anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ziagen 300 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 300 mg Abacavir als Abacavirhemisulfat. Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
Die bikonvexen, kapselförmigen Tabletten sind gelb und auf einer Seite mit der Gravur “GX 623”
versehen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Ziagen ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen,
die mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV) infiziert sind.
Der Wirksamkeitsnachweis von Ziagen basiert hauptsächlich auf Ergebnissen von Studien, die bei
antiretroviral unvorbehandelten Patienten in Form einer Kombinationstherapie mit Lamivudin und
Zidovudin durchgeführt wurden (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,
eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis von Ziagen bei Erwachsenen (18 Jahre und älter) beträgt 300 mg Abacavir (1
Tablette) 2-mal täglich.
Ziagen kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Für Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, steht Abacavir als Lösung zum Einnehmen
zur Verfügung.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Anpassung der Dosierung ist bei
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Eine Anwendung von Ziagen bei Patienten
mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte jedoch vermieden werden (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Abacavir wird hauptsächlich in der
Leber metabolisiert. Eine Anpassung der Dosierung von Ziagen ist bei Patienten mit geringfügig
eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig. Derzeit liegen keine Daten vor, die eine
Dosierungsempfehlung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion unterstützen, deshalb
sollte die Anwendung von Ziagen bei diesen Patienten vermieden werden. Bei Patienten mit
schweren Leberfunktionsstörungen ist Ziagen kontraindiziert.
Ältere Patienten: Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor.
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4.3
Gegenanzeigen
Ziagen ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir oder einem
sonstigen in Ziagen enthaltenen Bestandteil kontraindiziert. Siehe INFORMATION ZU
ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN IM KASTEN in den Abschnitten 4.4 (Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) und 4.8 (Nebenwirkungen).
Ziagen ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeitsreaktion (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen):
In klinischen Studien entwickelten ca. 4 % der Patienten unter Abacavir-Behandlung eine
Überempfindlichkeitsreaktion; einige dieser Fälle waren lebensbedrohlich und verliefen trotz
Vorsichtsmaßnahmen tödlich.
•
Beschreibung
Überempfindlichkeitsreaktionen werden durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf
eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktion trat
Fieber und/oder Hautausschlag als Teil des Syndroms auf.
Andere Anzeichen oder Symptome können respiratorische Symptome wie Dyspnoe, Halsschmerzen
oder Husten, gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Bauchschmerzen
sein. Diese Symptome können dazu führen, dass eine Hypersensitivitätsreaktion
fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder
Gastroenteritis diagnostiziert wird. Andere häufig beobachtete Anzeichen und Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion können Lethargie oder ein allgemeines Krankheitsgefühl, sowie
Muskel- und Gelenkbeschwerden (Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie) sein.
Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei
Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich sein. Nach Absetzen der Behandlung mit
Ziagen verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.
•
Umgang/Vorgehensweise
Die Symptome der Überempfindlichkeitsreaktion treten gewöhnlich innerhalb der ersten 6 Wochen
nach Beginn der Behandlung mit Ziagen auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit
während der Therapie auftreten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden; besonders
während der ersten zwei Monate der Behandlung mit Ziagen sollten ärztliche Untersuchungen
mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.
Patienten, bei denen während der Therapie eine Überempfindlichkeit diagnostiziert wird, MÜSSEN
Ziagen sofort absetzen.
Ziagen oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimittel darf von Patienten, die eine Therapie
aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen haben, NIE WIEDER
eingenommen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer
Überempfindlichkeitsreaktion führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb
von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die
Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod
führen.
Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen
Überempfindlichkeitsreaktion zu minimieren, muss Ziagen abgesetzt werden, wenn eine
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Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen
(respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf
andere Medikamente) in Frage kommen.
Besondere Vorsicht ist bei solchen Patienten geboten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Ziagen
und anderen Arzneimitteln, die bekannterweise toxische Hautreaktionen verursachen (z. B. Nichtnukleosidanaloge Reverse Transkriptase-Hemmer), beginnen. Es könnte schwierig sein, zwischen
den von anderen Arzneimitteln verursachten Hautausschlägen und der durch Abacavir
hervorgerufenen Überempfindlichkeitsreaktion zu unterscheiden.
