ANHANG I
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ANHANG I ANHANG I ZUSAMMENFASSUNGEN DER PRODUKTMERKMALE 3 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg 2. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE TAXOTERE® Durchstechflaschen zur Einmalentnahme enthalten Docetaxel als Trihydrat entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei) in 0.5 ml Polysorbat 80. Die viskose Lösung enthält 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei). 3. DARREICHUNGSFORM Infusionslösungskonzentrat - zur intravenösen Infusion nach Verdünnen 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1. ANWENDUNGSGEBIETE Eine TAXOTERE® (Docetaxel) Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs: a) b) der gegenüber einer vorausgegangenen antineoplastischen Chemotherapie resistent ist oder in deren Folge fortschreitet, der während einer adjuvanten antineoplastischen Chemotherapie rezidivierte. Die vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben. Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen. 4.2. DOSIERUNG, ART UND WEISE DER ANWENDUNG EMPFOHLENE DOSIERUNG Die empfohlene Dosis für die Docetaxel Monotherapie beträgt 100 mg/m² verabreicht als einstündige i.v. Infusion alle drei Wochen (siehe auch 6.6. Hinweise zur Anwendung). Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden (siehe auch 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist, können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z.B. Dexamethason über fünf Tage beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag ( z. B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. DOSISANPASSUNG UNTER DER BEHANDLUNG Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm³ beträgt. Bei Patienten die unter der Behandlung entweder eine Neutropenie mit Fieber, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahlen <500 Zellen/mm³ über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie erleiden, sollte die Dosierung von 100 mg/m² auf 75 mg/m² Docetaxel reduziert werden. Zeigt der Patient weiterhin die beschrieben Symptome, so sollte die Dosis von 75 mg/m² auf 55 mg/m² verringert oder die Behandlung abgebrochen 4 werden. BESONDERE PATIENTENGRUPPEN Patienten mit verminderter Leberfunktion: Aufgrund von pharmakokinetischen Daten beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m² Docetaxel (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG und PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN). Bei Patienten,deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte beträgt, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei Kindern ist nicht erwiesen. Ältere Patienten: Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten. 4.3. GEGENANZEIGEN Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Polysorbat 80. Docetaxel soll nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1.500 Zellen/mm³. Docetaxel darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewandt werden. Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe auch 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.2. Art und Weise der Anwendung). 4.4. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist, können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z.B. Dexamethason über fünf Tage beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Bei Patienten, die Docetaxel ohne Begleitmedikation erhielten, traten bei ca. 5,3 % schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die durch Blutdruckabfall, Bronchospasmen und generalisierte Hautausschläge/Erytheme gekennzeichnet waren. BLUT Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 8 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm³ oder mehr erholt hat. (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). 5 Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxelzyklus wird eine Dosisreduktion für die anschließenden Therapiezyklen oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen. ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der DocetaxelInfusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so daß die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muß. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen, wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignet Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. HAUTREAKTIONEN Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symtome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde bei 5,9% der Patienten berichtet (siehe auch: 4.2. Art und Weise der Anwendung). Groβblasige Epidermisablösungen wurden nicht beobachtet. FLÜSSIGKEITSRETENTION Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist, können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z.B. Dexamethason über fünf Tage beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguß, Perikarderguß oder Ascites sollten streng überwacht werden. PATIENTEN MIT VERMINDERTER LEBERFUNKTION Unter der Behandlung mit 100 mg / m2 Docetaxel besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen, wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen mit möglichen letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m² Docetaxel empfohlen, zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden.(siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und für die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. NERVENSYSTEM Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien wurde bei 4,1% der Patienten beobachtet und erfordert eine Dosisreduktion (siehe auch: 4.2. Art und Weise der Anwendung). 6 SONSTIGES Während der Therapie und mindestens bis drei Monate nach Beendigung müssen kontrazeptive Maßnahmen getroffen werden. 4.5. WECHSELWIKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN UND ANDERE ARTEN VON WECHSELWIRKUNGEN Es sind keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel mit anderen Medikamenten durchgeführt worden. In vitro Studien haben gezeigt, daß die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Zytochrom P450 3A induzieren, inhibitieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z.B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol, Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, daß bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Medikamenten besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können. Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (größer als 95%). Obwohl mögliche in vivo Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch in vitro Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenylhydramin, Propranolol, Propaphenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat keinen Einfluß auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflußt die Bindung von Digitoxinen nicht. 4.6. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, daß Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fötotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Medikamente könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden. Frauen im gebährfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend belehrt werden, daß sie nicht schwanger werden dürfen und daß der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten. Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potentiellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muß daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden. 4.7. AUSWIRKUNGEN AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN MASCHINEN VON Es ist unwahrscheinlich, daß Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflußt. 4.8. NEBENWIRKUNGEN Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden anhand der Daten von 1312 Patienten mit normalen Leberfuntionstests ermittelt, die eine anfängliche Dosis unabhängig von der Begleitmedikation von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion erhielten. Diese Patienten nahmen an 36 klinischen Studien in Europa und Nordamerika teil (514 von ihnen hatten Brustkrebs und 798 waren an anderen Tumoren erkrankt). BLUT Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel (bei Patienten, die kein G-CSF erhielten) ist eine nicht kumulative und reversible Neutropenie. Die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen werden im Median am Tag 7 nach der Gabe von Docetaxel erreicht und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm³) beträgt 7 Tage. Schwere Neutropenie trat bei 56,4% der Behandlungszyklen auf (76,4% der Patienten) und dauerte bei ca. 3,5% der auswertbaren Behandlungszyklen mehr als 7 Tage an. 7 Fieber mit einer Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm³) trat bei 11,8% der Patienten (3% der Zyklen) auf. Die Inzidenz von schweren Infektionen, die mit Neutrozytenzahlen von weniger als 500 Zellen/mm3 einhergingen, betrug 4,6% der Patienten (1,2% der Zyklen). Perioden mit Infektionen traten bei 20% der Patienten (6% der Zyklen) auf und waren bei 5,7% der Patienten (1,4% der Zyklen) schwerwiegend (einschließlich Sepsis und Pneumonie), sie verliefen bei 1,7% der Patienten fatal. Eine Thrombozytopenie (<100.000 Zellen/mm³) trat bei 7,8% der Patienten auf. Blutungen wurden bei 2,4% der Patienten beobachtet und waren selten mit einer schweren Thrombozytopenie (<50.000/mm³) verknüpft. Eine Anämie (Hb <11g/100 ml) wurde bei 90,4% der Patienten beobachtet und war in 8,9% der Fälle schwer (Hb <8g/100 ml). ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN Überempfindlichkeitreaktionen traten bei 25,9 % der Patienten (9,4% der Behandlungszyklen) wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig. Die häufigsten Symptome waren Hautrötungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Brustbeklemmungen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, allergisches Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen, die durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag oder Erythem gekennzeichnet sind, wurden bei 5,3% der Patienten beobachtet.Sie bildeten sich nach Absetzen der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück. HAUT Reversible Hautreaktionen wurden bei 56,6% der Patienten beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Bei 73% dieser Fälle bildeten sich diese Nebenwirkungen innerhalb von 21 Tagen zurück. Diese waren gekennzeichnet durch Hautausschläge mit Pusteln, häufig verbunden mit Juckreiz. Sie traten hauptsächlich an Füßen und Händen, aber auch an den Armen, im Gesicht und im Brustbereich auf. Die Pusteln entstanden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Gabe von Docetaxel und bildeten sich bis zur nächsten Infusion wieder zurück. Weniger häufig (5,9% der Patienten) traten schwere Symptome auf, wie Hautreaktionen gefolgt von Abschälungen, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder dem Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten. Nagelveränderungen mit Unter- bzw. Überpigmentierung traten bei 27,9% der Patienten auf. Bei 2,6% der Patienten waren sie mit Schmerzen und Nagelablösungen verbunden. FLÜSSIGKEITSRETENTION Bei 50% der Patienten (5,3% davon schwer), die die empfohlene Begleitmedikation erhielten, wurde über Flüssigkeitsretentionen berichtet. Im Vergleich dazu wurden bei 81,6% der Patienten (22,4% davon schwer) ohne Begleitmedikation über Flüssigkeitsretention berichtet. Es traten periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites, Tränenfluß mit oder ohne Konjunktivitis und Gewichtszunahmen auf. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig. Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 745,6 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Ein Behandlungsabbruch war bei 2 % der Patienten, die die empfohlene Begleitmedikation erhalten hatten, erforderlich. Die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug bei Patienten mit der empfohlenden Prämedikation 29 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen) Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotension begleitet. Über Dehydratation wurde in Verbindung mit Flüssigkeitsretention selten berichtet. 8 GASTROINTESTINALTRAKT Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und abdominale Schmerzen wurden bei 40,5%, 24,5%, oder 40,6% und 7,3% der behandelten Patienten beobachtet. 4%, 3%,4% und 1% dieser Nebenwirkungen waren stark ausgeprägt. Über Anorexie, selten schwer, wurde bei 16,8% der Patienten berichtet. Über Obstipation wurde bei 9,3% (0,2% davon schwer) berichtet. Über Schleimhautentzündungen und Ösophagitis wurde bei 41,8 % (5,3% davon schwer) und 1% (0,4% davon schwer) der Patienten berichtet. Verändertes Geschmacksempfinden wurde bei 10,1% der Patienten (0,07% davon schwer) berichtet. Gastrointestinale Blutungen wurden bei 1,4% der Patienten (davon 0,3% schwer) beobachtet. NERVENSYSTEM Über milde bis moderate neurosensorische Symptome wie Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen (inkl. brennende Schmerzen) wurde bei 45,9% der Patienten berichtet, 4,1% der Fälle wurden als schwer betrachtet. Neuromotorische Erscheinungen, hauptsächlich gekennzeichnet durch eine allgemeine Erschöpfung, traten bei 13,8% der Patienten auf und waren bei 4% schwer. Diese Nebenwirkungen bildeten sich bei 35,3% der Patienten innerhalb von 3 Monaten spontan zurück (dieses Ergebnis gilt für die Patientengruppe, von der entsprechende Daten verfügbar sind). HERZ-KREISLAUF-SYSTEM Hypotonie trat bei 3,8% der Patienten auf und erforderte bei 0,7% eine Therapie. Rhythmusstörungen traten bei 4,1% der Patienten auf und waren in 0,7% der Fälle schwer. Andere bedeutende kardiologische Veränderungen schließen Hypertonie (2,4%) oder Herzversagen (0,46%) ein. Ein Zusammenhang dieser Erscheinungen mit der Gabe von Docetaxel konnte nicht eindeutig belegt werden. REAKTIONEN AN DER EINSTICHSTELLE Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt, traten bei 5,6% der Patienten auf und bestanden aus Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen. LEBER Bei weniger als 5% der Patienten wurde ein Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der alkalischen Phosphatasen im Serum auf mehr als das 2,5 fache der oberen Normalwerte festgestellt. ANDERE NEBENWIRKUNGEN Haarausfall wurde bei 79% der Patienten beobachtet und wurde von ca. 67% der Patienten als stark eingeschätzt. Die Alopezie war bei 13% der Patienten, von denen hierzu Daten zur Verfügung stehen, reversibel. Der Haarverlust bildete sich im Median innerhalb von 22 Wochen zurück. Schwächeerscheinungen traten bei 62,6% auf und waren in 11,2% der Fälle stark ausgeprägt. Gelenk- und Muskelschmerzen traten bei 8,6% bzw. 20% der Patienten auf und waren meist mild bis moderat. Über Dyspnoe wurde bei 16,1% (2,7% davon schwer) der Patienten berichtet, häufig im Zusammenhang mit akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorischen Infektionen und bei karzinomatöser Beteiligung der Lunge. Allgemeiner oder lokalisierter Schmerz wurde bei 16,5% der Patienten, bei 0,85% davon schwer, beobachtet. Brustschmerzen wurden, ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung, bei 4,5% der Patienten (0,4% davon schwer) beobachtet. 9 4.9. ÜBERDOSIERUNG Es wurde über zwei Fälle von Überdosierung berichtet. Ein Patient erhielt 150 mg/m², der andere 200 mg/m² Docetaxel als jeweils einstündige Infusion. Beide erholten sich wieder, nachdem schwere Neutropenien, leichte Schwächeerscheinungen, Hautreaktionen und Parästhesien aufgetreten waren. Im Falle einer Überdosierung ist eine strenge Überwachung des Patienten in einer entsprechenden Einrichtung angezeigt. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur Verfügung. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. PHARMAKODYNAMISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmako-Therapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC Code: L01CD 5.1.1 PRÄKLINISCHE DATEN Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Microtubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Microtubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente. In vitro Untersuchungen zeigen, daß Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essentiell ist. Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzellinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zellinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem ”Multidrug Resistance Gene” codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren. 5.1.2. KLINISCHE DATEN BRUSTKREBS Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurden sechs Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 117 Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie (nicht vorbehandelt) und 111 Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt, wobei bei 83 dieser Patienten der Tumor unter einer Anthrazyklintherapie progredient war (anthrazyklinresistent). In diesen klinischen Studien wurde Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in einer Dosierung von 100 mg/m² alle drei Wochen gegeben. Bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren betrug die Remissionsrate 56 % mit 4,4 % kompletten Remissionen (CR). Eine Remissionsrate von 46 % wurde bei den Patienten mit anthrazyklinrefraktären Tumoren beobachtet, mit 7,3 % CR. Die mediane Remissionsdauer betrug 27 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und 28 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinrefraktären Tumoren. Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren 11 Monate. Hohe Responsraten wurden bei Patienten mit viszeraler Metastasierung erreicht (53,1% bei den 49 Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren). 10 Bei Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und Lebermetastasen wurde eine bemerkenswerte Remissionsrate von 40 % gesehen. Bei Patienten mit Weichteilmetastasen wurde eine Remissionsrate von 63,2 % beobachtet. Aufgrund fehlender Daten aus kontrollierten, randomisierten klinischen Studien konnte jedoch das tatsächliche Nutzen/Risiko Profil noch nicht erstellt werden. 5.2. PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 bis 115 mg/m² in Phase I Studien ermittelt. Der Verlauf der Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertzeiten: t1/2α = 4 Min., t1/2β = 36 Min. und t1/2γ = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion beträgt der cmax-Wert 3,7 µg/ml und die AUC 4,6 µg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluß aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im stady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50%. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb sieben Tagen zu 6% im Urin und zu 75% in Faeces ausgeschieden. 80% der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf. Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase I Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflußt. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n=23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST ≥ 1,5-faches der oberen Normalwerte alkalische Phosphatase ≥ 2,5-faches der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27% erniedrigt (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor. 5.3. TOXIKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht. Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1 Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames Test oder beim CHO/HGPRT Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein. Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden ungünstige Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfuß von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen. 11 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. SONGSTIGE BESTANDTEILE Jeder ml der TAXOTERE® Lösung enthält 40 mg Docetaxel (wasserfrei) und 1040 mg Polysorbat 80 und jeder ml des Lösungsmittels enthält 13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. 6.2. INKOMPATIBILITÄTEN keine bekannt 6.3. HALTBARKEIT Durchstechflaschen des TAXOTERE® Infusionslösungskonzentrats müssen im Kühlschrank unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE® 20 mg 12 Monate. Ein Einfrieren hat keinen nachteiligen Einfluß auf das Produkt. 