anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bondronat 50 mg
Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Qualitative Zusammensetzung
Ibandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O
Quantitative Zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 50 mg Ibandronsäure (als Ibandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten, oblong.
Weiß bis cremefarbig, mit Prägung L2/IT.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Bondronat ist indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen,
Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei
Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Erwachsene:
Die empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg-Filmtablette täglich.
Dosierungsanleitung:
Bondronat Tabletten sollen nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) und
vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages eingenommen werden. Ebenso sollen
vor der Einnahme der Bondronat Tabletten andere Arzneimittel und Ergänzungsstoffe (einschließlich
Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Tabletten sollte noch mindestens 30 Minuten
nüchtern geblieben werden. Leitungswasser darf zu jeder Zeit während der laufenden Behandlung mit
Bondronat getrunken werden.
-
Die Tabletten sollen unzerkaut mit einem vollen Glas Leitungswasser (180 bis 240 ml) in
aufrecht sitzender oder stehender Haltung geschluckt werden.
-
Die Patienten dürfen sich nach der Einnahme von Bondronat 60 Minuten lang nicht hinlegen.
-
Die Patienten dürfen die Tablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen
Ulzeration nicht kauen oder lutschen.
2
-
Zur Einnahme von Bondronat darf nur Leitungswasser verwendet werden. Es wird darauf
hingewiesen, dass einige Mineralwässer einen hohen Calciumgehalt haben können und daher
nicht verwendet werden dürfen.
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz,
entsprechend einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder mehr.
Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal
wöchentlich. Siehe oben genannte Dosierungsanleitung.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.
4.3
Gegenanzeigen
Bondronat ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich
wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen
Bisphosphonaten.
Eine Hypocalcämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn
der Behandlung mit Bondronat wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium
und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten ergänzend Calcium und/oder
Vitamin D erhalten, falls die tägliche Aufnahme unzureichend ist.
Orale Bisphosphonate wurden mit Dysphagie, Ösophagitis sowie Ösophagus- oder Magenulzera in
Zusammenhang gebracht. Deshalb sollten Patienten besonders die Hinweise zur Dosierung beachten
(siehe Abschnitt 4.2).
Die Ärzte sollen sorgfältig auf klinische Zeichen und Symptome achten, die auf eine mögliche
ösophageale Reaktion während der Therapie hinweisen. Die Patienten sollen angewiesen werden, die
Therapie mit Bondronat abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich bei ihnen Symptome
einer Ösophagusreizung entwickeln, wie neu auftretende oder sich verschlimmernde
Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder Sodbrennen.
Da NSARs mit gastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger oraler
Gabe von Bondronat Vorsicht geboten.
Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer
Langzeittherapie mit Bondronat gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen
Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und
Magnesium-Serumspiegel bei mit Bondronat behandelten Patienten zu überwachen.
Bondronat Tabletten enthalten Lactose und sollen an Patienten mit seltenen hereditären Problemen
von Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose Malabsorption nicht gegeben
werden.
3
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
Eine Beeinflussung der Resorption von Bondronat Tabletten durch Produkte, die Calcium und andere
mehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschließlich Milch und
Lebensmittel, ist wahrscheinlich. Deshalb darf die Aufnahme solcher Produkte, einschließlich
Lebensmittel, frühestens 30 Minuten nach der Einahme erfolgen.
Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Bondronat Tabletten 2 Stunden nach einer
Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, die Tabletten nach einer
nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) einzunehmen und nach der Einnahme noch
mindestens 30 Minuten nüchtern zu bleiben (siehe Abschnitt 4.2).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit multiplem Myelom wurden
keine Wechselwirkungen beobachtet.
Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen kein Wechselwirkungspotenzial
mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt.
Bei männlichen Probanden sowie bei postmenopausalen Frauen verursachte die intravenöse Gabe von
Ranitidin eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure um etwa 20 % (was innerhalb des
normalen Schwankungsbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure liegt), wahrscheinlich ein
Ergebnis der reduzierten Magensäure. Jedoch ist eine Dosierungsanpassung von Bondronat bei
gleichzeitiger Gabe von H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die zum Anstieg des pH-Wertes
der Magensäure führen, nicht erforderlich.
Bezüglich einer Disposition sind klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation. Der
Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren bzw. basischen Transportsysteme einzuschließen, die
an der Ausscheidung anderer wirksamer Substanzen beteiligt sind. Des Weiteren hemmt
Ibandronsäure weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber, noch induziert sie
das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten. Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen
Konzentrationen gering, sodass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen wirksamen Substanzen
verdrängt.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gemeinsam mit Aminoglykosiden gegeben werden, da
beide Wirkstoffe zu einer Senkung der Serum-Calcium-Spiegel über längere Zeiträume führen
können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.