•
Vorgehen bei erneuter Einnahme von Ziagen nach vorherigem Abbruch der Behandlung
Wenn die Behandlung mit Ziagen aus irgendeinem Grund abgebrochen wurde und eine
Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird, muss der Grund für den Abbruch
festgestellt werden, um zu beurteilen, ob der Patient vor dem Abbruch Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion gezeigt hat.
Wenn eine Wiederaufnahme der Therapie mit Ziagen in Fällen, in denen eine
Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann auch wenn andere Diagnosen
möglich sind (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis, oder
Reaktionen auf andere Arzneimittel), für notwendig gehalten wird, muss dies im Krankenhaus
geschehen.
Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Ziagen sind rasch einsetzende, z. T.
lebensbedrohlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten aufgetreten, die zum
Zeitpunkt des ersten Absetzens von Ziagen nur ein typisches Anzeichen für eine
Überempfindlichkeits-reaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome,
respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und
Krankheitsgefühl). Das am häufigsten beschriebene, isolierte Symptom einer
Überempfindlichkeitsreaktion war Hautausschlag. Darüberhinaus wurde in sehr seltenen
Fällen eine Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten beschrieben, die Ziagen nach einer
Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion gezeigt hatten. In beiden Fällen, wenn entschieden wird, Ziagen bei
solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche
medizinische Hilfe gewährleistet ist.
•
Grundlegende Informationen für den Patienten
Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Patienten über die folgenden Informationen
zur Überempfindlichkeitsreaktion vollständig aufgeklärt sind.
-
Die Patienten müssen über die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion durch Abacavir,
die zu einer lebensbedrohlichen Reaktion und zum Tod führen kann, aufgeklärt werden.
-
Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit entwickeln,
MÜSSEN SOFORT KONTAKT zu Ihrem Arzt aufnehmen.
-
Um eine Wiedereinnahme von Ziagen bei Patienten, die bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt haben, zu verhindern, sollten diese Patienten aufgefordert werden, die
restlichen Ziagen Tabletten oder die restliche Ziagen Lösung in die Apotheke zurückzubringen.
-
Patienten, die Ziagen aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere wegen
Nebenwirkungen oder einer Erkrankung, müssen darauf hingewiesen werden, vor einer erneuten
Einnahme mit ihrem Arzt zu sprechen.
4
-
Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer regelmäßigen Ziagen-Einnahme hingewiesen
werden.
-
Jeder Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Gebrauchsinformation, die in jeder ZiagenPackung enthalten ist, zu lesen. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass es wichtig ist,
die Warnhinweiskarte aus der Packung zu entnehmen und immer bei sich zu tragen.
Über das Auftreten von Laktatazidose (bei fehlender Hypoxämie), die in einigen Fällen tödlich
verlief und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Steatose assoziiert war, wurde unter
Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Die Behandlung sollte abgebrochen werden bei schnell
steigenden Transaminasespiegeln, einer progressiven Hepatomegalie oder metabolischer
Azidose/Laktatazidose unbekannter Herkunft. Gutartige Verdauungsbeschwerden, wie Übelkeit,
Erbrechen und Bauchschmerzen, können ein Hinweis auf eine sich entwickelnde Laktatazidose sein.
Nukleosidanaloga sollten mit Vorsicht bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie,
Hepatitis oder anderen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung angewendet werden. Diese
Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Ziagen-Behandlung ist
nicht sicher.
Bei Patienten mit einer hohen Viruslast (>100.000 Kopien/ml) ist die Wahl der Behandlung mit der
Dreifachkombination Abacavir, Lamivudin und Zidovudin besonders sorgfältig abzuwägen (siehe
5.1 Pharamakodynamische Eigenschaften).
Es liegen nur unzureichende Daten vor, um die Anwendung von Ziagen bei Kindern empfehlen zu
können. In dieser Patientengruppe sind die Überempfindlichkeitsreaktionen besonders schwierig zu
erkennen.
Es liegen derzeit keine Daten vor, die eine Anwendung von Ziagen bei Patienten mit mäßig
eingeschränkter Leberfunktion unterstützen, daher sollte die Anwendung von Ziagen bei diesen
Patienten vermieden werden.
