anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TAXOTERE 20 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Durchstichflaschen zur Einmalentnahme des TAXOTERE 20 mg Konzentrates zur Herstellung einer
Infusionslösung enthalten Docetaxel als Trihydrat entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei). Die
viskose Lösung enthält 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei).
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Eine TAXOTERE (Docetaxel) Monotherapie ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie
angezeigt. Die vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin oder Alkylanzien enthalten haben.
Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von
zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten
Onkologen erfolgen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Empfohlene Dosierung:
Die empfohlene Dosis für die Docetaxel Monotherapie beträgt 100 mg/m2 verabreicht als einstündige
i.v. Infusion alle drei Wochen (siehe auch 6.6 Hinweise zur Anwendung). Die Patienten sollten vor
allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung).
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden.
Dosisanpassung unter der Behandlung:
Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm3
beträgt. Bei Patienten die unter der Behandlung entweder eine Neutropenie mit Fieber, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahlen < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer Woche,
schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie erleiden, sollte
die Dosierung von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 Docetaxel reduziert werden. Zeigt der Patient weiterhin
die beschriebenen Symptome, so sollte die Dosis von 75 mg/m2 auf 55 mg/m2 verringert oder die
Behandlung abgebrochen werden.
2
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit verminderter Leberfunktion: Aufgrund von pharmakokinetischen Daten beträgt die
empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das
1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen
Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung und Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten, deren Serumbilirubin
größer als der obere Normalwert ist und/oder Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der
oberen Normalwerte und die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte beträgt,
sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In dieser
Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei Kindern ist nicht erwiesen.
Ältere Patienten: Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten
ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
Docetaxel soll nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3.
Docetaxel darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewandt werden.
Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine
entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Blutdruckabfall oder Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme, traten bei 5,3 % der Patienten auf, die
Docetaxel erhielten.
Blut
Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im
Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten
verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel
erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die
Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe auch 4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung).
Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder
länger) während eines Docetaxelzyklus wird eine Dosisreduktion für die anschließenden Therapiezyklen oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen.
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Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen
möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn
der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so daß die Möglichkeit zur
Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muß. Schwache Symptome wie
Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten
jedoch schwere Reaktionen, wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete
Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
Hautreaktionen
Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symtome wie
Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit
Docetaxel führten, wurde bei 5,9% der Patienten berichtet (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer
der Anwendung). Über lokale bullöse Ausschläge wurde selten berichtet.
Flüssigkeitsretention
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguß, Perikarderguß oder Ascites sollten
streng überwacht werden.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Unter der Behandlung mit 100 mg/m2 Docetaxel besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT
und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf
mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen, wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen mit
möglichen letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und
Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von
75 mg/m2 Docetaxel empfohlen, zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests
durchgeführt werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und für die alkalischen
Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden,
es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung
gegeben werden.
Nervensystem
Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien wurde bei 4,1% der Patienten beobachtet und
erfordert eine Dosisreduktion (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Sonstiges
4
Während der Therapie und mindestens bis drei Monate nach Beendigung müssen kontrazeptive
Maßnahmen getroffen werden.
5
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel
mit anderen Medikamenten durchgeführt worden.
In vitro Studien haben gezeigt, daß die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe
von Substanzen, die Zytochrom P450 3A induzieren, inhibitieren oder von ihm metabolisiert werden
(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol,
Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, daß bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Medikamenten besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise
Wechselwirkungen auftreten können.
Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (größer als 95%). Obwohl mögliche in vivo
Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht
wurden, zeigen jedoch in vitro Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie
Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und
Natriumvalproat keinen Einfluß auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für
Dexamethason. Docetaxel beeinflußt nicht die Bindung von Digitoxin.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden,
daß Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fötotoxisch wirkt und bei
Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Medikamente könnte auch Docetaxel
bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft
nicht angewandt werden. Frauen im gebährfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend
belehrt werden, daß sie nicht schwanger werden dürfen und daß der behandelnde Arzt umgehend zu
informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.
Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.
Aufgrund der potentiellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muß daher das Stillen für die
Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, daß Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
beeinflußt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden anhand der Daten von 1312 Patienten mit normalen Leberfuntionstests ermittelt,
die eine anfängliche Dosis unabhängig von der Begleitmedikation von 100 mg/m2 als einstündige i.v.
Infusion erhielten. Diese Patienten nahmen an 36 klinischen Studien in Europa und Nordamerika teil
(514 von ihnen hatten Brustkrebs und 798 waren an anderen Tumoren erkrankt).
Blut
Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel (bei Patienten, die kein G-CSF erhielten) ist eine nicht
kumulative und reversible Neutropenie. Die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen werden im Median
am Tag 7 nach der Gabe von Docetaxel erreicht und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie
(< 500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage. Schwere Neutropenie trat bei 56,4% der Behandlungszyklen auf
(76,4% der Patienten) und dauerte bei ca. 3,5% der auswertbaren Behandlungszyklen mehr als 7 Tage
an.
6
Fieber mit einer Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3) trat bei 11,8% der Patienten (3% der
Zyklen) auf. Die Inzidenz von schweren Infektionen, die mit Neutrozytenzahlen von weniger als
500 Zellen/mm3 einhergingen, betrug 4,6% der Patienten (1,2% der Zyklen). Perioden mit Infektionen
traten bei 20% der Patienten (6% der Zyklen) auf und waren bei 5,7% der Patienten (1,4% der Zyklen)
schwerwiegend (einschließlich Sepsis und Pneumonie), sie verliefen bei 1,7% der Patienten tödlich.
Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) trat bei 7,8% der Patienten auf. Blutungen wurden
bei 2,4% der Patienten beobachtet und waren selten mit einer schweren Thrombozytopenie
(< 50.000/mm3) verknüpft.
Eine Anämie (Hb < 11g/100 ml) wurde bei 90,4% der Patienten beobachtet und war in 8,9% der Fälle
schwer (Hb < 8g/100 ml).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitreaktionen traten bei 25,9% der Patienten (9,4% der Behandlungszyklen) wenige
Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig. Die
häufigsten Symptome waren Hautrötungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Brustbeklemmungen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, allergisches Fieber oder Schüttelfrost.