6.4. BESONDERE LAGER- UND AUFBEWAHRUNGSHINWEISE Die Durchstechflaschen sollten im Kühlschrank unter Lichtschutz aufbewahrt werden. 6.5. ART UND INHALT DER PRIMÄRPACKMITTEL TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche: Die TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 7 ml mit einem grünen flip-off Verschluß. Die TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in einer Konzentration von 40 mg/ml. Jede TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche enthält 0, 59 ml der 40 mg/ml Docetaxellösung, entsprechend 23,6 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE® festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE® Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg je Durchstechflasche entspricht. Lösungsmittel für TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche Die Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® 20 mg ist eine durchsichtige 7 ml Glasflasche mit einem transparenten, durchsichtigen flip-off Verschluß. Das Lösungsmittel für TAXOTERE® besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. Jede Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® enthält 1,83 ml. Dieses Volumen wurde auf Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche festgelegt. Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem Inhalt der TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung. TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Jede Blisterpackung enthält 1 Durchstechflasche TAXOTERE® zur Einmalentnahme entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei) in 0,5 ml Polysorbat 80 (Füllung: 23,6 mg/0,59 ml) und 1 Durchstechflasche zur Einmalentnahme mit 1,83 ml Lösungsmittel für TAXOTERE® (13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke). 12 6.6. HINWEISE ZUR ANWENDUNG EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG Bei der Zubereitung der TAXOTERE® Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen. Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muß umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen. ZUBEREITUNG DER INFUSIONSLÖSUNG a) Zubereitung der TAXOTERE® Basislösung (10 mg Docetaxel/ml) Nehmen Sie die erforderliche Anzahl der TAXOTERE® Packungen aus dem Kühlschrank und lassen Sie sie für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE® Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE® Durchstechflasche. Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand. Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen) Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und ist für 8 Stunden im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur stabil. b) Zubereitung der fertigen Infusionslösung Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, könnten mehrere Durchstechflaschen mit Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von Basislösung-Durchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Basislösung. Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, welche(r) eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung enthält. Falls eine größere Dosis als 240 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so daß eine Konzentration von 0,9 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und Herkippen. Die TAXOTERE® Infusionslösung sollte so schnell wie möglich nach der Zubereitung als einstündige intravenöse Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden. Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE® Basislösung und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden. 13 ENTSORGUNG Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen Standards entsprechend entsorgt werden. 7. ZULASSUNGSINHABER Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex France 8. ZULASSUNGSNUMMER EU/1/95/002/001 9. DATUM DER ERSTEN ZULASSUNG ODER ERNEUERUNG DER ZULASSUNG 27. November 1995 10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES 14 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg 2. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE TAXOTERE® Durchstechflaschen zur Einmalentnahme enthalten Docetaxel als Trihydrat entsprechend 80 mg Docetaxel (wasserfrei) in 2,0 ml Polysorbat 80. Die viskose Lösung enthält 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei). 3. DARREICHUNGSFORM Infusionslösungskonzentrat - zur intravenösen Infusion nach Verdünnen 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1. ANWENDUNGSGEBIETE Eine TAXOTERE® (Docetaxel) Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs: a) b) der gegenüber einer vorausgegangenen antineoplastischen Chemotherapie resistent ist oder in deren Folge fortschreitet, der während einer adjuvanten antineoplastischen Chemotherapie rezidivierte. Die vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben. Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen. 4.2. DOSIERUNG, ART UND WEISE DER ANWENDUNG EMPFOHLENE DOSIERUNG Die empfohlene Dosis für die Docetaxel Monotherapie beträgt 100 mg/m² verabreicht als einstündige i.v. Infusion alle drei Wochen (siehe auch 6.6. Hinweise zur Anwendung). Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden (siehe auch 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist, können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z.B. Dexamethason über fünf Tage beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. DOSISANPASSUNG UNTER DER BEHANDLUNG Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm³ beträgt. Bei Patienten die unter der Behandlung entweder eine Neutropenie mit Fieber, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahlen <500 Zellen/mm³ über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie erleiden, sollte die Dosierung von 100 mg/m² auf 75 mg/m² Docetaxel reduziert werden. Zeigt der Patient weiterhin die beschrieben Symptome, so sollte die Dosis von 75 mg/m² auf 55 mg/m² verringert oder die Behandlung abgebrochen 15 werden. BESONDERE PATIENTENGRUPPEN Patienten mit verminderter Leberfunktion: Aufgrund von pharmakokinetischen Daten beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m² Docetaxel (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG und PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN). Bei Patienten,deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte beträgt, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei Kindern ist nicht erwiesen. Ältere Patienten: Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten. 4.3. GEGENANZEIGEN Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Polysorbat 80. Docetaxel soll nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1.500 Zellen/mm³. Docetaxel darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewandt werden. Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe auch 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.2. Art und Weise der Anwendung). 4.4. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist, können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z.B. Dexamethason über fünf Tage beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Bei Patienten, die Docetaxel ohne Begleitmedikation erhielten, traten bei ca. 5,3 % schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die durch Blutdruckabfall, Bronchospasmen und generalisierte Hautausschläge/Erytheme gekennzeichnet waren. BLUT Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 8 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat. (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). 16 Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxelzyklus wird eine Dosisreduktion für die anschließenden Therapiezyklen oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen. ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der DocetaxelInfusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so daß die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muß. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen, wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignet Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. HAUTREAKTIONEN Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symtome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde bei 5,9% der Patienten berichtet (siehe auch: 4.2. Art und Weise der Anwendung). Groβblasige Epidermisablösungen wurden nicht beobachtet. FLÜSSIGKEITSRETENTION Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist, können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z.B. Dexamethason über fünf Tage beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden. (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguß, Perikarderguß oder Ascites sollten streng überwacht werden. PATIENTEN MIT VERMINDERTER LEBERFUNKTION Unter der Behandlung mit 100 mg / m2 Docetaxel besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen, wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen mit möglichen letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen, zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden.(siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und für die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. NERVENSYSTEM Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien wurde bei 4,1% der Patienten beobachtet und erfordert eine Dosisreduktion (siehe auch: 4.2. Art und Weise der Anwendung). 17 SONSTIGES Während der Therapie und mindestens bis drei Monate nach Beendigung müssen kontrazeptive Maßnahmen getroffen werden. 4.5. WECHSELWIKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN UND ANDERE ARTEN VON WECHSELWIRKUNGEN Es sind keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel mit anderen Medikamenten durchgeführt worden. In vitro Studien haben gezeigt, daß die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Zytochrom P450 3A induzieren, inhibitieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z.B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol, Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, daß bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Medikamenten besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können. Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (größer als 95%). Obwohl mögliche in vivo Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch in vitro Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenylhydramin, Propranolol, Propaphenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat keinen Einfluß auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflußt die Bindung von Digitoxinen nicht. 4.6. SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, daß Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fötotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Medikamente könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden. Frauen im gebährfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend belehrt werden, daß sie nicht schwanger werden dürfen und daß der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten. Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potentiellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muß daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden. 4.7. AUSWIRKUNGEN AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN VON MASCHINEN Es ist unwahrscheinlich, daß Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflußt. 4.8. NEBENWIRKUNGEN Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden anhand der Daten von 1312 Patienten mit normalen Leberfuntionstests ermittelt, die eine anfängliche Dosis unabhängig von der Begleitmedikation von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion erhielten. Diese Patienten nahmen an 36 klinischen Studien in Europa und Nordamerika teil (514 von ihnen hatten Brustkrebs und 798 waren an anderen Tumoren erkrankt). BLUT Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel (bei Patienten, die kein G-CSF erhielten) ist eine nicht kumulative und reversible Neutropenie. Die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen werden im Median am Tag 7 nach der Gabe von Docetaxel erreicht und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm³) beträgt 7 Tage. Schwere Neutropenie trat bei 56,4% der Behandlungszyklen auf (76,4% der Patienten) und dauerte bei ca. 3,5% der auswertbaren Behandlungszyklen mehr als 7 Tage an. 18 Fieber mit einer Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3) trat bei 11,8% der Patienten (3% der Zyklen) auf. Die Inzidenz von schweren Infektionen, die mit Neutrozytenzahlen von weniger als 500 Zellen/mm3 einhergingen, betrug 4,6% der Patienten (1,2% der Zyklen). Perioden mit Infektionen traten bei 20% der Patienten (6% der Zyklen) auf und waren bei 5,7% der Patienten (1,4% der Zyklen) schwerwiegend (einschließlich Sepsis und Pneumonie), sie verliefen bei 1,7% der Patienten fatal. Eine Thrombozytopenie (<100.000 Zellen/mm³) trat bei 7,8% der Patienten auf. Blutungen wurden bei 2,4% der Patienten beobachtet und waren selten mit einer schweren Thrombozytopenie (<50.000/mm³) verknüpft. Eine Anämie (Hb <11g/100 ml) wurde bei 90,4% der Patienten beobachtet und war in 8,9% der Fälle schwer (Hb <8g/100 ml). ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN Überempfindlichkeitreaktionen traten bei 25,9 % der Patienten (9,4% der Behandlungszyklen) wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig. Die häufigsten Symptome waren Hautrötungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Brustbeklemmungen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, allergisches Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen, die durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag oder Erythem gekennzeichnet sind, wurden bei 5,3% der Patienten beobachtet.Sie bildeten sich nach Absetzen der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück. HAUT Reversible Hautreaktionen wurden bei 56,6% der Patienten beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Bei 73% dieser Fälle bildeten sich diese Nebenwirkungen innerhalb von 21 Tagen zurück. Diese waren gekennzeichnet durch Hautausschläge mit Pusteln, häufig verbunden mit Juckreiz. Sie traten hauptsächlich an Füßen und Händen, aber auch an den Armen, im Gesicht und im Brustbereich auf. Die Pusteln entstanden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Gabe von Docetaxel und bildeten sich bis zur nächsten Infusion wieder zurück. Weniger häufig (5,9% der Patienten) traten schwere Symptome auf, wie Hautreaktionen gefolgt von Abschälungen, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder dem Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten. Nagelveränderungen mit Unter- bzw. Überpigmentierung traten bei 27,9% der Patienten auf. Bei 2,6% der Patienten waren sie mit Schmerzen und Nagelablösungen verbunden FLÜSSIGKEITSRETENTION Bei 50% der Patienten (5,3% davon schwer), die die empfohlene Begleitmedikation erhielten, wurde über Flüssigkeitsretentionen berichtet. Im Vergleich dazu wurden bei 81,6% der Patienten (22,4% davon schwer) ohne Begleitmedikation über Flüssigkeitsretention berichtet. Es traten periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites, Tränenfluß mit oder ohne Konjunktivitis und Gewichtszunahmen auf. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig. Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 745,6 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Ein Behandlungsabbruch war bei 2 % der Patienten, die die empfohlene Begleitmedikation erhalten hatten, erforderlich. Die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug bei Patienten mit der empfohlenden Prämedikation 29 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen) Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotension begleitet. Über Dehydratation wurde in Verbindung mit Flüssigkeitsretention selten berichtet. 19 GASTROINTESTINALTRAKT Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und abdominale Schmerzen wurden bei 40,5%, 24,5%, oder 40,6% und 7,3% der behandelten Patienten beobachtet. 4%, 3%,4% und 1% dieser Nebenwirkungen waren stark ausgeprägt. Über Anorexie, selten schwer, wurde bei 16,8% der Patienten berichtet. Über Obstipation wurde bei 9,3% (0,2% davon schwer) berichtet. Über Schleimhautentzündungen und Ösophagitis wurde bei 41,8 % (5,3% davon schwer) und 1% (0,4% davon schwer) der Patienten berichtet. Verändertes Geschmacksempfinden wurde bei 10,1% der Patienten (0,07% davon schwer) berichtet. Gastrointestinale Blutungen wurden bei 1,4% der Patienten (davon 0,3% schwer) beobachtet. NERVENSYSTEM Über milde bis moderate neurosensorische Symptome wie Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen (inkl. brennende Schmerzen) wurde bei 45,9% der Patienten berichtet, 4,1% der Fälle wurden als schwer betrachtet. Neuromotorische Erscheinungen, hauptsächlich gekennzeichnet durch eine allgemeine Erschöpfung, traten bei 13,8% der Patienten auf und waren bei 4% schwer. Diese Nebenwirkungen bildeten sich bei 35,3% der Patienten innerhalb von 3 Monaten spontan zurück (dieses Ergebnis gilt für die Patientengruppe, von der entsprechende Daten verfügbar sind). HERZ-KREISLAUF-SYSTEM Hypotonie trat bei 3,8% der Patienten auf und erforderte bei 0,7% eine Therapie. Rhythmusstörungen traten bei 4,1% der Patienten auf und waren in 0,7% der Fälle schwer. Andere bedeutende kardiologische Veränderungen schließen Hypertonie (2,4%) oder Herzversagen (0,46%) ein. Ein Zusammenhang dieser Erscheinungen mit der Gabe von Docetaxel konnte nicht eindeutig belegt werden. REAKTIONEN AN DER EINSTICHSTELLE Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt, traten bei 5,6% der Patienten auf und bestanden aus Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen. LEBER Bei weniger als 5% der Patienten wurde ein Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der alkalischen Phosphatasen im Serum auf mehr als das 2,5 fache der oberen Normalwerte festgestellt. ANDERE NEBENWIRKUNGEN Haarausfall wurde bei 79% der Patienten beobachtet und wurde von ca. 67% der Patienten als stark eingeschätzt. Die Alopezie war bei 13% der Patienten, von denen hierzu Daten zur Verfügung stehen, reversibel. Der Haarverlust bildete sich im Median innerhalb von 22 Wochen zurück. Schwächeerscheinungen traten bei 62,6% auf und waren in 11,2% der Fälle stark ausgeprägt. Gelenk- und Muskelschmerzen traten bei 8,6% bzw. 20% der Patienten auf und waren meist mild bis moderat. Über Dyspnoe wurde bei 16,1% (2,7% davon schwer) der Patienten berichtet, häufig im Zusammenhang mit akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorischen Infektionen und bei karzinomatöser Beteiligung der Lunge. Allgemeiner oder lokalisierter Schmerz wurde bei 16,5% der Patienten, bei 0,85% davon schwer, beobachtet. Brustschmerzen wurden, ohne kardiale oder respiratorische Beteilung, bei 4,5% der Patienten (0,4% davon schwer) beobachtet. 20 4.9. ÜBERDOSIERUNG Es wurde über zwei Fälle von Überdosierung berichtet. Ein Patient erhielt 150 mg/m², der andere 200 mg/m² Docetaxel als jeweils einstündige Infusion. Beide erholten sich wieder, nachdem schwere Neutropenien, leichte Schwächeerscheinungen, Hautreaktionen und Parästhesien aufgetreten waren. Im Falle einer Überdosierung ist eine strenge Überwachung des Patienten in einer entsprechenden Einrichtung angezeigt. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur Verfügung. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. PHARMAKODYNAMISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmako-Therapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC Code: L01CD 5.1.1 PRÄKLINISCHE DATEN Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Microtubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Microtubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente. In vitro Untersuchungen zeigen, daß Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essentiell ist. Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzellinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zellinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem ”Multidrug Resistance Gene” codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren. 5.1.2. KLINISCHE DATEN BRUSTKREBS Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurden sechs Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 117 Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie (nicht vorbehandelt) und 111 Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt, wobei bei 83 dieser Patienten der Tumor unter einer Anthrazyklintherapie progredient war (anthrazyklinresistent). In diesen klinischen Studien wurde Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in einer Dosierung von 100 mg/m² alle drei Wochen gegeben. Bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren betrug die Remissionsrate 56 % mit 4,4 % kompletten Remissionen (CR). Eine Remissionsrate von 46 % wurde bei den Patienten mit anthrazyklinrefraktären Tumoren beobachtet, mit 7,3 % CR. Die mediane Remissionsdauer betrug 27 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und 28 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinrefraktären Tumoren. Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren 11 Monate. Hohe Responsraten wurden bei Patienten mit viszeraler Metastasierung erreicht (53,1% bei den 49 Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren). Bei Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und Lebermetastasen wurde eine bemerkenswerte 21 Remissionsrate von 40 % gesehen. Bei Patienten mit Weichteilmetastasen wurde eine Remissionsrate von 63,2 % beobachtet. Aufgrund fehlender Daten aus kontrollierten, randomisierten klinischen Studien konnte jedoch das tatsächliche Nutzen/Risiko Profil noch nicht erstellt werden. 5.2. PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 bis 115 mg/m² in Phase I Studien ermittelt. Der Verlauf der Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertzeiten: t1/2α = 4 Min., t1/2β = 36 Min. und t1/2γ = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion beträgt der cmax-Wert 3,7 µg/ml und die AUC 4,6 µg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluß aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im stady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50%. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb sieben Tagen zu 6% im Urin und zu 75% in Faeces ausgeschieden. 80% der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf. Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase I Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflußt. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n=23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST ≥ 1,5-faches der oberen Normalwerte alkalische Phosphatase ≥ 2,5-faches der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27% erniedrigt (siehe auch 4.2. Art und Weise der Anwendung). Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor. 5.3. TOXIKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht. Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1 Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames Test oder beim CHO/HGPRT Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein. Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden ungünstige Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfuß von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen. 22 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. SONGSTIGE BESTANDTEILE Jeder ml der TAXOTERE® Lösung enthält 40 mg Docetaxel (wasserfrei) und 1040 mg Polysorbat 80 und jeder ml des Lösungsmittels enthält 13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. 6.2. INKOMPATIBILITÄTEN keine bekannt 6.3. HALTBARKEIT Durchstechflaschen des TAXOTERE® Infusionslösungskonzentrats müssen im Kühlschrank unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE® 80 mg 15 Monate. Ein Einfrieren hat keinen nachteiligen Einfluß auf das Produkt. 6.4. BESONDERE LAGER- UND AUFBEWAHRUNGSHINWEISE Die Durchstechflaschen sollten im Kühlschrank unter Lichtschutz aufbewahrt werden. 6.5. ART UND INHALT DER PRIMÄRPACKMITTEL TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche: Die TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 15 ml mit einem roten flip-off Verschluß. Die TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in einer Konzentration von 40 mg/ml. Jede TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche enthält 2, 36 ml der 40 mg/ml Docetaxellösung, entsprechend 94,4 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE® festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE® Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 80 mg je Durchstechflasche entspricht. Lösungsmittel für TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche Die Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® 80 mg ist eine durchsichtige 15 ml Glasflasche mit einem transparenten, durchsichtigen flip-off Verschluß. Das Lösungsmittel für TAXOTERE® besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. Jede Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® enthält 7,33 ml. Dieses Volumen wurde auf Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche festgelegt. Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem Inhalt der TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung. TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Jede Blisterpackung enthält 1 Durchstechflasche TAXOTERE® zur Einmalentnahme entsprechend 80 mg Docetaxel (wasserfrei) in 2,0 ml Polysorbat 80 (Füllung: 94,4 mg/2,36 ml) und 1 Durchstechflasche zur Einmalentnahme mit 7,33 ml Lösungsmittel für TAXOTERE® (13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke). 23 6.6. HINWEISE ZUR ANWENDUNG EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG Bei der Zubereitung der TAXOTERE® Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen. Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muß umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen. ZUBEREITUNG DER INFUSIONSLÖSUNG a) Zubereitung der TAXOTERE® Basislösung (10 mg Docetaxel/ml) Nehmen Sie die erforderliche Anzahl der TAXOTERE® Packungen aus dem Kühlschrank und lassen Sie sie für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE® Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE® Durchstechflasche. Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand. Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen) Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und ist für 8 Stunden im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur stabil. b) Zubereitung der fertigen Infusionslösung Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, könnten mehrere Durchstechflaschen mit Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von Basislösung-Durchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Basislösung. Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, welche(r) eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung enthält. Falls eine größere Dosis als 240 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so daß eine Konzentration von 0,9 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und Herkippen. Die TAXOTERE® Infusionslösung sollte so schnell wie möglich nach der Zubereitung als einstündige intravenöse Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden. Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE® Basislösung und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden. 24 ENTSORGUNG Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen Standards entsprechend entsorgt werden. 7. ZULASSUNGSINHABER Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex France 8. ZULASSUNGSNUMMER EU/1/95/002/002 9. DATUM DER ERSTEN ZULASSUNG ODER ERNEUERUNG DER ZULASSUNG 27. November 1995 10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES 25 ANHANG II ANHANG III ETIKETTIERUNGEN UND PACKUNGSBEILAGEN 26 A- ETIKETTIERUNGEN 27 WORTLAUT DER FÜR DIE ÄUβERE UMHÜLLUNG VORGESEHENEN ANGABEN FÜR TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg UND LÖSUNGSMITTEL Seite 1 TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Infusionslösungskonzentrat Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer Seite 2 TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Infusionslösungskonzentrat 20 mg Docetaxel in 0,5 ml Polysorbat 80 (40 mg/ml) Füllung: 23,6 mg / 0,59 ml LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE® 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke Füllung: 1,83 ml Verschreibungspflichtiges Arzneimittel Unter der Aufsicht eines im Umgang mit Zytostatika erfahrenen Arztes zu verabreichen VORSICHT: Es ist das Verdünnen mit dem gesamten Inhalt der Lösungsmitteldurchstechflasche erforderlich Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Durchstechflaschen zur Einmahlentnahme - Verwerfen Sie eventuell verbliebene Restmengen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren ! Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Hersteller: Rhône-Poulenc Rorer Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Groβbritannien Zulassungsinhaber: Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankreich Logo Rhône-Poulenc Rorer 28 Seite 3 TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Infusionslösungskonzentrat Zulassungsnummer: EU/1/95/002/001 Seite 4 TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Infusionslösungskonzentrat Seite 5 TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Infusionslösungskonzentrat Seite 6 Ch. -B.: verwendbar bis: 29 BLISTERTEXT - TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg TAXOTERE® 20 mg TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE® VORSICHT: Verdünnung erforderlich Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer 30 WORTLAUT DER FÜR DAS BEHÄLTNIS VORGESEHENEN ANGABEN TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg TAXOTERE® 20 mg TAXOTERE ® (Docetaxel) 20 mg Infusionslösungskonzentrat 20 mg Docetaxel in 0,5 ml Polysorbat 80 (40 mg/ml) Füllung: 23,6 mg / 0,59 ml VORSICHT: Verdünnung erforderlich Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer LÖSUNGSMITTEL LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE® 20 mg 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke Füllung: 1,83 ml Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer 31 WORTLAUT DER FÜR DIE ÄUβERE UMHÜLLUNG VORGESEHENEN ANGABEN FÜR TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg UND LÖSUNGSMITTEL Seite 1 TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Infusionslösungskonzentrat Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer Seite 2 TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Infusionslösungskonzentrat 80 mg Docetaxel in 2,0 ml Polysorbat 80 (40 mg/ml) Füllung: 94,4 mg / 2,36 ml LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE® 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke Füllung: 7,33 ml Verschreibungspflichtiges Arzneimittel Unter der Aufsicht eines im Umgang mit Zytostatika erfahrenen Arztes zu verabreichen. VORSICHT: Es ist das Verdünnen mit dem gesamten Inhalt der Lösungsmitteldurchstechflasche erforderlich Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Durchstechflaschen zur Einmahlentnahme - Verwerfen Sie eventuell verbliebene Restmengen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren ! Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Hersteller: Rhône-Poulenc Rorer Rainham Road South Dagenham Essex, RM10 7XS Groβbritannien Zulassungsinhaber: Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankreich Logo Rhône-Poulenc Rorer 32 Seite 3 TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Infusionslösungskonzentrat Zulassungsnummer: EU/1/95/002/002 Seite 4 TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Infusionslösungskonzentrat Seite 5 TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Infusionslösungskonzentrat Seite 6 Ch. -B.: verwendbar bis: 33 BLISTERTEXT - TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg TAXOTERE® 80 mg TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE® VORSICHT: Verdünnung erforderlich Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer 34 WORTLAUT DER FÜR DAS BEHÄLTNIS VORGESEHENEN ANGABEN TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg TAXOTERE® 80 mg TAXOTERE ® (Docetaxel) 80 mg Infusionslösungskonzentrat 80 mg Docetaxel in 2,0 ml Polysorbat 80 (40 mg/ml) Füllung: 94,4 mg / 2,36 ml VORSICHT: Verdünnung erforderlich Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer LÖSUNGSMITTEL LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE® 80 mg 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke Füllung: 7,33 ml Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung Im Kühlschrank aufbewahren (bei +2 bis +8°C) Vor hellem Licht schützen Logo Rhône-Poulenc Rorer 35 B-PACKUNGSBEILAGEN 36 GEBRAUCHSINFORMATION für TAXOTERE® (Docetaxel) 20 mg Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation sorgfältig durch, sie enthält eine Zusammenfassung von Informationen über TAXOTERE® (Docetaxel), die für Sie wichtig sein können. Wenn Sie irgendwelche Fragen haben oder Ihnen im Zusammenhang mit Ihrer Behandlung etwas nicht klar ist, bitten Sie Ihren Arzt, Ihre Krankenschwester oder den Krankenhausapotheker um weitere Informationen. Bewahren Sie dieses Blatt für einen eventuellen späteren Gebrauch sorgfältig auf. 1. WAS SIND DIE ALLGEMEINEN EIGENSCHAFTEN VON TAXOTERE®? Was ist TAXOTERE®? Der wirksame Bestandteil von TAXOTERE® ist Docetaxel, eine Substanz, die aus Eibennadeln gewonnen wird. Docetaxel ist der Vertreter einer Klasse von antineoplastischen Wirkstoffen, genannt Taxoide. Wer vertreibt TAXOTERE® ? TAXOTERE® wird vertrieben von der Firma: Rhône-Poulenc Rorer, S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankreich Wer stellt TAXOTERE® her? TAXOTERE®wird hergestellt von der Firma: Rhône-Poulenc Rorer: Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Groβbritannien 2. WOFÜR WIRD TAXOTERE® VERWENDET? TAXOTERE® wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs verschrieben. 3. WIE WURDE DIE WIRKSAMKEIT VON TAXOTERE® UNTERSUCHT? Es konnte gezeigt werden, daβ TAXOTERE® bei Brustkrebspatienten wirksam ist, die vorbehandelt waren. Untersuchungen zum Vergleich mit anderen Arzneimitteln sind jedoch noch nicht abgeschlossen. 37 4. WANN SOLLTEN SIE KEIN TAXOTERE® VERABREICHT BEKOMMEN? TAXOTERE® WIRD NICHT VERWENDET, WENN: • Sie in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder gegen Polysorbat 80 entwickelt haben, • die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist, • Sie eine schwere Lebererkrankung haben, • Sie schwanger sind oder stillen. 5. WAS MÜSSEN SIE VOR DER VERABREICHUNG VON TAXOTERE® TUN? Vor jeder Behandlung müssen Sie sich einem Bluttest unterziehen, um festzustellen zu lassen, ob Sie ausreichend Blutzellen und eine entsprechende Leberfunktion haben, um TAXOTERE® erhalten zu können. Sie werden gebeten, einen Tag vor der Verabreichung von TAXOTERE® Steroid hormonTabletten einzunehmen und dies für weitere 4 Tage fortzusetzen, um bestimmte unerwünschte Wirkungen insbesondere allergische Reaktionen und Flüssigkeitseinlagerungen (Anschwellen der Hände, Füβe, Beine oder Gewichtszunahme),die nach der Infusion von TAXOTERE® auftreten können, möglichst gering zu halten. 6. WAS SOLLTEN SIE ÜBER DIE VERABREICHUNG VON TAXOTERE® WISSEN? TAXOTERE® wird als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die Infusion dauert etwa eine Stunde. Während dieser Zeit bleiben Sie im Krankenhaus oder einer entsprechend ausgestattetten Ambulanz oder Praxis. Die Dosis hängt von Ihrem Gewicht und Ihrem Allgemeinzustand ab. Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmeter (m2) berechnen. Die übliche Dosis von TAXOTERE® (Docetaxel) beträgt 100 mg/m2. Normalerweise sollten Sie Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten. IHR ARZT KANN DIE MENGE UND HÄUFIGKEIT DER DOSIERUNGEN ABHÄNGIG VON IHREM BLUTBILD, IHREM ALLGEMEINZUSTAND UND IHREM ANSPRECHEN AUF TAXOTERE® VERÄNDERN. WENN SIE IRGENDWELCHE FRAGEN BEZÜGLICH IHRER BEHANDLUNG HABEN, FRAGEN SIE IHREN ARZT, IHRE KRANKENSCHWESTER ODER DEN KRANKENHAUSAPOTHEKER. 7. KANN TAXOTERE® GEMEINSAM ANGEWANDT WERDEN? MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN Es ist nicht ratsam, irgendeine andere medizinische Behandlung vorzunehmen, ohne Ihren Arzt davon zu verständigen, da es zwischen TAXOTERE® und anderen Medikamenten zu Wechselwirkungen kommen kann. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie irgendein anderes Arzneimittel einnehmen, das Ihnen verschrieben wurde, oder das Sie sich ohne Verschreibung gekauft haben. 8. DARF TAXOTERE® WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT ODER DER 38 STILLPERIODE VERABREICHT WERDEN? TAXOTERE® darf NICHT verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Während der Therapie und für mindestens 3 weitere Monate müssen Sie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen, selbst wenn Ihnen TAXOTERE® nicht weiter verabreicht wird. Wenn Sie während Ihrer Behandlung schwanger werden, müssen Sie umgehend Ihren Arzt verständigen. Sie dürfen während Ihrer Behandlung mit TAXOTERE® NICHT stillen. WENN SIE DARAN DENKEN, SCHWANGER ZU WERDEN ODER ZU STILLEN, SO BESPRECHEN SIE DIES VORAB MIT IHREM ARZT. 9. DÜRFEN SIE AUTO FAHREN ODER MASCHINEN BEDIENEN, WENN IHNEN TAXOTERE® VERABREICHT WURDE? Es liegt kein Grund vor, daß Sie zwischen den Behandlungszyklen mit TAXOTERE® nicht Auto fahren sollten, außer Sie fühlen sich schwindlig oder sind unsicher. 10. HAT TAXOTERE® IRGENDWELCHE NEBENWIRKUNGEN? Sie müssen damit rechnen, daß TAXOTERE®, wie andere Medikamente gegen Krebs, Nebenwirkungen auslösen kann. Ihr behandelnder Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die Risiken und den Nutzen der Behandlung erläutern. Während der Infusion kann Folgendes auftreten: • allergische Reaktionen mit einem oder mehreren folgender Merkmale: Hitzewallung, Hautrötung am ganzen Körper, Juckreiz, Gefühl der Brustenge, Rückenschmerzen; Atembeschwerden, Fieber oder Schüttelfrost. Während der Behandlung wird Ihr Zustand genau überwacht. INFORMIEREN SIE IHREN ARZT UMGEHEND, WENN SIE EINES DIESER ANZEICHEN BEI SICH VERSPÜREN. In der Zeit zwischen den Infusionen von TAXOTERE® kann Folgendes eintreten: • Verminderung der Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen (wichtig für die Infektionsabwehr) und Blutplättchen, Anstieg der Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests). • Fieber (erhöhte Temperatur). Wenn Sie Fieber haben, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren. • Rötung und Schwellung Ihrer Handflächen oder Fußsohlen, die eine Ablösung der Haut verursachen können; Veränderungen in der Farbe der Nägel, die sich nachfolgend ablösen können. • Schwellung der Hände, Füße, Beine oder Gewichtszunahme • Gefühllosigkeit, Gefühl von Nadelstichen oder Schmerzen in den Gelenken oder Muskeln, allgemeine Erschöpfung • Magenstörungen einschließlich Erbrechen und Durchfall, Schleimhautrisse im Mund • vorübergehender Haarverlust. Nach Ihrer Behandlung sollte der normale Haarwuchs 39 wiederkehren. • Abfall des Blutdrucks, unregelmäßige Herzschläge oder Herzklopfen. • an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung und Trockenheit der Haut, Phlebitis (Venenentzündung) und Schwellungen • Müdigkeit ES KÖNNEN BEI IHNEN EINES ODER MEHRERE DIESER SYMPTOME INFORMIEREN SIE AUF JEDEN FALL IHREN ARZT, WENN DIES EINTRITT. AUFTRETEN, EINE ANDERE NEBENWIRKUNG AUFTRETEN, DIE IN DIESER SOLLTE GEBRAUCHSINFORMATION NICHT AUFGEFÜHRT IST, SO FRAGEN SIE BITTE IHREN ARZT ODER IHREN KRANKENHAUSAPOTHEKER UM RAT. 11. WANN WURDE DIESE GEBRAUCHSINFORMATION ÜBERARBEITET? 