Ziagen sollte nicht an Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium verabreicht werden
(siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Patienten, die Ziagen oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin
opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher
sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der
Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie
einschließlich der Behandlung mit Ziagen das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch
sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen
sollten daher weiterhin getroffen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Basierend auf den Ergebnissen von in vitro Versuchen und den bekannten Hauptmetabolisierungswegen von Abacavir ist das Potential für Cytochrom-P450 vermittelte Interaktionen von
Abacavir mit anderen Arzneimitteln gering. Cytochrom-P450 spielt bei der Metabolisierung von
Abacavir keine wesentliche Rolle, und Abacavir hemmt keine durch Cytochrom-P450 3A4
vermittelten Metabolisierungen. Abacavir hat zudem in vitro gezeigt, dass es die Metabolisierung,
die über Cytochrom-P450 3A4, Cytochrom-P450 2C9 oder Cytochrom-P450 2D6 Enzyme vermittelt
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wird, in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt. Eine Induktion des hepatischen
Metabolismus wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von
Arzneimittelwechselwirkungen mit antiretroviralen Proteaseinhibitoren und anderen Arzneimitteln,
die über die P450 Enzyme abgebaut werden, gering. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine
klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Zidovudin und Lamivudin gibt.
Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung
auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir leicht herabsetzen.
Ethanol: Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des
AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41 % führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht
signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.
Methadon: In einer Studie zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal
täglich 600 mg Abacavir und Methadon zu einer 35%igen Reduktion der Cmax von Abacavir und zu
einer 1stündigen Verzögerung der tmax von Abacavir, während die AUC unverändert blieb. Die
Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. In
dieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Clearance von Methadon um 22 %. Diese
Veränderung wird für die Mehrheit der Patienten als klinisch nicht relevant angesehen, sie kann
jedoch bei einigen wenigen Patienten möglicherweise eine erneute Methadon-Einstellung erfordern.
Retinoide: Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert.
Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Ziagen wird zur Verwendung bei Schwangeren nicht empfohlen. Die sichere
Anwendung von Ziagen während der Schwangerschaft wurde bisher nicht belegt. Es wurde
nachgewiesen, dass Abacavir und/oder seine Metaboliten bei Tieren die Plazenta passiert. Ein
toxischer Einfluss auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus trat bei Ratten, jedoch nicht bei
Kaninchen auf (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Ein teratogenes Potential für Abacavir
konnte in Tierstudien nicht belegt werden.
Stillzeit: Abacavir und seine Abbauprodukte gehen in die Milch von Ratten über. Es wird erwartet,
dass Abacavir auch in die menschliche Muttermilch übergeht, auch wenn dies noch nicht bestätigt
wurde. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavir vor, wenn es an Kinder unter 3 Monaten
verabreicht wird. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, während sie mit Ziagen behandelt werden,
ihre Kinder nicht stillen. Außerdem wird von einigen Experten empfohlen, dass HIV-infizierte
Frauen nach Möglichkeit ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu
vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung):
In klinischen Studien entwickelten etwa 4 % der Patienten unter Ziagen-Behandlung eine
Überempfindlichkeitsreaktion; einige dieser Fälle waren lebensbedrohlich und verliefen trotz
Vorsichtsmaßnahmen tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auftreten von Symptomen
charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen.
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Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag
(gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten
Überempfindlichkeitsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.
Die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir sind unten
aufgelistet. Die Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer
Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.
Haut:
Hautauschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Magen-Darm-Trakt:
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Geschwüre im
Mund
Respirationstrakt:
Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen
Sonstige:
Fieber, Lethargie, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme,
Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Neurologisches System/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
Blutbild:
Lymphopenie
Leber/Pankreas:
Erhöhte Leberwerte
Muskel- und Skelettsystem:
Phosphokinase
Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, Erhöhung der Kreatin
Urogenitaltrakt:
Erhöhung des Kreatinins, Nierenversagen
Bei einigen Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde anfänglich eine Gastroenteritis,
eine respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis oder Pharyngitis) oder eine grippeähnliche
Erkrankung vermutet. Die Verzögerung der Diagnose der Überempfindlichkeitsreaktion führte zu
einem Fortsetzen oder einer Wiederaufnahme der Therapie mit Ziagen und damit zu einer
Verstärkung der Überempfindlichkeitsreaktionen oder zum Tod. Daher sollte bei Patienten mit
Symptomen, die auf diese Erkrankungen hinweisen, eine Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht
gezogen und sorgfältig abgeklärt werden.
Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten 6 Wochen (mittlere Zeit bis zum Auftreten 11
Tage) nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder
Zeit während der Therapie auftreten. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist während der
ersten zwei Monate erforderlich, und Untersuchungen sollten mindestens alle zwei Wochen
durchgeführt werden.
Risikofaktoren, mit denen sich das Auftreten oder die Schwere einer Überempfindlichkeitsreaktion
gegenüber Abacavir vorhersagen lassen, sind nicht bekannt. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine
intermittierende Therapie das Risiko einer Sensibilisierung und das Auftreten von klinisch
signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht. Folglich sollten die Patienten auf die
Wichtigkeit einer regelmäßigen Ziagen-Einnahme hingewiesen werden.
Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ziagen nach einer Überempfindlichkeitsreaktion führt zu
einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der
Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann
möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen.
Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen
Überempfindlichkeitsreaktion zu minimieren, muss Ziagen abgesetzt werden, wenn eine
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Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen
(respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf
andere Medikamente) in Frage kommen. Wenn eine Wiederaufnahme der Therapie mit Ziagen für
notwendig gehalten wird, muss dies im Krankenhaus geschehen
Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Ziagen sind rasch einsetzende, z. T.
lebensbedrohlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die
zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Ziagen nur ein typisches Anzeichen für eine
Überempfindlichkeits-reaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome,
respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und
Krankheitsgefühl). Das am häufigsten beschriebene, isolierte Symptom einer
Überempfindlichkeitsreaktion war Hautausschlag. Darüberhinaus wurde in sehr seltenen
Fällen eine Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten beschrieben, die Ziagen nach einer
Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion gezeigt hatten. In beiden Fällen, wenn entschieden wurde, Ziagen
bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche
medizinische Hilfe gewährleistet ist.
Jeder Patient muss auf die Gefahr einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir hingewiesen
werden.
Bei vielen der anderen berichteten Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit
der Einnahme von Ziagen oder einem anderen zur Behandlung der HIV-Erkrankung angewendeten
Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.
Die folgenden unerwünschten Reaktionen können in Zusammenhang mit Ziagen stehen. Die
Mehrheit davon führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Jedoch muss bei Auftreten eines
dieser Symptome die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig abgeklärt und
ausgeschlossen werden.
Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Sonstige Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Fieber, Lethargie, Müdigkeit, Anorexie.
Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Ziagen-Behandlung ist
nicht sicher.
Fälle von Laktatazidose, die manchmal tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer
Hepatomegalie und Steatose assoziiert waren, wurden unter Behandlung mit Nukleosidanaloga
beobachtet (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
In kontrollierten klinischen Studien waren Veränderungen der Laborwerte im Zusammenhang mit
der Ziagen-Behandlung selten, wobei keine Unterschiede in den Inzidenzen zwischen den mit Ziagen
behandelten Patienten und den Kontrollgruppen beobachtet wurden.
4.9
Überdosierung
In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg und Tagesdosen bis zu 1800 mg Abacavir
an Patienten verabreicht. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Die Effekte
höherer Dosen sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer
Intoxikation (siehe 4.8 Nebenwirkungen) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige
unterstützende Therapie anzuwenden. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder
durch Hämodialyse entfernt werden kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
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5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe – Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptasehemmer, ATC-Code:
J05A F06
Abacavir ist ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptasehemmer.
Abacavir ist ein selektives antivirales Agens gegen HIV-1 und HIV-2 einschließlich HIV-1-Isolaten
mit erniedrigter Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin oder
Nevirapin. In vitro-Studien haben gezeigt, dass der Wirkmechanismus auf die Hemmung der HIVeigenen reversen Transkriptase zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum Kettenabbruch und zur
Unterbrechung des viralen Replikationszyklus. Abacavir zeigt in vitro in Kombination mit Nevirapin
und Zidovudin synergistische Effekte. In Kombination mit Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin und
Stavudin haben sich additive Effekte gezeigt.