Schwere Reaktionen, die durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet sind, wurden bei 5,3% der Patienten beobachtet. Sie bildeten sich
nach Absetzen der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück.
Haut
Reversible Hautreaktionen wurden bei 56,6% der Patienten beobachtet und allgemein als mild bis
mäßig betrachtet. Bei 73% dieser Fälle bildeten sich diese Nebenwirkungen innerhalb von 21 Tagen
zurück. Diese waren gekennzeichnet durch Hautausschläge mit Pusteln, häufig verbunden mit Juckreiz. Sie traten hauptsächlich an Füßen und Händen, aber auch an den Armen, im Gesicht und im
Brustbereich auf. Die Pusteln entstanden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Gabe von
Docetaxel und bildeten sich bis zur nächsten Infusion wieder zurück und hinterließen keine bleibenden
Schädigungen. Weniger häufig (5,9% der Patienten) traten schwere Symptome auf, wie
Hautreaktionen gefolgt von Abschälungen, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder dem
Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten. Über lokale bullöse Ausschläge wurde selten
berichtet.
Nagelveränderungen mit Unter- bzw. Überpigmentierung traten bei 27,9% der Patienten auf. Bei 2,6%
der Patienten waren sie mit Schmerzen und Nagelablösungen verbunden.
Flüssigkeitsretention
Bei 64,1% der Patienten (6,5% davon schwer), die die empfohlene Begleitmedikation erhielten, wurde
über Flüssigkeitsretentionen berichtet. Im Vergleich dazu wurden bei 81,6% der Patienten (22,4%
davon schwer) ohne Begleitmedikation über Flüssigkeitsretention berichtet. Es traten periphere Ödeme
und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites, Tränenfluß mit oder ohne Konjunktivitis
und Gewichtszunahmen auf. Über Dehydration und Lungenödeme wurde selten berichtet. Die
peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich
dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die
Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten
Docetaxeldosis abhängig. Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie
jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die mediane kumulative Dosis, die zum
Abbruch der Behandlung führte, betrug bei Patienten, die die empfohlene Begleitmedikation erhalten
hatten, mehr als 1000 mg/m². Die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug bei
Patienten mit der empfohlenden Prämedikation 16,4 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen).
7
Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotension begleitet.
Gastrointestinaltrakt
Über folgende gastrointestinale Ereignisse wurde berichtet:
% der Patienten
Insgesamt
Übelkeit
Erbrechen
Durchfall
Bauchschmerzen
40,5
24,5
40,6
7,3
Schwer
(NCI grade 3-4)
4
3
4
1
Über Anorexie, selten schwer, wurde bei 16,8% der Patienten berichtet. Über Obstipation wurde bei
9,3% (0,2% davon schwer) berichtet.
Über Mundschleimhautentzündungen und Ösophagitis wurde bei 41,8% (5,3% davon schwer) und 1%
(0,4% davon schwer) der Patienten berichtet. Verändertes Geschmacksempfinden wurde bei 10,1%
der Patienten (0,07% davon schwer) berichtet.
Gastrointestinale Blutungen wurden bei 1,4% der Patienten (davon 0,3% schwer) beobachtet.
In seltenen Fällen wurde über Dehydration als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale
Perforationen und über Neutropenie induzierte Enterokolitis berichtet.
Nervensystem
Über milde bis moderate neurosensorische Anzeichen gekennzeichnet durch Parästhesien,
Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen wurde bei 45,9% der Patienten
berichtet.
Neuromotorische Störungen, hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet, wurden bei 13,8% der
Patienten berichtet.
Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen wurde bei 4% der Patienten
beobachtet und erfordert eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung, Art und Dauer der Anwendung» und
«Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung»).
Diese Nebenwirkungen bildeten sich bei 35,3% der Patienten innerhalb von 3 Monaten spontan
zurück (dieses Ergebnis gilt für die Patientengruppe, von der entsprechende Daten verfügbar sind).
Herz-Kreislauf-System
Hypotonie trat bei 3,8% der Patienten auf und erforderte bei 0,7% eine Therapie. Rhythmusstörungen
traten bei 4,1% der Patienten auf und waren in 0,7% der Fälle schwer. Andere bedeutende kardiologische Veränderungen schließen Hypertonie (2,4%) oder Herzversagen (0,46%) ein. Ein Zusammenhang dieser Erscheinungen mit der Gabe von Docetaxel konnte nicht eindeutig belegt werden.
Venöse Thromboembolien traten in seltenen Fällen auf.
In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.
8
Reaktionen an der Einstichstelle
Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt, traten bei 5,6% der Patienten
auf und bestanden aus Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit,
Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.
Leber
Bei weniger als 5% der Patienten wurde ein Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der
alkalischen Phosphatasen im Serum auf mehr als das 2,5 fache der oberen Normalwerte festgestellt.
Andere Nebenwirkungen
Haarausfall wurde bei 79% der Patienten beobachtet und wurde von ca. 67% der Patienten als stark
eingeschätzt. Die Alopezie war bei 13% der Patienten, von denen hierzu Daten zur Verfügung stehen,
reversibel. Der Haarverlust bildete sich im Median innerhalb von 22 Wochen zurück. Schwächeerscheinungen traten bei 62,6% auf und waren in 11,2% der Fälle stark ausgeprägt. Gelenk- und
Muskelschmerzen traten bei 8,6% bzw. 20% der Patienten auf und waren meist mild bis moderat. Über
Dyspnoe wurde bei 16,1% (2,7% davon schwer) der Patienten berichtet, häufig im Zusammenhang mit
akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorischen Infektionen und bei karzinomatöser
Beteiligung der Lunge. Über ein akutes Atemnotsyndrom und interstitielle Pneumonie wurde selten
berichtet.
Allgemeiner oder lokalisierter Schmerz wurde bei 16,5% der Patienten, bei 0,8% davon schwer,
beobachtet. Brustschmerzen wurden, ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung, bei 4,5% der
Patienten (0,4% davon schwer) beobachtet. Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. RadiationRecall-Phänomen) wurde selten berichtet.