40 Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, bedes De kontakte den lokale filial af Rhône-Poulenc Rorer S.A. Voor informatie over dit geneesmiddel kunt u contact opnemen met de lokale vertegenwoordiger van Rhône-Poulenc Rorer S.A. For any information about this medicinal product, please contact your local representative of Rhône-Poulenc Rorer S.A. Saadaksesi lisätietoja tästä lääkevaimisteesta ota yhteyttä Rhône-Poulenc Rorer S.A.:n paikalliseen edustajaan. Pour toute information concernant ce médicament, merci de contacter le représentant dans votre pays de Rhône-Poulenc Rorer S.A. Bei Anfragen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an Ihre Rhône-Poulenc Rorer S.A. Landesvertretung. Rhone-Poulenc Rorer S.A. Per ogni informazione su questa specialità medicinale, si prega di contattare il vostro rappresentante locale della Rhône-Poulenc Rorer S.A. Para qualquer informação sobre este medicamento é favor contactar o seu representante local da Rhône-Poulenc Rorer S.A. Por favor, para cualquier información sobre este medicamento contacte con su representante local de Rhône-Poulenc Rorer S.A. För vidare information om detta läkernedel, kontakta Ditt lokala ombud för Rhône-Poulenc Rorer S.A. 41 Belgique/ Belgien/ België Boulevard Sylvain Dupuislaan 243 b.3 Bruxelles 1070 Brussel Danmark Topstykket 12 3460 Birkerød Deutschland Nattermannallee 1 50829 Köln (32)(2) 529 4611 (45) 42 81 28 88 (49) (0) 221 509 2046 España Avenida de Leganés, 62 Apartado 196 28925 Alcorcón (Madrid) France 159 avenue Achille Peretti 92200 Neuilly sur Seine (34)(1) 685 82 00 (33)(1) 40 88 84 44 Republic of Ireland 14 Deansgrange Industrial Estate Blackrock Co Dublin Italia Via G.G. Winckelmann, 2 20146 Milano Luxembourg Boulevard Sylvain Dupuislaan 243 b.3 Bruxelles 1070 Brussel (353)(1) 289 8437 (39)(2) 9610 1 (32)( 2) 529 4611 Nederland Bovenkerkerweg 6-8 1185 XE Amstelveen Österreich Grinzinger Allee 18-20 A-1190 Wien Portugal Centro Empresarial Torres de Lisboa Rua Tomás da Fonseca, Torre A, r/c B 1600 Lisboa (30)( 1) 6546222 (43)(0 222) 1 318 4060-0 (351)(1) 721 55 01 (31)(020) 547 39 22 Suomi/ Finland Maistraatinportti 4 A PL 96 FIN-00241 Helsinki Sverige Rundgången 26 Box 33 S-250 53 Helsingborg United Kingdom RPR House 52 St Leonard's Road Eastbourne, East Sussex BN21 3YG (358) (9) 0 476 3800 (46)(0) 42 25 34 00 (44)(0) 1 323 417 125 42 ANWEISUNG ZUR ZUBEREITUNG DES TAXOTERE® 20 MG INFUSIONSLÖSUNGSKONZENTRATES UND DES LÖSUNGSMITTELS FÜR TAXOTERE® ES IST WICHTIG, DASS SIE DEN GESAMTEN INHALT DIESER ANWEISUNG VOR DER ZUBEREITUNG ® ® DER TAXOTERE BASISLÖSUNG UND DER TAXOTERE INFUSIONSLÖSUNG LESEN. 1. ZUSAMMENSETZUNG TAXOTERE® Infusionslösungskonzentrat ist eine klare viskose, gelb bis braungelbe Lösung, die 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei) in Polysorbat 80 enthält. Das Lösungsmittel für TAXOTERE® ist eine Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. 2. DARREICHUNG TAXOTERE® wird als Durchstechflasche zur Einmalentnahme geliefert. Jede Schachtel enthält eine TAXOTERE® Durchstechflasche (20mg) und eine dazugehörige TAXOTERE® Lösungsmitteldurchstechflasche in einer Blisterpackung. TAXOTERE® Durchstechflaschen müssen im Kühlschrank und unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE® 20 mg 12 Monate. 2.1 TAXOTERE® 20 mg Durchstechflaschen · Die TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 7 ml mit einem grünen flip-off Verschluß. · Die TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in einer Konzentration von 40 mg/ml. · Jede TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche enthält 0,59 ml der 40 mg/ml Docetaxellösung, entsprechend 23,6 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE® festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung ( siehe Abschnitt 3) durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE® Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg je Durchstechflasche entspricht. 2.2 Lösungsmittel für TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche · Die Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® 20 mg ist eine durchsichtige 7 ml Glasdurchstechflasche mit einem transparenten, farblosen flip-off Verschluß. · Das Lösungsmittel für TAXOTERE® besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. · Jede Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® 20 mg enthält 1,83 ml. Dieses Volumen wurde auf Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche festgelegt. Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem 43 3. Inhalt der TAXOTERE® 20 mg Durchstechflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung. EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG Bei der Zubereitung der TAXOTERE® Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen. Bei Kontaminationen der Haut mit dem TAXOTERE® Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muß umgehend mit Wasser und Seife gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser nachspülen. 4. ZUBEREITUNG DER INTRAVENÖSEN VERABREICHUNG 4.1. Zubereitung der TAXOTERE® BASISLÖSUNG (10 mg docetaxel/ml) 4.1.1 Nehmen Sie die erforderliche Anzahl der Schachteln aus dem TAXOTERE® Kühlschrank und lassen Sie sie für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen. 4.1.2 Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE® Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel. 4.1.3 Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE® Durchstechflasche. 44 4.1.4 Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand. 4.1.5 Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen). Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und ist 8 Stunden im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur stabil. 4.2 ZUBEREITUNG DER INFUSIONSLÖSUNG 4.2.1 Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, könnten mehrere Durchstechflaschen mit Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von Basislösung-Durchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml DocetaxelBasislösung. 4.2.2 Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel, bzw. Flasche, der entweder eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung enthält. Falls eine größere Dosis als 240 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so daß die Konzentration von 0,9 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird. 45 4.2.3 Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und Herkippen. 4.2.4 Die TAXOTERE® Infusionslösung sollte so schnell wie möglich nach der Zubereitung als einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen asetisch verabreicht werden. 4.2.5 Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE® Basislösung und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden. 5. Entsorgung Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen Standards entsprechend entsorgt werden. 46 GEBRAUCHSINFORMATION für TAXOTERE® (Docetaxel) 80 mg Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation sorgfältig durch, sie enthält eine Zusammenfassung von Informationen über TAXOTERE® (Docetaxel), die für Sie wichtig sein können. Wenn Sie irgendwelche Fragen haben oder Ihnen im Zusammenhang mit Ihrer Behandlung etwas nicht klar ist, bitten Sie Ihren Arzt, Ihre Krankenschwester oder den Krankenhausapotheker um weitere Informationen. Bewahren Sie dieses Blatt für einen eventuellen späteren Gebrauch sorgfältig auf. 1. WAS SIND DIE ALLGEMEINEN EIGENSCHAFTEN VON TAXOTERE®? Was ist TAXOTERE®? Der wirksame Bestandteil von TAXOTERE® ist Docetaxel, eine Substanz, die aus Eibennadeln gewonnen wird. Docetaxel ist der Vertreter einer Klasse von antineoplastischen Wirkstoffen, genannt Taxoide. Wer vertreibt TAXOTERE® ? TAXOTERE® wird vertrieben von der Firma: Rhône-Poulenc Rorer, S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankreich Wer stellt TAXOTERE® her? TAXOTERE®wird hergestellt von der Firma: Rhône-Poulenc Rorer: Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Groβbritannien 2. WOFÜR WIRD TAXOTERE® VERWENDET? TAXOTERE® wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs verschrieben. 3. WIE WURDE DIE WIRKSAMKEIT VON TAXOTERE® UNTERSUCHT? Es konnte gezeigt werden, daβ TAXOTERE® bei Brustkrebspatienten wirksam ist, die vorbehandelt waren. Untersuchungen zum Vergleich mit anderen Arzneimitteln sind jedoch noch nicht abgeschlossen. 47 4. WANN SOLLTEN SIE KEIN TAXOTERE® VERABREICHT BEKOMMEN? TAXOTERE® WIRD NICHT VERWENDET, WENN: • Sie in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder gegen Polysorbat 80 entwickelt haben, • die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist, • Sie eine schwere Lebererkrankung haben, • Sie schwanger sind oder stillen. 5. WAS MÜSSEN SIE VOR DER VERABREICHUNG VON TAXOTERE® TUN? Vor jeder Behandlung müssen Sie sich einem Bluttest unterziehen, um festzustellen zu lassen, ob Sie ausreichend Blutzellen und eine entsprechende Leberfunktion haben, um TAXOTERE® erhalten zu können. Sie werden gebeten, einen Tag vor der Verabreichung von TAXOTERE® Steroid hormonTabletten einzunehmen und dies für weitere 4 Tage fortzusetzen, um bestimmte unerwünschte Wirkungen insbesondere allergische Reaktionen und Flüssigkeitseinlagerungen (Anschwellen der Hände, Füβe, Beine oder Gewichtszunahme),die nach der Infusion von TAXOTERE® auftreten können, möglichst gering zu halten. 6. WAS SOLLTEN SIE ÜBER DIE VERABREICHUNG VON TAXOTERE® WISSEN? TAXOTERE® wird als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die Infusion dauert etwa eine Stunde. Während dieser Zeit bleiben Sie im Krankenhaus oder einer entsprechend ausgestattetten Ambulanz oder Praxis. Die Dosis hängt von Ihrem Gewicht und Ihrem Allgemeinzustand ab. Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmeter (m2) berechnen. Die übliche Dosis von TAXOTERE® (Docetaxel) beträgt 100 mg/m2. Normalerweise sollten Sie Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten. IHR ARZT KANN DIE MENGE UND HÄUFIGKEIT DER DOSIERUNGEN ABHÄNGIG VON IHREM BLUTBILD, IHREM ALLGEMEINZUSTAND UND IHREM ANSPRECHEN AUF TAXOTERE® VERÄNDERN. WENN SIE IRGENDWELCHE FRAGEN BEZÜGLICH IHRER BEHANDLUNG HABEN, FRAGEN SIE IHREN ARZT, IHRE KRANKENSCHWESTER ODER DEN KRANKENHAUSAPOTHEKER. 7. KANN TAXOTERE® GEMEINSAM ANGEWANDT WERDEN? MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN Es ist nicht ratsam, irgendeine andere medizinische Behandlung vorzunehmen, ohne Ihren Arzt davon zu verständigen, da es zwischen TAXOTERE® und anderen Medikamenten zu Wechselwirkungen kommen kann. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie irgendein anderes Arzneimittel einnehmen, das Ihnen verschrieben wurde, oder das Sie sich ohne Verschreibung gekauft haben. 