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen
genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase- (RT-) codierenden Region (Codons
M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich
in vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8-fache
Erhöhung der IC50 gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche einen klinisch relevanten
Wert darstellen kann. Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte
Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber
Zidovudin und Stavudin empfindlich.
Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen
Reverse-Transkriptasehemmern ist unwahrscheinlich. Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber
Abacavir wurde bei klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter viraler Replikation
festgestellt, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vorbehandelt und gegen diese resistent waren. Es
ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate, die gegenüber 3 oder mehr der verfügbaren
nukleosidanalogen Reverse Transkriptase-Hemmer resistent sind, Abacavir-empfindlich sind.
Klinische Erfahrung
Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit Abacavir in Kombination mit Lamivudin
und Zidovudin behandelt wurden, betrug der Anteil jener Patienten mit einer nicht nachweisbaren
Viruslast (<400 Kopien/ml) ca. 70% (intent-to-treat-Analyse nach 48 Wochen); dies war mit einem
korrespondierenden Anstieg der CD4-Zellzahl verbunden.
In einer randomisierten, doppel-blinden, plazebokontrollierten, klinischen Studie wurde die
Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin mit der Kombination aus Indinavir,
Lamivudin und Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten verglichen. Aufgrund des hohen
Anteils vorzeitiger Abbrüche (42 % der Patienten beendeten die randomisierte Behandlung bis
Woche 48), kann keine definitive Schlussfolgerung in Hinblick auf die Gleichwertigkeit der beiden
Therapieregimes in Woche 48 gezogen werden. Obwohl eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit
im Abacavir- und Indinavir-Arm in Hinblick auf den Anteil der Patienten mit einer nicht
nachweisbaren Viruslast (<400 Kopien/ml; intent to treat-Analyse (ITT), 47 % gegenüber 49 %; as
treated-Analyse (AT), 86 % gegenüber 94 % in der Abacavir- bzw. Indinavir-Kombination)
beobachtet wurde, favorisierten die Ergebnisse die Indinavir Kombination insbesondere in der
Untergruppe der Patienten mit einer hohen Viruslast (Ausgangswert mehr als 100.000 Kopien/ml;
ITT 46 % versus 55 %; AT 84 % versus 93 % bei Abacavir bzw. Indinavir).
Bei Patienten, die eine nicht ausreichend wirksame antiretrovirale Therapie erhielten, konnte die
zusätzliche Gabe von Abacavir zu einer Kombinationstherapie einen mäßigen Nutzen zur
Reduzierung der Viruslast beitragen (mediane Änderung 0,44 log10 Kopien/ml nach 16 Wochen). Bei
Patienten, die stark mit NRTI vorbehandelt sind, ist die Wirksamkeit von Abacavir sehr gering. Das
Ausmaß des Nutzens als Teil einer neuen Kombinationstherapie wird von der Art und der Dauer der
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vorherigen Behandlung abhängen, die möglicherweise HIV-1 Varianten mit einer Kreuzresistenz
gegenüber Abacavir selektiert hat.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziagen ist bei einer Reihe von verschiedenen komplexen
Arzneimittel-Kombinationen noch nicht völlig beurteilt (besonders in Kombination mit nichtnukleosidanalogen Reverse Transkriptase-Hemmern).
Abacavir geht in den Liquor cerebrospinalis über (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Es
wurde nachgewiesen, dass Abacavir den HIV-1 RNA Spiegel im Liquor cerebrospinalis senkt. Es
wurden jedoch keine Auswirkungen auf die neuropsychologische Leistung beobachtet, nachdem
Abacavir an Patienten mit AIDS-Demenz-Komplex verabreicht wurde.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Nach oraler Verabreichung wird Abacavir schnell und gut resorbiert. Die absolute
Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir bei Erwachsenen liegt bei ca. 83 %. Nach oraler
Verabreichung beträgt die mittlere Dauer (tmax) bis zur max. Serumkonzentration von Abacavir
ungefähr 1,5 Stunden für die Tablette und ungefähr 1 Stunde für die Lösung. Es werden keine
Unterschiede zwischen der AUC für Tabletten und Lösung beobachtet. Bei therapeutischer
Dosierung (300 mg, 2-mal täglich) beträgt die ”Steady State” Cmax von Abacavir Tabletten ungefähr
3 µg/ml und die AUC über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden ungefähr 6 µg.Stunde/ml. Der
Cmax -Wert für die Lösung ist geringfügig höher als für die Tabletten.