4.9
Überdosierung
Es wurde über zwei Fälle von Überdosierung berichtet. Ein Patient erhielt 150 mg/m2, der andere
200 mg/m2 Docetaxel als jeweils einstündige Infusion. Beide erholten sich wieder, nachdem schwere
Neutropenien, leichte Schwächeerscheinungen, Hautreaktionen und leichte Parästhesien aufgetreten
waren.
Im Falle einer Überdosierung ist eine strenge Überwachung des Patienten in einer entsprechenden
Einrichtung angezeigt. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur Verfügung. Die primär zu
erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere
Neuropathie und Mukositis.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01CD 02
Präklinische Daten
Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten
Polymerisation von Tubulin zu stabilen Microtubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation
gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel
an die Microtubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
In vitro Untersuchungen zeigen, daß Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört,
welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essentiell ist.
9
Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzellinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel
erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich
war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zellinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das
auf dem »Multidrug Resistance Gene» codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom
Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen
Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.
Klinische Daten
Brustkrebs
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurden sechs Phase II
Studien durchgeführt. Insgesamt 117 Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie (nicht
vorbehandelt) und 111 Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt, wobei bei 83 dieser
Patienten der Tumor unter einer Anthrazyklintherapie progredient war (anthrazyklinresistent). In
diesen klinischen Studien wurde Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in einer Dosierung von
100 mg/m2 alle drei Wochen gegeben.
Bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren betrug die Remissionsrate 56% mit 4,4%
kompletten Remissionen (CR). Eine Remissionsrate von 46% wurde bei den Patienten mit anthrazyklinrefraktären Tumoren beobachtet, mit 7,3% CR. Die mediane Remissionsdauer betrug
27 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und 28 Wochen bei den Patienten
mit anthrazyklinrefraktären Tumoren. Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Patienten mit
anthrazyklinresistenten Tumoren 11 Monate.
Hohe Responsraten wurden bei Patienten mit viszeraler Metastasierung erreicht (53,1% bei den
49 Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren).
Bei Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und Lebermetastasen wurde eine signifikante
Remissionsrate von 40% gesehen. Bei Patienten mit Weichteilmetastasen wurde eine Remissionsrate
von 63,2% beobachtet.
Es wurden zwei randomisierte Phase III Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen
Dosierung von 100 mg/m2, alle 3 Wochen, durchgeführt. Insgesamt umfaßten diese Studien 326
Brustkrebspatienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatienten,
bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte.
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin
(75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (52% gegenüber 37%,
p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p=
0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin
14 Monate, p= 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen
gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p= 0,54).
Drei Patienten (2%), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von
Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patienten (9%), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die
Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit
tödlichem Ausgang).
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte, wurde Docetaxel mit einer
Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12mg/m2 alle 6 Wochen und 6mg/m2 alle 3 Wochen)
verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (33% gegenüber 12%, p= <0,0001), verlängerte die
Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p=0,0004) und
verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p= 0,01).
10
Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase III Studien dem Sicherheitsprofil,
das in Phase II Studien (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen) beobachtet wurde.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 bis 115 mg/m2 in
Phase I Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der
Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertzeiten: t1/2α = 4 Min., t1/2β = 36
Min. und t1/2γ = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i.v. Infusion beträgt der
Cmax-Wert 3,7 ìg/ml und die AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der
Verteilung in periphere Bereiche und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen
Rückfluß aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m2 und
das Verteilungsvolumen im steady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen der
Gesamtkörperclearance betragen ca. 50%. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine
gebunden.
Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel
wurde nach Cytochrom P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe
innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin und als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6% der
verabreichten Radioaktivität im Urin und 75% in Faeces festgestellt wurden. 80% der in Faeces
gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier
inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den
aus Phase I Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder
Geschlecht der Patienten nicht beeinflußt. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n=23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST = 1,5-faches
der oberen Normalwerte alkalische Phosphatase = 2,5-faches der oberen Normalwerte), ist die
Clearance um ca. 27% erniedrigt (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei
Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel
unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.
Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1 Zellen und
in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames Test oder
beim CHO/HGPRT Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen
Aktivität von Docetaxel überein.
Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden ungünstige Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen
negativen Einfuß von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
TAXOTERE Durchstichflasche: Polysorbat 80
Lösungsmitteldurchstichflasche: Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Keine bekannt
11
6.3
Dauer der Haltbarkeit
TAXOTERE Durchstichflaschen: 15 Monate
Basislösung: Die Basislösung sollte sofort zur Zubereitung der Infusionslösung verwendet werden.
Infusionslösung: Die Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur verwendet
werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstichflaschen sollten zwischen +2°C und +25°C unter Schutz vor hellem Licht aufbewahrt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Jede Blisterpackung TAXOTERE 20 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Infusionslösung enthält:
• eine Durchstichflasche TAXOTERE zur Einmalentnahme und
• eine Durchstichflasche Lösungsmittel für TAXOTERE zur Einmalentnahme
Durchstichflasche des TAXOTERE 20 mg Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung:
Die Durchstichflasche des TAXOTERE 20 mg Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung ist
eine durchsichtige 7 ml Glasflasche mit einem grünen flip-off Verschluß.
Diese Durchstichflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in 0,5 ml Polysorbat 80 in einer
Konzentration von 40 mg/ml (Füllvolumen: 23,6 mg/0,59 ml). Dieses Füllvolumen wurde während
der Entwicklung von TAXOTERE festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der
Basislösung durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand und “totes Volumen“ ausgleichen
zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des
beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE Durchstichflaschen ein Minimum an entnehmbarem
Volumen der Basislösung von 2 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem
ausgewiesenen Gehalt von 20 mg je Durchstichflasche entspricht.
Durchstichflasche des Lösungsmittels:
Die Lösungsmitteldurchstichflasche ist eine durchsichtige 7 ml Glasflasche mit einem transparenten,
farblosen flip-off Verschluß.
Die Lösungsmitteldurchstichflasche enthält 1,5 ml einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser
für Injektionszwecke (Füllvolumen: 1,83 ml). Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstichflasche zu dem Inhalt der Durchstichflasche des TAXOTERE 20 mg Konzentrates zur
Herstellung einer Infusionslösung gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der
Basislösung.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Empfehlungen zur Sicherheit bei der Anwendung
Bei der Zubereitung der TAXOTERE Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.
12
Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen
Infusionslösung muß umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen.
