Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
bicalutamid-biomo® 150 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Filmtablette enthält 186,75 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Runde, weiße, bikonvexe Filmtabletten
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
bicalutamid-biomo 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder
adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten:
Kombinationstherapie:
Eine Filmtablette zu 150 mg einmal täglich.
Art der Anwendung: oral
Die Filmtabletten sollten ohne Unterbrechung mindestens 2 Jahre oder bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit
stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor (siehe
Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion:
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).
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Kinder und Jugendliche:
bicalutamid-biomo 150 mg ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen.
4.3 Gegenanzeigen
bicalutamid-biomo 150 mg ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern (siehe Abschnitt
4.6).
bicalutamid-biomo 150 mg darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit bicalutamid-biomo 150 mg ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Einleitung der Therapie sollte unter der Aufsicht eines Facharztes erfolgen.
Eine Langzeit-Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. mit Risikofaktoren für eine QTIntervall-Verlängerung und bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das QT Intervall verlängern können (siehe Abschnit 4.5), sollte der Arzt das Nutzen-RisikoVerhältnis, einschließlich der Möglichkeit des Auftretens von Torsade-de-Pointes,
sorgfältig abwägen bevor eine Therapie mit bicalutamid-biomo 150 mg begonnen
wird.
Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daten deuten darauf hin,, dass
die Elimination von Bicalutamid bei Personen mit schwer eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise verlangsamt sein kann und es dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher ist Bicalutamid bei Patienten mit
mittelschwer bis schwer eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.
Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sollten periodische Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Es wird erwartet, dass die Mehrzahl der Veränderungen innerhalb der ersten
6 Monate einer Bicalutamid-Therapie auftritt.
Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit
Bicalutamid selten beobachtet, und von tödlichen Ausgängen wurde berichtet (siehe
Abschnitt 4.8). Bei schwerwiegenden Veränderungen sollte die Bicalutamid-Therapie
abgebrochen werden.
Bei Patienten mit einer objektiven Progression der Erkrankung und erhöhten PSAWerten sollte die Beendigung der Bicalutamid-Therapie in Betracht gezogen werden.
Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher ist
bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4
metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten
dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
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4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die
gleichzeitige Anwendung von bicalutamid-biomo 150 mg mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsades de
Pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B Quinidin,
Disopyramid) oder Klasse III (z.B Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon,
Moxifoxacin, Antipsychotika, usw. sorgfältig abzuwägen.(siehe Abschnit 4.4)
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid ein
CYP 3A4-Inhibitor ist, mit geringerer inhibitorischer Wirkung auf die CYP 2C9-,
2C19- und 2D6-Aktivität.
Obwohl es bei klinischen Studien, in denen Antipyrin als Marker für die Cytochrom
P450 (CYP)-Aktivität genutzt wurde, keine Hinweise auf ein Arzneimittelwechselwirkungspotential mit Bicalutamid gab, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC)
nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80%
erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein.
Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).und bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid
mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumkanalblockern ist Vorsicht geboten.
Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, insbesondere
wenn es Hinweise für eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung gibt.
Bei Ciclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung der Behandlung die
Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.
Bei der Verschreibung von Bicalutamid an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die
den Oxidationsprozess in der Leber hemmen, z.B. Cimetidin und Ketoconazol, ist
Vorsicht geboten. Theoretisch könnte dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Bicalutamid und somit theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen,
die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn eine Bicalutamid-Therapie
bei Patienten, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten, begonnen wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und
ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt..
Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Somnolenz auftreten kann.
Davon betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.