Nahrungsmittel verzögern die Resorption und erniedrigen Cmax, beeinflussen aber nicht die
Gesamtplasmakonzentration (AUC). Daher kann Ziagen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen
werden.
Verteilung: Nach intravenöser Verabreichung betrug das scheinbare Verteilungsvolumen ungefähr
0,8 l/kg, was darauf hinweist, dass Abacavir frei in die Körpergewebe penetriert.
Studien bei HIV-infizierten Patienten zeigten eine gute Penetration von Abacavir in den Liquor
cerebrospinalis, wobei das Verhältnis Liquor cerebrospinalis zu Plasmakonzentration zwischen 30
und 44 % lag. Die erreichten Werte der Höchstkonzentrationen lagen 9-fach höher als die IC50 von
Abacavir von 0,08 µg/ml oder 0,26 µmol, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg 2-mal
täglich verabreicht wurde.
In vitro Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration
nur geringfügig bis mäßig (∼49 %) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe
Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der
Plasmaproteinbindung hin.
Metabolisierung: Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der
verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die
Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glukuronidierung. Das
führt zur Bildung der 5’-Carboxysäure und des 5’Glukuronids. Diese stellen ca. 66 % einer Dosis
dar und werden im Urin gefunden.
Elimination: Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher
oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir 2-mal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung
von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit
anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten
Abacavirdosis werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin
ausgeschieden, der Rest mit den Faeces.
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Besondere Patientengruppen:
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert.
Die Auswertung der Daten zur Sicherheit unterstützt die Anwendung von 2 x tägl. 300 mg Abacavir
bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung. Daten für eine Dosierungsempfehlung bei
Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung liegen derzeit nicht vor, daher sollte die Anwendung
von Ziagen bei diesen Patienten vermieden werden. Ziagen ist bei Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert,
ca. 2 % werden unverändert in den Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei
Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion. Daher ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht
notwendig. Aufgrund der begrenzten Erfahrung sollte die Anwendung von Ziagen bei Patienten im
Endstadium einer Nierenerkrankung vermieden werden.
Kinder: Entsprechend den Daten von klinischen Studien, in denen Kindern eine Lösung verabreicht
wurde, wird Abacavir schnell und gut resorbiert. Die gesamten pharmakokinetischen Parameter bei
Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar, jedoch mit einer größeren Variabilität bei
den Plasmakonzentrationen. Die angewandte Dosierung bei Kindern von 3 Monaten bis 12 Jahren
betrug 8 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich. Es sind nur unzureichende Sicherheitsdaten verfügbar,
um die Anwendung von Abacavir bei Kindern empfehlen zu können.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht
untersucht.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Abacavir wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro eine Aktivität im
Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten im Maus-Lymphom-Assay und in vivo im
Microkern-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga
überein. Die Ergebnisse zeigen, dass Abacavir sowohl in vitro als auch in vivo in hohen
Konzentrationen ein niedriges Potential aufweist, chromosomale Schäden zu verursachen. Bisher
liegen keine Informationen über das Risiko der Tumorbildung bei Tieren vor, daher muss ein
mögliches Risiko für den Menschen gegenüber dem zu erwarteten Nutzen der Behandlung
abgewogen werden.
In präklinischen Studien zur Toxizität zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem
Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist
unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch
ist. Beim Menschen wurde auch keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder
Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden,
beobachtet.
In Studien zur Reproduktion trat ein toxischer Einfluss auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus
bei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen auf. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales
Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des
Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können
keine Schlüsse in Hinblick auf das teratogene Potential von Abacavir gezogen werden.
Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder
weibliche Fertilität hat.
11
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz,
Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
Filmüberzug: Triacetin, Hypromellose, Titandioxid, Polysorbat 80, Eisenoxidhydrat.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern!
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Ziagen Tabletten sind in Faltschachteln mit 60 Filmtabletten in PVC-Aluminiumfolienblistern
erhältlich.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMER IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/112/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
8 Juli-1999
10.
STAND DER INFORMATION
12