8. DARF TAXOTERE® WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT ODER DER 48 STILLPERIODE VERABREICHT WERDEN? TAXOTERE® darf NICHT verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Während der Therapie und für mindestens 3 weitere Monate müssen Sie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen, selbst wenn Ihnen TAXOTERE® nicht weiter verabreicht wird. Wenn Sie während Ihrer Behandlung schwanger werden, müssen Sie umgehend Ihren Arzt verständigen. Sie dürfen während Ihrer Behandlung mit TAXOTERE® NICHT stillen. WENN SIE DARAN DENKEN, SCHWANGER ZU WERDEN ODER ZU STILLEN, SO BESPRECHEN SIE DIES VORAB MIT IHREM ARZT. 9. DÜRFEN SIE AUTO FAHREN ODER MASCHINEN BEDIENEN, WENN IHNEN TAXOTERE® VERABREICHT WURDE? Es liegt kein Grund vor, daß Sie zwischen den Behandlungszyklen mit TAXOTERE® nicht Auto fahren sollten, außer Sie fühlen sich schwindlig oder sind unsicher. 10. HAT TAXOTERE® IRGENDWELCHE NEBENWIRKUNGEN? Sie müssen damit rechnen, daß TAXOTERE®, wie andere Medikamente gegen Krebs, Nebenwirkungen auslösen kann. Ihr behandelnder Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die Risiken und den Nutzen der Behandlung erläutern. Während der Infusion kann Folgendes auftreten: • allergische Reaktionen mit einem oder mehreren folgender Merkmale: Hitzewallung, Hautrötung am ganzen Körper, Juckreiz, Gefühl der Brustenge, Rückenschmerzen; Atembeschwerden, Fieber oder Schüttelfrost. Während der Behandlung wird Ihr Zustand genau überwacht. INFORMIEREN SIE IHREN ARZT UMGEHEND, WENN SIE EINES DIESER ANZEICHEN BEI SICH VERSPÜREN. In der Zeit zwischen den Infusionen von TAXOTERE® kann Folgendes eintreten: • Verminderung der Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen (wichtig für die Infektionsabwehr) und Blutplättchen, Anstieg der Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests). • Fieber (erhöhte Temperatur). Wenn Sie Fieber haben, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren. • Rötung und Schwellung Ihrer Handflächen oder Fußsohlen, die eine Ablösung der Haut verursachen können; Veränderungen in der Farbe der Nägel, die sich nachfolgend ablösen können. • Schwellung der Hände, Füße, Beine oder Gewichtszunahme • Gefühllosigkeit, Gefühl von Nadelstichen oder Schmerzen in den Gelenken oder Muskeln, allgemeine Erschöpfung • Magenstörungen einschließlich Erbrechen und Durchfall, Schleimhautrisse im Mund • vorübergehender Haarverlust. Nach Ihrer Behandlung sollte der normale Haarwuchs 49 wiederkehren. • Abfall des Blutdrucks, unregelmäßige Herzschläge oder Herzklopfen. • an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung und Trockenheit der Haut, Phlebitis (Venenentzündung) und Schwellungen • Müdigkeit ES KÖNNEN BEI IHNEN EINES ODER MEHRERE DIESER SYMPTOME AUFTRETEN, INFORMIEREN SIE AUF JEDEN FALL IHREN ARZT, WENN DIES EINTRITT. EINE ANDERE NEBENWIRKUNG AUFTRETEN, DIE IN DIESER SOLLTE GEBRAUCHSINFORMATION NICHT AUFGEFÜHRT IST, SO FRAGEN SIE BITTE IHREN ARZT ODER IHREN KRANKENHAUSAPOTHEKER UM RAT. 11. WANN WURDE DIESE GEBRAUCHSINFORMATION ÜBERARBEITET? 50 Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, bedes De kontakte den lokale filial af Rhône-Poulenc Rorer S.A. Voor informatie over dit geneesmiddel kunt u contact opnemen met de lokale vertegenwoordiger van Rhône-Poulenc Rorer S.A. For any information about this medicinal product, please contact your local representative of Rhône-Poulenc Rorer S.A. Saadaksesi lisätietoja tästä lääkevaimisteesta ota yhteyttä Rhône-Poulenc Rorer S.A.:n paikalliseen edustajaan. Pour toute information concernant ce médicament, merci de contacter le représentant dans votre pays de Rhône-Poulenc Rorer S.A. Bei Anfragen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an Ihre Rhône-Poulenc Rorer S.A. Landesvertretung. Rhone-Poulenc Rorer S.A. Per ogni informazione su questa specialità medicinale, si prega di contattare il vostro rappresentante locale della Rhône-Poulenc Rorer S.A. Para qualquer informação sobre este medicamento é favor contactar o seu representante local da Rhône-Poulenc Rorer S.A. Por favor, para cualquier información sobre este medicamento contacte con su representante local de Rhône-Poulenc Rorer S.A. För vidare information om detta läkernedel, kontakta Ditt lokala ombud för Rhône-Poulenc Rorer S.A. 51 Belgique/ Belgien/ België Boulevard Sylvain Dupuislaan 243 b.3 Bruxelles 1070 Brussel Danmark Topstykket 12 3460 Birkerød Deutschland Nattermannallee 1 50829 Köln (32)(2) 529 4611 (45) 42 81 28 88 (49) (0) 221 509 2046 España Avenida de Leganés, 62 Apartado 196 28925 Alcorcón (Madrid) France 159 avenue Achille Peretti 92200 Neuilly sur Seine (34)(1) 685 82 00 (33)(1) 40 88 84 44 Republic of Ireland 14 Deansgrange Industrial Estate Blackrock Co Dublin Italia Via G.G. Winckelmann, 2 20146 Milano Luxembourg Boulevard Sylvain Dupuislaan 243 b.3 Bruxelles 1070 Brussel (353)(1) 289 8437 (39)(2) 9610 1 (32)( 2) 529 4611 Nederland Bovenkerkerweg 6-8 1185 XE Amstelveen Österreich Grinzinger Allee 18-20 A-1190 Wien Portugal Centro Empresarial Torres de Lisboa Rua Tomás da Fonseca, Torre A, r/c B 1600 Lisboa (30)( 1) 6546222 (43)(0 222) 1 318 4060-0 (351)(1) 721 55 01 (31)(020) 547 39 22 Suomi/ Finland Maistraatinportti 4 A PL 96 FIN-00241 Helsinki Sverige Rundgången 26 Box 33 S-250 53 Helsingborg United Kingdom RPR House 52 St Leonard's Road Eastbourne, East Sussex BN21 3YG (358) (9) 0 476 3800 (46)(0) 42 25 34 00 (44)(0) 1 323 417 125 52 ANWEISUNG ZUR ZUBEREITUNG DES TAXOTERE® 80 mg INFUSIONSLÖSUNGSKONZENTRATES UND DES LÖSUNGSMITTELS FÜR TAXOTERE® ES IST WICHTIG, DASS SIE DEN GESAMTEN INHALT DIESER ANWEISUNG VOR DER ZUBEREITUNG ® ® DER TAXOTERE BASISLÖSUNG UND DER TAXOTERE INFUSIONSLÖSUNG LESEN. 1. ZUSAMMENSETZUNG TAXOTERE® Infusionslösungskonzentrat ist eine klare viskose, gelb bis braungelbe Lösung, die 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei) in Polysorbat 80 enthält. Das Lösungsmittel für TAXOTERE® ist eine Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. 2. DARREICHUNG TAXOTERE® wird als Durchstechflasche zur Einmalentnahme geliefert. Jede Schachtel enthält eine TAXOTERE® Durchstechflasche (80mg) und eine dazugehörige TAXOTERE® Lösungsmitteldurchstechflasche in einer Blisterpackung. TAXOTERE® Durchstechflaschen müssen im Kühlschrank und unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE® 80 mg 15 Monate. 2.1 TAXOTERE® 80 mg Durchstechflaschen · Die TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 15 ml mit einem roten flip-off Verschluß. · Die TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in einer Konzentration von 40 mg/ml. · Jede TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche enthält 2,36 ml der 40 mg/ml Docetaxellösung, entsprechend 94,4 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE® festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung ( siehe Abschnitt 3) durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE® Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 8 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 80 mg je Durchstechflasche entspricht. 2.2 Lösungsmittel für TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche · Die Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® 80 mg ist eine durchsichtige 15 ml Glasdurchstechflasche mit einem transparenten, farblosen flip-off Verschluß. · Das Lösungsmittel für TAXOTERE® besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke. · Jede Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE® 80 mg enthält 7,33 ml. Dieses Volumen wurde auf Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche festgelegt. Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem 53 Inhalt der TAXOTERE® 80 mg Durchstechflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung. 3. EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG Bei der Zubereitung der TAXOTERE® Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen. Bei Kontaminationen der Haut mit dem TAXOTERE® Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muß umgehend mit Wasser und Seife gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser nachspülen. 4. ZUBEREITUNG DER INTRAVENÖSEN VERABREICHUNG 4.1. Zubereitung der TAXOTERE® BASISLÖSUNG (10 mg docetaxel/ml) 4.1.1 Nehmen Sie die erforderliche Anzahl der Schachteln aus dem TAXOTERE® Kühlschrank und lassen Sie sie für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen. 4.1.2 Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE® Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel. 4.1.3 Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE® Durchstechflasche. 54 4.1.4 Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand. 4.1.5 Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen). Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und ist 8 Stunden im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur stabil. 4.2 ZUBEREITUNG DER INFUSIONSLÖSUNG 4.2.1 Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, könnten mehrere Durchstechflaschen mit Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von Basislösung-Durchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml DocetaxelBasislösung. 4.2.2 Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel, bzw. Flasche, der entweder eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung enthält. Falls eine größere Dosis als 240 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so daß die Konzentration von 0,9 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird. 55 4.2.3 Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und Herkippen. 4.2.4 Die TAXOTERE® Infusionslösung sollte so schnell wie möglich nach der Zubereitung als einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden. 4.2.5 Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE® Basislösung und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden. 5. Entsorgung Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen Standards entsprechend entsorgt werden. 56