4.8 Nebenwirkungen
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Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 1: Häufigkeiten von Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Erkrankungen des Blutes
und Lymphsystems
Häufigkeit
Häufig
Nebenwirkung
Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeit, Angioödem und Urticaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Herzerkrankungen
Häufig
Verminderter Appetit
Häufig
Abnahme der Libido, Depressionen
Schwindel, Somnolenz
Gefäßerkrankungen
Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Häufig
unbekannt
Häufig
Selten
Erkrankungen der Haut
und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Erkrankungen der Nierenund Harnwege
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Häufig
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Häufig
QT-Intervall-Verlängerung
(siehe Abschnitt 4.4 und
4.5)
Hitzewallungen
Interstitielle Lungenkrankheit 4 (von tödlichen Ausgängen wurde berichtet)
Abdominale Schmerzen,
Obstipation, Dyspepsie,
Flatulenz, Übelkeit
Hepatotoxizität, Gelbsucht, erhöhte Transaminasenwerte2
Leberversagen5 (von tödlichen Ausgängen wurde
berichtet)
Ausschlag
Alopezie, Hirsutismus/Nachwachsen von
Haaren, trockene Haut3,
Pruritis
Hämaturie
Sehr häufig
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Gynäkomastie und Spannungsgefühl in der Brust1
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Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Sehr häufig
erektile Dysfunktion
Asthenie
Häufig
Untersuchungen
Häufig
Schmerzen im Brustkorb,
Ödem
Gewichtszunahme
1
Beim Großteil der Patienten, die bicalutamid-biomo 150 mg als Monotherapie erhielten, traten
Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen auf. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu
5% der Patienten als schwer angesehen. Eine spontane Rückbildung der Gynäkomastie kann
nach Absetzen der Therapie ausbleiben, besonders nach einer Langzeitbehandlung.
2
Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Therapie oder nach Beendigung der Therapie.
3
Basierend auf den Kodierungs-Konventionen die in den EPC Studien verwendet wurden, wurden Nebenwirkungen betreffend „trockene Haut“ unter dem COSTART Begriff „Ausschlag“
angeführt. Aus diesem Grund kann kein eigenständiger Deskriptor für die Häufigkeit bei der
Bicalutamid 150 mg Dosis bestimmt werden. Es wird jedoch dieselbe Häufigkeit wie bei 50 mg
Dosis angenommen.
4
Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsreaktion
angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von interstitiellen Lungenentzündungen, welche während der randomisierten Behandlungsperiode mit 150 mg in den EPC
Studien, als Nebenwirkungen berichtet wurden
5
Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsreaktion
angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von Leberversagen, welche im
Zuge der Behandlung von Patienten mit Bicalutamid 150 mg im open-label Zweig der EPC
Studien, als Nebenwirkungen berichtet wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Hinsichtlich Überdosierung gibt es keine Erfahrungen beim Menschen. Es gibt kein
spezifisches Gegenmittel; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse dürfte nicht hilfreich sein, da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden
wird und nicht unverändert im Urin nachweisbar ist. Eine allgemeine unterstützende
Behandlung, wozu eine engmaschige Überwachung der Vitalfunktionen gehört, ist
angezeigt.
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5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: (16.2.2.2) Antiandrogen, ATC Code: L02BB03
Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne sonstige endokrine Aktivität.
Es bindet an den normalen(„wild type“) Androgenrezeptor, ohne die Genexpression
zu aktivieren, und hemmt dadurch den Androgenstimulus. Aus dieser Hemmung resultiert die Rückbildung von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogenentzugssyndrom führen.
Bicalutamid 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alleN, M0; T1-T2, N+, M0) nicht
metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebokontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als
unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4% und 30,7% aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der
Erkrankung auf.
Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde
bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten.
Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten
von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.