13
Zubereitung der Infusionslösung
a)
Zubereitung der TAXOTERE Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
Falls die Durchstichflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie die erforderliche
Anzahl der TAXOTERE Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE Durchstichflaschen
mit einer Spritze und Nadel.
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE Durchstichflasche.
Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand.
Lassen Sie die Durchstichflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und
prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten
normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen)
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muß sofort für die Zubereitung der Infusionslösung
eingesetzt werden.
b)
Zubereitung der fertigen Infusionslösung
Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstichflaschen mit
Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg),
entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von BasislösungDurchstichflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml
Docetaxel-Basislösung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine
Infusionsflasche, welche(r) eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung
enthält.
Falls eine größere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so daß eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und
Herkippen.
Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden und als
einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht
werden.
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE Basislösung und die
Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten,
sollten verworfen werden.
Entsorgung
Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen
Standards entsprechend entsorgt werden.
14
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Rhône-Poulenc Rorer S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
France
8.
NUMMER IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/95/002/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27. November 1995
10.
STAND DER INFORMATION
15
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TAXOTERE 80 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Durchstichflaschen zur Einmalentnahme des TAXOTERE 80 mg Konzentrates zur Herstellung einer
Infusionslösung enthalten Docetaxel als Trihydrat entsprechend 80 mg Docetaxel (wasserfrei). Die
viskose Lösung enthält 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei).
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Eine TAXOTERE (Docetaxel) Monotherapie ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie
angezeigt. Die vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin oder Alkylanzien enthalten haben.
Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von
zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten
Onkologen erfolgen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Empfohlene Dosierung:
Die empfohlene Dosis für die Docetaxel Monotherapie beträgt 100 mg/m2 verabreicht als einstündige
i.v. Infusion alle drei Wochen (siehe auch 6.6 Hinweise zur Anwendung). Die Patienten sollten vor
allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung).
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden.
Dosisanpassung unter der Behandlung:
Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm3
beträgt. Bei Patienten die unter der Behandlung entweder eine Neutropenie mit Fieber, eine
Neutropenie mit Neutrophilenzahlen < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer
Woche, schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie
erleiden, sollte die Dosierung von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 Docetaxel reduziert werden. Zeigt der
Patient weiterhin die beschriebenen Symptome, so sollte die Dosis von 75 mg/m2 auf 55 mg/m2
verringert oder die Behandlung abgebrochen werden.
16
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit verminderter Leberfunktion: Aufgrund von pharmakokinetischen Daten beträgt die
empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen
Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung und Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten, deren Serumbilirubin
größer als der obere Normalwert ist und/oder Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der
oberen Normalwerte und die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte beträgt,
sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In dieser
Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei Kindern ist nicht erwiesen.
Ältere Patienten: Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten
ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
Docetaxel soll nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3.
Docetaxel darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewandt werden.
Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine
entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Blutdruckabfall oder
Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme, traten bei 5,3 % der Patienten auf, die
Docetaxel erhielten.
Blut
Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im
Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten
verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel
erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die
Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe auch 4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung).
Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder
länger) während eines Docetaxelzyklus wird eine Dosisreduktion für die anschließenden
Therapiezyklen oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen.
17
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen
möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn
der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so daß die Möglichkeit zur
Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muß. Schwache Symptome wie
Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten
jedoch schwere Reaktionen, wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete
Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
Hautreaktionen
Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symtome wie
Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit
Docetaxel führten, wurde bei 5,9% der Patienten berichtet (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer
der Anwendung). Über lokale bullöse Ausschläge wurde selten berichtet.
Flüssigkeitsretention
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguß, Perikarderguß oder Ascites sollten
streng überwacht werden.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Unter der Behandlung mit 100 mg/m2 Docetaxel besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT
und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf
mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen, wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen mit
möglichen letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und
Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von
75 mg/m2 Docetaxel empfohlen, zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests
durchgeführt werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und für die alkalischen
Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden,
es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung
gegeben werden.
Nervensystem
Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien wurde bei 4,1% der Patienten beobachtet und
erfordert eine Dosisreduktion (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Sonstiges
18
Während der Therapie und mindestens bis drei Monate nach Beendigung müssen kontrazeptive
Maßnahmen getroffen werden.
19
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel
mit anderen Medikamenten durchgeführt worden.
In vitro Studien haben gezeigt, daß die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe
von Substanzen, die Zytochrom P450 3A induzieren, inhibitieren oder von ihm metabolisiert werden
(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol,
Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, daß bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Medikamenten besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise
Wechselwirkungen auftreten können.
Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (größer als 95%). Obwohl mögliche in vivo
Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht
wurden, zeigen jedoch in vitro Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie
Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und
Natriumvalproat keinen Einfluß auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für
Dexamethason. Docetaxel beeinflußt nicht die Bindung von Digitoxin.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden,
daß Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fötotoxisch wirkt und bei
Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Medikamente könnte auch Docetaxel
bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft
nicht angewandt werden. Frauen im gebährfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend
belehrt werden, daß sie nicht schwanger werden dürfen und daß der behandelnde Arzt umgehend zu
informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.
Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.
Aufgrund der potentiellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muß daher das Stillen für die
Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, daß Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
beeinflußt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden anhand der Daten von 1312 Patienten mit normalen Leberfuntionstests
ermittelt, die eine anfängliche Dosis unabhängig von der Begleitmedikation von 100 mg/m2 als
einstündige i.v. Infusion erhielten. Diese Patienten nahmen an 36 klinischen Studien in Europa und
Nordamerika teil (514 von ihnen hatten Brustkrebs und 798 waren an anderen Tumoren erkrankt).
Blut
Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel (bei Patienten, die kein G-CSF erhielten) ist eine nicht
kumulative und reversible Neutropenie. Die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen werden im Median
am Tag 7 nach der Gabe von Docetaxel erreicht und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie
(< 500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage. Schwere Neutropenie trat bei 56,4% der Behandlungszyklen auf
(76,4% der Patienten) und dauerte bei ca. 3,5% der auswertbaren Behandlungszyklen mehr als 7 Tage
an.