In klinischen Studien wurde Bondronat zusammen mit häufig angewendeten antineoplastischen
Substanzen, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare
Interaktionen auftraten.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.
Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko
für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb darf Bondronat während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden.
Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten
wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch
nachgewiesen. Folglich ist Vorsicht geboten, wenn Bondronat stillenden Frauen verschrieben wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
4
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil von Bondronat Filmtabletten basiert auf kontrollierten klinischen Prüfungen in
der zugelassenen Indikation nach oraler Gabe von Bondronat in der empfohlenen Dosierung.
Bei den gepoolten Daten aus 2 zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (286 Patienten, behandelt mit
Bondronat 50 mg), betrug der Anteil der Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die in einem
möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit Bondronat standen, 27 %.
Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel:
sehr häufig (≥ 10 %), häufig (≥ 1 % und < 10 %), gelegentlich (≥ 0,1 % und < 1 %), selten (≥ 0,01 %
und < 0,1 %), sehr selten (≤ 0,01 %).
In Tabelle 1 sind häufig auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus den gepoolten PhaseIII-Studien zusammengefasst. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter Verum und unter
Placebo in gleicher Häufigkeit oder bei den mit Placebo behandelten Patienten häufiger auftraten, sind
nicht eingeschlossen.
Tabelle 1
Nebenwirkungen, die häufig und mit einer größeren Häufigkeit als unter Placebo
auftraten
Bondronat 50 mg
Nebenwirkung
Placebo
oral, täglich
oral, täglich
(n = 277 Patienten)
(n = 286 Patienten)
Anzahl (%)
Anzahl (%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypocalcämie
14 (5,1)
27 (9,4)
Gastrointestinale Beschwerden
Dyspepsie
13 (4,7)
20 (7,0)
Übelkeit, Brechreiz
4 (1,4)
10 (3,5)
unspezifische Abdominalschmerzen
2 (0,7)
6 (2,1)
Ösophagitis
2 (0,7)
6 (2,1)
Allgemeine Störungen
Asthenie
2 (0,7)
4 (1,4)
Andere Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von < 1 % auftraten:
Die folgende Aufstellung zeigt Nebenwirkungen, die in den Studien MF 4414 und MF 4434 bei
Bondronat 50 mg häufiger als bei Placebo auftraten:
Gelegentlich:
Störungen des Blut- und Lymphsystems Anämie
Störungen des Nervensystems
Störung des Geschmacksempfindens
(Geschmacksverfälschung), Parästhesie
Gastrointestinale Beschwerden
Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit,
hämorrhagischer Duodenalulkus, Dysphagie, Gastritis
Funktionsstörungen der Haut und des
Pruritus
Unterhautzellgewebes
Funktionsstörungen der Nieren und
Azotämie (Urämie)
ableitenden Harnwege
Allgemeine Störungen
Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung,
Unwohlsein, unspezifische Schmerzen
Untersuchungen
Parathormon im Blut erhöht
5
4.9
Überdosierung
Bisher wurde kein Fall von Überdosierung mit Bondronat Filmtabletten berichtet.
Hinsichtlich einer Behandlung der Überdosierung von Bondronat stehen keine spezifischen
Informationen zur Verfügung. Jedoch kann eine orale Überdosierung zu Ereignissen im oberen
Gastrointestinaltrakt, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus führen.
Milch oder Antazida sollten eingenommen werden, um Bondronat zu binden. Wegen des Risikos einer
Reizung der Speiseröhre sollte kein Erbrechen ausgelöst werden, und der Patient sollte in völlig
aufrechter Haltung verbleiben.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonat, ATC Code: M05B A06
Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre
selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum
Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der
Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.
In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall
der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung
der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die
Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.
In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure
keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.
Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorption
gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure
hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur
Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.
Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen
hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine
dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.
Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit
Bondronat 50 mg Tabletten wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien
über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten
Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (277 Patienten) oder Bondronat 50 mg (287
Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.
Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein
zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events,
SREs) als Subkomponenten aufwies:
-
Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen
Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen
vertebrale Frakturen
nicht-vertebrale Frakturen.