Bei einer Mortalität von 22,9% (HR=0,99; 95% Cl 0,91 bis 1,09) wurde nach einer
medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich
Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen SubgruppenAnalysen einige Tendenzen ersichtlich:
Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens
bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen
zusammengefasst:
Tabelle 1. Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach
Therapie-Subgruppen:
Analyse-Population
Ereignisse (%) bei Ereignisse (%) bei Hazard Ratio (95%
BicalutamidPlazebo-Patienten
KI)
Patienten
193/335 (57,6)
222/322 (68,9)
0,60 (0,49 bis 0,73)
Watchful waiting
(beobachtendes
Abwarten)
Strahlentherapie
66/161 (41,0)
Radikale Prostatek- 179/870 (20,6)
tomie
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86/144 (59,7)
213/849 (25,1)
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0,56 (0,40 bis 0,78)
0,75 (0,61 bis 0,91)
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Tabelle 2. Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach TherapieSubgruppen:
Analyse-Population
Watchful waiting
(beobachtendes
Abwarten)
Strahlentherapie
Radikale Prostatektomie
Todesfälle (%) bei
BicalutamidPatienten
164/335 (49,0)
Todesfälle (%) bei
Plazebo-Patienten
Hazard Ratio (95%
KI)
183/322 (56,8)
0,81 (0,66 bis 1,01)
49/161 (30,4)
137/870 (15,7)
61/144 (42,4)
122/849 (14,4)
0,65 (0,44 bis 0,95)
1,09 (0,85 bis 1,39)
Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte
kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im
Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95% KI 0,99 bis 1,37).
Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft angesehen.
Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität nahezu ausschließlich
vom (R)-Enantiomer ausgeht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Verabreichung wird Bicalutamid gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise
auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.
Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden,
Letzteres mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche.
Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid 150 mg kommt es zu einer etwa zehnfachen Akkumulation des (R)-Enantiomers im Plasma, was auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen ist.
Bei täglicher Gabe von Bicalutamid 150 mg werden Steady-StatePlasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 22 Mikrogramm/ml beobachtet.
Im Steady State macht das überwiegend aktive (R)-Enantiomer 99% der gesamten
zirkulierenden Enantiomere aus.
Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionseinschränkung oder eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionseinschränkung
nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Personen mit schwerer Leberfunktionseinschränkung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma ausgeschieden wird.
Bicalutamid bindet in hohem Maße an Proteine (Racemat 96%, (R)-Enantiomer
> 99%) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glukuronidierung);
seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
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Bicalutamid hat sich bei Versuchstieren und beim Menschen als reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die zweite pharmakologische
Hauptwirkung besteht in einer Induktion von CYP-450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Die bei Tieren beobachteten Veränderungen in den Zielorganen einschließlich Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologische Wirkung von Bicalutamid
zurückzuführen. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet, und keiner dieser Befunde wird hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Atrophie der Samenkanälchen ist bei Antiandrogenen
ein vorhersehbarer Klasseneffekt und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Eine vollständige Aufhebung der Hodenatrophie erfolgte bei Ratten
24 Wochen nach einer zwölfmonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, obwohl in Reproduktionsstudien die funktionelle Aufhebung 7 Wochen
nach Ablauf einer elfwöchigen Verabreichungsperiode erwiesen war. Eine gewisse
Zeit der Subfertilität oder Infertilität sollte bei Männern angenommen werden.
In Studien zur Genotoxizität zeigte Bicalutamid kein mutagenes Potential.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Crospovidon (Typ A)
Povidon K25
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzug:
Opadry II 85F28751:
Polyvinylalkohol
Macrogol 3000
Titandioxid (E 171)
Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre (in PVC/PVDC/Aluminium-Folie).
3 Jahre (in OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Folie).
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminium nicht über 30 ºC lagern!
Für Blisterpackungen aus OPA/Aluminium/PVC/Aluminium sind keine besonderen
Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
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Blisterpackung aus PVC/PVDC/Aluminium.
Blisterpackung aus OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium.
Packungsgrößen: 30, 50, 60, 90, 100 Filmtabletten,
Bündelpackungen mit 60 (2 x 30), 90 (3 x 30), 100 (2 x 50) Filmtabletten
Unverkäufliches Muster mit 10 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
biomo pharma GmbH
Josef-Dietzgen-Straße 3
53773 Hennef
Tel.: 02242/8740-0
Fax: 02242/8740-499
E-Mail: [email protected]
8.
ZULASSUNGSNUMMER
74810.00.00
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.03.2009
10. STAND DER INFORMATION
10/2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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