20
Fieber mit einer Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3) trat bei 11,8% der Patienten (3% der
Zyklen) auf. Die Inzidenz von schweren Infektionen, die mit Neutrozytenzahlen von weniger als
500 Zellen/mm3 einhergingen, betrug 4,6% der Patienten (1,2% der Zyklen). Perioden mit Infektionen
traten bei 20% der Patienten (6% der Zyklen) auf und waren bei 5,7% der Patienten (1,4% der Zyklen)
schwerwiegend (einschließlich Sepsis und Pneumonie), sie verliefen bei 1,7% der Patienten tödlich.
Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) trat bei 7,8% der Patienten auf. Blutungen wurden
bei 2,4% der Patienten beobachtet und waren selten mit einer schweren Thrombozytopenie
(< 50.000/mm3) verknüpft.
Eine Anämie (Hb < 11g/100 ml) wurde bei 90,4% der Patienten beobachtet und war in 8,9% der Fälle
schwer (Hb < 8g/100 ml).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitreaktionen traten bei 25,9% der Patienten (9,4% der Behandlungszyklen) wenige
Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig. Die
häufigsten Symptome waren Hautrötungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Brustbeklemmungen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, allergisches Fieber oder Schüttelfrost.
Schwere Reaktionen, die durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet sind, wurden bei 5,3% der Patienten beobachtet. Sie bildeten sich
nach Absetzen der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück.
Haut
Reversible Hautreaktionen wurden bei 56,6% der Patienten beobachtet und allgemein als mild bis
mäßig betrachtet. Bei 73% dieser Fälle bildeten sich diese Nebenwirkungen innerhalb von 21 Tagen
zurück. Diese waren gekennzeichnet durch Hautausschläge mit Pusteln, häufig verbunden mit
Juckreiz. Sie traten hauptsächlich an Füßen und Händen, aber auch an den Armen, im Gesicht und im
Brustbereich auf. Die Pusteln entstanden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Gabe von
Docetaxel und bildeten sich bis zur nächsten Infusion wieder zurück und hinterließen keine bleibenden
Schädigungen. Weniger häufig (5,9% der Patienten) traten schwere Symptome auf, wie
Hautreaktionen gefolgt von Abschälungen, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder dem
Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten. Über lokale bullöse Ausschläge wurde selten
berichtet.
Nagelveränderungen mit Unter- bzw. Überpigmentierung traten bei 27,9% der Patienten auf. Bei 2,6%
der Patienten waren sie mit Schmerzen und Nagelablösungen verbunden.
Flüssigkeitsretention
Bei 64,1% der Patienten (6,5% davon schwer), die die empfohlene Begleitmedikation erhielten, wurde
über Flüssigkeitsretentionen berichtet. Im Vergleich dazu wurden bei 81,6% der Patienten (22,4%
davon schwer) ohne Begleitmedikation über Flüssigkeitsretention berichtet. Es traten periphere Ödeme
und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites, Tränenfluß mit oder ohne Konjunktivitis
und Gewichtszunahmen auf. Über Dehydration und Lungenödeme wurde selten berichtet. Die
peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich
dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die
Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten
Docetaxeldosis abhängig. Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie
jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die mediane kumulative Dosis, die zum
Abbruch der Behandlung führte, betrug bei Patienten, die die empfohlene Begleitmedikation erhalten
hatten, mehr als 1000 mg/m². Die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug bei
Patienten mit der empfohlenden Prämedikation 16,4 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen).
21
Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotension begleitet.
Gastrointestinaltrakt
Über folgende gastrointestinale Ereignisse wurde berichtet:
% der Patienten
Insgesamt
Übelkeit
Erbrechen
Durchfall
Bauchschmerzen
40,5
24,5
40,6
7,3
Schwer
(NCI grade 3-4)
4
3
4
1
Über Anorexie, selten schwer, wurde bei 16,8% der Patienten berichtet. Über Obstipation wurde bei
9,3% (0,2% davon schwer) berichtet.
Über Mundschleimhautentzündungen und Ösophagitis wurde bei 41,8% (5,3% davon schwer) und 1%
(0,4% davon schwer) der Patienten berichtet. Verändertes Geschmacksempfinden wurde bei 10,1%
der Patienten (0,07% davon schwer) berichtet.
Gastrointestinale Blutungen wurden bei 1,4% der Patienten (davon 0,3% schwer) beobachtet.
In seltenen Fällen wurde über Dehydration als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale
Perforationen und über Neutropenie induzierte Enterokolitis berichtet.
Nervensystem
Über milde bis moderate neurosensorische Anzeichen gekennzeichnet durch Parästhesien,
Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen wurde bei 45,9% der Patienten
berichtet.
Neuromotorische Störungen, hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet, wurden bei 13,8% der
Patienten berichtet.
Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen wurde bei 4% der Patienten
beobachtet und erfordert eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung, Art und Dauer der Anwendung» und
«Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung»).
Diese Nebenwirkungen bildeten sich bei 35,3% der Patienten innerhalb von 3 Monaten spontan
zurück (dieses Ergebnis gilt für die Patientengruppe, von der entsprechende Daten verfügbar sind).
Herz-Kreislauf-System
Hypotonie trat bei 3,8% der Patienten auf und erforderte bei 0,7% eine Therapie. Rhythmusstörungen
traten bei 4,1% der Patienten auf und waren in 0,7% der Fälle schwer. Andere bedeutende kardiologische Veränderungen schließen Hypertonie (2,4%) oder Herzversagen (0,46%) ein. Ein Zusammenhang dieser Erscheinungen mit der Gabe von Docetaxel konnte nicht eindeutig belegt werden.
Venöse Thromboembolien traten in seltenen Fällen auf.
In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.
22
Reaktionen an der Einstichstelle
Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt, traten bei 5,6% der Patienten
auf und bestanden aus Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit,
Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.
Leber
Bei weniger als 5% der Patienten wurde ein Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der
alkalischen Phosphatasen im Serum auf mehr als das 2,5 fache der oberen Normalwerte festgestellt.