6
Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die
innerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehen
könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb in einer 12-wöchigen Periode zum Zweck
der Analyse nur einmal gezählt. Gepoolte Daten aus diesen Studien zeigten einen signifikanten Vorteil
von Bondronat 50 mg oral gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die SMPR
(p = 0,041). Ebenso gab es bei den mit Bondronat behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine
38%ige Abnahme des Risikos, SREs zu entwickeln, (relatives Risiko 0,62, p = 0,003). Die Ergebnisse
der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)
Placebo
n = 277
Alle skelettalen Ereignisse (SREs)
Bondronat 50 mg
p-value
n = 287
SMPR (pro Patient/Jahr)
1,15
0,99
p = 0,041
Relatives Risiko für SRE
-
0,62
p = 0,003
Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Bondronat 50 mg
im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war im Vergleich zu Placebo während der
gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten
Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der
Lebensqualität und des WHO-Performance-Status bei den mit Bondronat behandelten Patienten
signifikant geringer. Die Urinkonzentrationen des Knochenresorptionsmarkers CTx (C-terminale
Telopeptide des Kollagens Typ I) waren in der Bondronat-Gruppe signifikant niedriger im Vergleich
zu Placebo. Diese Abnahme der CTx-Spiegel im Urin war signifikant korreliert mit dem primären
Endpunkt zur Wirksamkeit SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001). Eine tabellarische Zusammenfassung
dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)
Knochenschmerzen *
Gebrauch von Analgetika *
Placebo
n = 277
0,20
Bondronat 50 mg
n = 287
- 0,10
p = 0,001
0,85
0,60
p = 0,019
Lebensqualität *
- 26,8
- 8,3
WHO-Performance-Skala*
0,54
0,33
Urin-CTx**
10,95
-77,32
* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung
** Mediane Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung
5.2
p-Wert
p = 0,032
p = 0,008
p = 0,001
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption der Ibandronsäure im oberen Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Applikation
rasch. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden
erreicht (Median 1 Stunde), und die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 0,6 %. Das Ausmaß der
Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von
Leitungswasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück
ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu derjenigen, die bei Personen im Nüchternzustand beobachtet
wird, um 90 % reduziert. Wird Ibandronsäure 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es
7
zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit um etwa 30 %. Es gibt keine nennenswerte Abnahme der
Bioverfügbarkeit, wenn Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird.
Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Bondronat Tabletten 2 Stunden nach einer
Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, dass die Tabletten nach einer
nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) eingenommen werden sollten und nach der
Einnahme sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit
dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen
mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislauf
befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % bei
therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln
aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.
Metabolismus
Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.
Elimination
Die resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenabsorption
(geschätzt etwa 40 – 50 %) entfernt, und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden.
Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und
Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich
von 10 - 60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der
Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung.
Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 – 160 ml/min
niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz
zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durch
den Knochen angesehen.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Geschlecht
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und
Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nur
wenige Daten verfügbar.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der renalen Clearance von Ibandronsäure bei
Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Eine
Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 ml/min)
nicht erforderlich. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr≤ 30 ml/min), die über 21 Tage
täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2 - 3fach höhere Plasmakonzentrationen als
Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gesamtclearance der Ibandronsäure war bei Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz auf 44 ml/min reduziert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
nahm nach intravenöser Gabe von 0,5 mg die Gesamtclearance, die renale sowie die nicht-renale
Clearance jeweils um 67 %, 77 % bzw. 50 % ab. Die erhöhte Exposition ging jedoch nicht mit einer
verringerten Verträglichkeit einher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min)
wird eine Reduzierung der Dosis auf eine 50 mg-Tablette pro Woche empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
8
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu
Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da
diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den
Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in
therapeutischen Konzentrationen etwa 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine
Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien
Plasmakonzentration führt.
Ältere Patienten
In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen
Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese der
einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Bondronat bei Patienten unter 18 Jahren vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde in Tierstudien die Niere als das primäre Zielorgan der
systemischen Toxizität erkannt. Toxische Wirkungen in Tieren wurden erst bei Expositionen deutlich
oberhalb der maximalen Humanexposition beobachtet, was auf eine geringe Bedeutung für die
klinische Anwendung hinweist.
Mutagenität/Karzinogenität:
Es wurde kein Anzeichen für ein karzinogenes Potenzial beobachtet. Untersuchungen zur
Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.
Reproduktionstoxizität
Bei intravenös oder oral behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte
fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. Die Nebenwirkungen von Ibandronsäure
in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Substanzklasse der
Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine
Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen
(Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Povidon
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Stearinsäure
Hochdisperses Siliciumdioxid
Tablettenüberzug:
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Talkum
Macrogol (6000)
9
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
12 Monate
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Bondronat 50 mg Filmtabletten sind in Blisterstreifen (PVC/Aluminium) mit jeweils 7 Tabletten in
Packungen zu 28 und 84 Tabletten erhältlich.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
10
ANHANG II
A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
11
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Whylen
Deutschland
Die Herstellungserlaubnis wurde am 25 Juli 2000 durch Regierungspräsidium Freiburg, Deutschland,
erteilt.
B.
·
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
12
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
13
A: ETIKETTIERUNG
14
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bondronat 50 mg Filmtabletten
Ibandronsäure
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Filmtablette enthält 50 mg Ibandronsäure (als Ibandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O).
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
28 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen. Lutschen oder zerkauen Sie die Tabletten nicht.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Die Tabletten enthalten außerdem Lactose. Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30 °C lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
15
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bondronat 50 mg Filmtabletten
Ibandronsäure
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Filmtablette enthält 50 mg Ibandronsäure (alsIbandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O).
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
84 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen. Lutschen oder zerkauen Sie die Tabletten nicht.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Die Tabletten enthalten außerdem Lactose. Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30 °C lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
17
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
18
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blister
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bondronat 50 mg Filmtabletten
Ibandronsäure
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Ltd.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
Mo
Di
Mi
Do
Fr
Sa
So
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B. PACKUNGSBEILAGE
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GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Bondronat und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Bondronat beachten?
3.
Wie ist Bondronat einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Bondronat aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Bondronat 50 mg Filmtabletten
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Ibandronsäure. Jede Filmtablette enthält 50 mg
Ibandronsäure (als Ibandronsäure Mononatriumsalz 1 H2O).
Die sonstigen Bestandteile sind:
-
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon,
gereinigte Stearinsäure, Hochdisperses Siliciumdioxid.
Tablettenhülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Talkum, Macrogol (6000).
Pharmazeutischer Unternehmer
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Straße 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
1.
WAS IST BONDRONAT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Die Filmtabletten sind länglich, weiß bis cremefarbig, mit der Prägung L2/IT. Sie sind in Packungen
zu 28 und 84 Tabletten erhältlich.
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Bondronat, Ibandronsäure, gehört zu einer Gruppe von
Arzneimitteln, die als Bisphosphonate bekannt sind. Es hemmt den zunehmenden Verlust an Calcium
in den Knochen (Knochenresorption) und verhütet Knochenkomplikationen und –brüche infolge der
Ausbreitung von Krebszellen in den Knochen.
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Bondronat Tabletten werden bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zur Vorbeugung
von skelettalen Ereignissen (Knochenbrüche, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder
einen chirurgischen Eingriff erfordern) angewendet.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON BONDRONAT BEACHTEN?
Bondronat darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Ibandronsäure oder einem der sonstigen
Bestandteile sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Bondronat ist erforderlich:
Sie müssen Ihren Arzt unterrichten, wenn Sie wissen oder es für möglich halten, dass Sie
-
eine Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten haben,
einen niedrigen Calciumgehalt im Blut haben,
andere Störungen des Mineralstoffwechsels haben (z.B. einen Vitamin-D-Mangel),
eine schwere Nierenerkrankung haben (Niereninsuffizienz, d.h. Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min),
oder wenn Sie
-
-
in der Vergangenheit mit Ihrer Speiseröhre (die Verbindung zwischen Ihrem Mund und Ihrem
Magen) Probleme hatten,
irgendwelche Anzeichen bzw. Symptome bemerken, die auf eine mögliche Reaktion der
Speiseröhre (einschließlich z.B. Schmerzen im Brustkorb, Sodbrennen, Schmerzen nach dem
Schlucken von Getränken und/oder Nahrungsmitteln) schließen lassen. Wenn dies der Fall ist,
müssen Sie dies sofort ohne Verzögerung Ihrem Arzt mitteilen.
zusätzlich nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) einnehmen, da beide Arten von
Arzneimitteln (NSARs und Bisphosphonate) Reizungen von Magen und Darm verursachen
können.
an einer Galaktose-Unverträglichkeit oder einem Lapp-Lactasemangel leiden oder Probleme mit
der Glucose- Galactose-Resorption haben.
Bei Einnahme von Bondronat zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Sie sollten Ihre Bondronat Tabletten nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6
Stunden) und vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages einnehmen. Ebenso
sollten vor der Einnahme der Bondronat Tabletten andere Arzneimittel und Ergänzungsstoffe
(einschließlich Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Tabletten sollten Sie noch
mindestens 30 Minuten nüchtern bleiben und auch keine anderen Arzneimittel oder Ergänzungsstoffe
zu sich nehmen. Leitungswasser darf zu jeder Zeit während der laufenden Behandlung mit Bondronat
getrunken werden.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Bondronat darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.