Andere Nebenwirkungen
Haarausfall wurde bei 79% der Patienten beobachtet und wurde von ca. 67% der Patienten als stark
eingeschätzt. Die Alopezie war bei 13% der Patienten, von denen hierzu Daten zur Verfügung stehen,
reversibel. Der Haarverlust bildete sich im Median innerhalb von 22 Wochen zurück. Schwächeerscheinungen traten bei 62,6% auf und waren in 11,2% der Fälle stark ausgeprägt. Gelenk- und
Muskelschmerzen traten bei 8,6% bzw. 20% der Patienten auf und waren meist mild bis moderat. Über
Dyspnoe wurde bei 16,1% (2,7% davon schwer) der Patienten berichtet, häufig im Zusammenhang mit
akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorischen Infektionen und bei karzinomatöser
Beteiligung der Lunge. Über ein akutes Atemnotsyndrom und interstitielle Pneumonie wurde selten
berichtet.
Allgemeiner oder lokalisierter Schmerz wurde bei 16,5% der Patienten, bei 0,8% davon schwer,
beobachtet. Brustschmerzen wurden, ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung, bei 4,5% der
Patienten (0,4% davon schwer) beobachtet. Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. RadiationRecall-Phänomen) wurde selten berichtet.
4.9
Überdosierung
Es wurde über zwei Fälle von Überdosierung berichtet. Ein Patient erhielt 150 mg/m2, der andere
200 mg/m2 Docetaxel als jeweils einstündige Infusion. Beide erholten sich wieder, nachdem schwere
Neutropenien, leichte Schwächeerscheinungen, Hautreaktionen und leichte Parästhesien aufgetreten
waren.
Im Falle einer Überdosierung ist eine strenge Überwachung des Patienten in einer entsprechenden
Einrichtung angezeigt. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur Verfügung. Die primär zu
erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere
Neuropathie und Mukositis.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01CD 02
Präklinische Daten
Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten
Polymerisation von Tubulin zu stabilen Microtubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation
gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel
an die Microtubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
In vitro Untersuchungen zeigen, daß Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört,
welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essentiell ist.
23
Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzellinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel
erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich
war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zellinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das
auf dem »Multidrug Resistance Gene» codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren
und menschlichen Xenografttumoren.
Klinische Daten
Brustkrebs
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurden sechs Phase II
Studien durchgeführt. Insgesamt 117 Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie (nicht vorbehandelt) und 111 Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt, wobei bei 83 dieser Patienten der
Tumor unter einer Anthrazyklintherapie progredient war (anthrazyklinresistent). In diesen klinischen
Studien wurde Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in einer Dosierung von 100 mg/m2 alle drei
Wochen gegeben.
Bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren betrug die Remissionsrate 56% mit 4,4%
kompletten Remissionen (CR). Eine Remissionsrate von 46% wurde bei den Patienten mit anthrazyklinrefraktären Tumoren beobachtet, mit 7,3% CR. Die mediane Remissionsdauer betrug
27 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und 28 Wochen bei den Patienten
mit anthrazyklinrefraktären Tumoren. Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Patienten mit
anthrazyklinresistenten Tumoren 11 Monate.
Hohe Responsraten wurden bei Patienten mit viszeraler Metastasierung erreicht (53,1% bei den
49 Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren).
Bei Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und Lebermetastasen wurde eine signifikante
Remissionsrate von 40% gesehen. Bei Patienten mit Weichteilmetastasen wurde eine Remissionsrate
von 63,2% beobachtet.
Es wurden zwei randomisierte Phase III Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen
Dosierung von 100 mg/m2, alle 3 Wochen, durchgeführt. Insgesamt umfaßten diese Studien 326
Brustkrebspatienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatienten,
bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte.
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin
(75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (52% gegenüber 37%,
p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p=
0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin
14 Monate, p= 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen
gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p= 0,54).
Drei Patienten (2%), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von
Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patienten (9%), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die
Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit
tödlichem Ausgang).
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte, wurde Docetaxel mit einer
Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12mg/m2 alle 6 Wochen und 6mg/m2 alle 3 Wochen)
verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (33% gegenüber 12%, p= <0,0001), verlängerte die
Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p=0,0004) und
verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p= 0,01).
24
Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase III Studien dem Sicherheitsprofil,
das in Phase II Studien (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen) beobachtet wurde.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 bis 115 mg/m2 in
Phase I Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der
Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertzeiten: t1/2α = 4 Min., t1/2β = 36
Min. und t1/2γ = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i.v. Infusion beträgt der
Cmax-Wert 3,7 ìg/ml und die AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der
Verteilung in periphere Bereiche und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen
Rückfluß aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m2 und
das Verteilungsvolumen im steady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen der
Gesamtkörperclearance betragen ca. 50%. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine
gebunden.
Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel
wurde nach Cytochrom P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe
innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin und als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6% der
verabreichten Radioaktivität im Urin und 75% in Faeces festgestellt wurden. 80% der in Faeces
gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier
inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den
aus Phase I Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder
Geschlecht der Patienten nicht beeinflußt. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n=23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST = 1,5-faches
der oberen Normalwerte alkalische Phosphatase = 2,5-faches der oberen Normalwerte), ist die
Clearance um ca. 27% erniedrigt (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei
Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.
Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1 Zellen und
in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames Test oder
beim CHO/HGPRT Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen
Aktivität von Docetaxel überein.
Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden ungünstige Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen
negativen Einfuß von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
TAXOTERE Durchstichflasche: Polysorbat 80.
Lösungsmitteldurchstichflasche: Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Keine bekannt
25
6.3
Dauer der Haltbarkeit
TAXOTERE Durchstichflaschen: 18 Monate
Basislösung: Die Basislösung sollte sofort zur Zubereitung der Infusionslösung verwendet werden.
Infusionslösung: Die Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur verwendet
werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstichflaschen sollten zwischen +2°C und +25°C unter Schutz vor hellem Licht aufbewahrt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Jede Blisterpackung TAXOTERE 80 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Infusionslösung enthält:
• eine Durchstichflasche TAXOTERE zur Einmalentnahme und
• eine Durchstichflasche Lösungsmittel für TAXOTERE zur Einmalentnahme
Durchstichflasche des TAXOTERE 80 mg Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung:
Die Durchstichflasche des TAXOTERE 80 mg Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung ist
eine durchsichtige 15 ml Glasflasche mit einem roten flip-off Verschluß.