Untersuchungen zur Fortpflanzung bei Tieren ergaben schädliche Wirkungen auf das Ungeborene und
die Anwesenheit von Ibandronsäure in der Muttermilch von Ratten. Das mögliche Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Die Auswirkungen von Bondronat auf das Reaktionsvermögen, die Wachsamkeit oder das
Bewusstsein wurden nicht untersucht.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
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Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, oder wenn Sie Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die Calcium, Magnesium, Eisen oder
Aluminium enthalten.
Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet, wenn Ibandronsäure gleichzeitig mit Tamoxifen oder
Melphalan/Prednisolon angewendet wurde.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung
des pH-Wertes im Magen führen, kann die Resorption von Bondronat leicht ansteigen; eine
Dosisanpassung ist aber nicht erforderlich.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gemeinsam mit Aminoglykosiden angewendet werden, da
beide Wirkstoffe zu einer Senkung des Serum-Calcium-Spiegels über längere Zeiträume führen
können. Auch das möglicherweise gleichzeitige Bestehen einer Hypomagnesiämie (reduzierte
Magnesium-Spiegel im Blut) sollte beachtet werden.
Warten Sie nach Einnahme Ihrer Bondronat Tablette mindestens 30 Minuten bevor Sie irgendein
anderes Arzneimittel für diesen Tag einnehmen, einschließlich Tabletten/Arzneimittel für die
Verdauung, sowie Calciumergänzungsmittel- und Vitaminpräparate.
3.
WIE IST BONDRONAT EINZUNEHMEN?
Die übliche Dosis von Bondronat beträgt eine Tablette pro Tag. Wenn Sie schwere Nierenprobleme
haben, kann Ihr Arzt Ihre Dosis auf eine Tablette pro Woche reduzieren.
Nehmen Sie Bondronat immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein und fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie bezüglich der Einnahme unsicher sind.
Um mögliche Reizungen zu reduzieren, ist es wichtig, dass Sie die folgenden Anweisungen beachten:
-
BEVOR Sie Ihre erste Nahrung, Ihr erstes Getränk oder andere Arzneimittel zu sich nehmen,
nehmen Sie Ihre Bondronat Tablette nur mit einem vollen Glas Leitungswasser (etwa 200 ml)
ein. Nehmen Sie Ihre Tablette nicht mit anderen Getränken außer mit Leitungswasser ein.
-
Kauen oder lutschen Sie die Tablette nicht, damit sie sich nicht bereits im Mund auflöst.
-
Warten Sie nach Einnahme Ihrer Bondronat Tablette mindestens 30 Minuten, bevor Sie Ihre
erste Mahlzeit, Ihr erstes Getränk oder andere Arzneimittel zu sich nehmen.
-
Sie sollten Ihre Bondronat Tablette in einer aufrechten (sitzenden oder stehenden) Haltung
einnehmen und sich während 60 Minuten nach Einnahme der Tablette nicht hinlegen.
-
Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Bondronat so lange fortsetzen, wie Ihr Arzt Ihnen
dieses Arzneimittel verordnet. Bondronat kann Ihren Zustand nur verbessern, wenn Sie die
Tabletten kontinuierlich einnehmen.
Wenn Sie eine größere Menge von Bondronat eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, trinken Sie ein Glas voll Milch und
nehmen Sie sofort Kontakt mit Ihrem Arzt auf. Lösen Sie kein Erbrechen aus und legen Sie sich nicht
hin.
Wenn Sie die Einnahme von Bondronat vergessen haben:
Wenn Sie die Einnahme einer Tablette vergessen haben, nehmen Sie nicht mehr Tabletten am selben
Tag ein, um die vergessene Dosis nachzuholen. Nehmen Sie am nächsten Tag wieder wie üblich eine
Tablette ein.
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4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Bondronat Nebenwirkungen haben. Die häufigsten Nebenwirkungen sind
Oberbauchbeschwerden (wie Sodbrennen, Magenverstimmung) und eine Abnahme des
Calciumspiegels im Blut (Hypocalcämie). Andere häufig auftretende Nebenwirkungen sind
Müdigkeit/Schwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit und Entzündung des Ösophagus (Speiseröhre).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST BONDRONAT AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30° C lagern. Im Originalbehältnis aufbewahren. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton angegebenen
Verfallsdatum nicht mehr verwenden.
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6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel-Brüssel
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brüssel
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 44
NL-3440 AA Woerden
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Kristoffer Robinsvei 13
N-0978 Oslo
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαµάνας 4 & ∆ελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 B
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3004 Lake Drive
City West
Naas Road
IRL-Dublin 24
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: +354 530 7100
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
25
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
Stand der Information: {Datum}
26