Diese Durchstichflasche enthält 2 ml einer 40 mg/ml Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80
(Füllvolumen: 94,4 mg/2,36 ml). Dieses Füllvolumen wurde während der Entwicklung von
TAXOTERE festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung durch
Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand und “totes Volumen“ ausgleichen zu können. Diese
Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten
Lösungsmittels der TAXOTERE Durchstichflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der
Basislösung von 8 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen
Gehalt von 80 mg je Durchstichflasche entspricht.
Durchstichflasche des Lösungsmittels:
Die Lösungsmitteldurchstichflasche ist eine durchsichtige15 ml Glasflasche mit einem transparenten,
farblosen flip-off Verschluß.
DIE LÖSUNGSMITTELDURCHSTICHFLASCHE ENTHÄLT 6 ML EINER
LÖSUNG VON 13 GEW.-% ETHANOL IN WASSER FÜR
INJEKTIONSZWECKE (FÜLLVOLUMEN: 7,33 ML). DAS HINZUFÜGEN DES
GESAMTEN INHALTS DER LÖSUNGSMITTELDURCHSTICHFLASCHE ZU
DEM INHALT DER DURCHSTICHFLASCHE DES TAXOTERE 80 MG
KONZENTRATES ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG
GEWÄHRLEISTET EINE KONZENTRATION VON 10 MG/ML DOCETAXEL
IN DER BASISLÖSUNG.
6.6
Hinweise für die Handhabung <und Entsorgung>
26
Empfehlungen zur Sicherheit bei der Anwendung
Bei der Zubereitung der TAXOTERE Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.
Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen
Infusionslösung muß umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach
Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen.
27
Zubereitung der Infusionslösung
a)
Zubereitung der TAXOTERE Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
Falls die Durchstichflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie die erforderliche
Anzahl der TAXOTERE Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE Durchstichflaschen
mit einer Spritze und Nadel.
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE Durchstichflasche.
Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand.
Lassen Sie die Durchstichflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und
prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten
normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen)
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muß sofort für die Zubereitung der Infusionslösung
eingesetzt werden.
b)
Zubereitung der fertigen Infusionslösung
Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstichflaschen mit
Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg),
entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an
Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von BasislösungDurchstichflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml
Docetaxel-Basislösung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine
Infusionsflasche, welche(r) eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung
enthält.
Falls eine größere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so daß eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und
Herkippen.
Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden und als
einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht
werden.
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE Basislösung und die
Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten,
sollten verworfen werden.
Entsorgung
Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen
Standards entsprechend entsorgt werden.
28
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Rhône-Poulenc Rorer S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
France
8.
NUMMER IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/95/002/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27 November 1995
10.
STAND DER INFORMATION
29
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
30
A. ETIKETTIERUNG
31
CARTON FOR TAXOTERE 20 MG
Neue Lagerungsbedingungen
TAXOTERE 20 mg
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Docetaxel
1 Durchstichflasche TAXOTERE 20 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
20 mg Docetaxel in 0,5 ml Polysorbat 80 (40 mg/ml)
Füllung: 23,6 mg / 0,59 ml
1 Durchstichflasche Lösungsmittel für TAXOTERE
13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke
Füllung: 1,83 ml
•
•
•
•
•
•
•
Verschreibungspflichtiges Arzneimittel
Unter der Aufsicht eines im Umgang mit Zytostatika erfahrenen Arztes zu verabreichen
VORSICHT: Es ist das Verdünnen mit dem gesamten Inhalt der Lösungsmitteldurchstichflasche
erforderlich. Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung
Durchstichflaschen zur Einmalentnahme - Verwerfen Sie eventuell verbliebene Restmengen
Für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren!
Zwischen +2°C und +25°C aufbewahren
Vor hellem Licht schützen
Zulassungsinhaber: Rhône-Poulenc Rorer S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex,
Frankreich
EU/1/95/002/001
Ch.-B.:
Verwendbar bis:
32
TAXOTERE 20 MG VIAL LABEL
TAXOTERE 20 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Docetaxel
Bitte lesen Sie die Packungsbeilage vor der Einnahme!
Ch.-B.:
Verwendbar bis:
SOLVENT VIAL LABEL FOR TAXOTERE 20 MG
LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE 20 mg
13 Gew.-% Ethanol in 1,5 ml Wasser für Injektionszwecke
Ch.-B.:
Verwendbar bis:
BLISTER TEXT FOR TAXOTERE 20 MG
TAXOTERE 20 mg
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Docetaxel
LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE
Zulassungsinhaber: Rhône-Poulenc Rorer S.A.
Ch.-B.:
Verwendbar bis
33
CARTON FOR TAXOTERE 80 MG
Neue Lagerungsbedingungen
TAXOTERE 80 mg
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Docetaxel
1 Durchstichflasche TAXOTERE 80 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
80 mg Docetaxel in 2 ml Polysorbat 80 (40 mg/ml)
Füllung: 94,4 mg / 2,36 ml
1 Durchstichflasche Lösungsmittel für TAXOTERE
13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke
Füllung: 7,33 ml
•
•
•
•
•
•
•
Verschreibungspflichtiges Arzneimittel
Unter der Aufsicht eines im Umgang mit Zytostatika erfahrenen Arztes zu verabreichen
VORSICHT: Es ist das Verdünnen mit dem gesamten Inhalt der Lösungsmitteldurchstichflasche
erforderlich. Siehe begleitende Anweisung zur Zubereitung
Durchstichflaschen zur Einmalentnahme - Verwerfen Sie eventuell verbliebene Restmengen
Für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren!
Zwischen +2°C und +25°C aufbewahren
Vor hellem Licht schützen
Zulassungsinhaber: Rhône-Poulenc Rorer S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex,
Frankreich
EU/1/95/002/002
Ch.-B.:
Verwendbar bis:
34
TAXOTERE 80 MG VIAL LABEL
TAXOTERE 80 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Docetaxel
Bitte lesen Sie die Packungsbeilage vor der Einnahme!
Ch.-B.:
Verwendbar bis:
SOLVENT VIAL LABEL FOR TAXOTERE 80 MG
LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE 80 mg
13 Gew.-% Ethanol in 6 ml Wasser für Injektionszwecke
Ch.-B.:
Verwendbar bis:
BLISTER TEXT FOR TAXOTERE 80 MG
TAXOTERE 80 mg
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Docetaxel
LÖSUNGSMITTEL für TAXOTERE
Zulassungsinhaber: Rhône-Poulenc Rorer S.A.
Ch.-B.:
Verwendbar bis
35
B. PACKUNGSBEILAGE
36
GEBRAUCHSINFORMATION FÜR TAXOTERE 20 MG KONZENTRAT ZUR
HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG
Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation sorgfältig durch, sie enthält eine Zusammenfassung von
Informationen über TAXOTERE, die für Sie wichtig sein können. Wenn Sie irgendwelche Fragen
haben oder Ihnen im Zusammenhang mit Ihrer Behandlung etwas nicht klar ist, bitten Sie Ihren Arzt,
Ihre Krankenschwester oder den Krankenhausapotheker um weitere Informationen. Bewahren Sie
dieses Blatt für einen eventuellen späteren Gebrauch sorgfältig auf.
1.
WIE HEIßT IHR MEDIKAMENT?
Der Name dieses Medikaments ist TAXOTERE. Sein Wirkstoffname ist Docetaxel. Docetaxel ist eine
Substanz, die aus Eibennadeln hergestellt wird.
2.
WELCHEN INHALT HAT DIE TAXOTERE- PACKUNG?
TAXOTERE besteht aus einer Durchstichflasche mit TAXOTERE und einer Durchstichflasche mit
Lösungsmittel.
Jeder ml Docetaxellösung enthält 40 mg wasserfreies Docetaxel und 1040 mg Polysorbat 80.
Jeder ml Lösungsmittel enthält 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke
3.
IN WELCHER FORM WIRD TAXOTERE BEREITGESTELLT?
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Eine Durchstichflasche enthält
20 mg Docetaxel.
4.
WIE WIRKT TAXOTERE?
Docetaxel gehört zu einer Gruppe von Substanzen, genannt Taxane, die gegen Krebs wirksam sind.
5.
WER IST FÜR DEN VERTRIEB VON TAXOTERE VERANTWORTLICH?
Name des pharmazeutischen Unternehmers:
Rhône-Poulenc Rorer, S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
Frankreich
Name des Herstellers:
Rhône-Poulenc Rorer:
Rainham Road South
Dagenham
Essex RM10 7XS
Groβbritannien
37
6.
WOFÜR WIRD TAXOTERE VERWENDET?
TAXOTERE wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs verschrieben.
7.
ANGABEN, DIE VOR DER ANWENDUNG VON TAXOTERE BEACHTET WERDEN
MÜSSEN
TAXOTERE sollte Ihnen nicht gegeben werden, wenn (Gegenanzeigen):
•
•
•
•
Sie in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder gegen das
im Produkt enthaltene Polysorbat 80 entwickelt haben,
die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist,
Sie eine schwere Lebererkrankung haben,
Sie schwanger sind oder stillen.
Bevor Sie TAXOTERE erhalten sollten Sie wissen, daß (Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung):
Vor jeder Behandlung müssen Sie sich einem Bluttest unterziehen, um festzustellen zu lassen, ob Sie
ausreichend Blutzellen und eine entsprechende Leberfunktion haben, um TAXOTERE erhalten zu
können.
Sie werden gebeten, einen Tag vor der Verabreichung von TAXOTERE Steroidhormon-Tabletten
einzunehmen und dies für weitere 2 Tage fortzusetzen, um bestimmte unerwünschte Wirkungen
insbesondere allergische Reaktionen und Flüssigkeitseinlagerungen (Anschwellen der Hände, Füße,
Beine und Gewichtszunahme), die nach der Infusion von TAXOTERE auftreten können, möglichst
gering zu halten.
Medikamente oder Substanzen, die die Wirkung von TAXOTERE beeinflussen können
(Wechselwirkungen):
Es ist nicht ratsam, irgendeine andere medizinische Behandlung vorzunehmen, ohne Ihren Arzt davon
zu verständigen, da es zwischen TAXOTERE und anderen Medikamenten zu Wechselwirkungen
kommen kann.
Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie irgendein anderes Arzneimittel einnehmen, das Ihnen verschrieben wurde, oder das Sie sich ohne Verschreibung gekauft haben.
Schwangerschaft und Stillzeit:
TAXOTERE darf NICHT verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft
planen. Während der Therapie und für mindestens 3 weitere Monate müssen Sie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen, selbst wenn Ihnen TAXOTERE nicht weiter verabreicht wird.
Wenn Sie während Ihrer Behandlung schwanger werden, müssen Sie umgehend Ihren Arzt verständigen.
Sie dürfen während Ihrer Behandlung mit TAXOTERE NICHT stillen.
Wenn Sie daran denken, schwanger zu werden oder zu stillen, so besprechen Sie dies vorab mit Ihrem
Arzt.
Mögliche Auswirkungen auf Ihre Fähigkeit, ein Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen:
Es liegt kein Grund vor, daß Sie zwischen den Behandlungszyklen mit TAXOTERE nicht Auto fahren
sollten, außer Sie fühlen sich schwindlig oder sind unsicher.
38
8.
WIE SOLL TAXOTERE ANGEWANDT WERDEN?
Art der Anwendung
TAXOTERE wird als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die Infusion dauert etwa eine Stunde.
Während dieser Zeit bleiben Sie im Krankenhaus.
Übliche Dosierung
Die Dosis hängt von Ihrem Gewicht und Ihrem Allgemeinzustand ab. Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmeter (m2) berechnen. Die übliche Dosis von TAXOTERE beträgt 100 mg/m2.
Häufigkeit der Anwendung
Normalerweise sollten Sie Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.
Ihr Arzt kann die Menge und Häufigkeit der Dosierungen abhängig von Ihrem Blutbild, Ihrem Allgemeinzustand und Ihrem Ansprechen auf TAXOTERE verändern. Wenn Sie irgendwelche Fragen
bezüglich Ihrer Behandlung haben, fragen Sie Ihren Arzt, Ihre Krankenschwester oder den Krankenhausapotheker.
9.
HAT TAXOTERE IRGENDWELCHE NEBENWIRKUNGEN?
Sie müssen damit rechnen, daß TAXOTERE, wie andere Medikamente gegen Krebs, Nebenwirkungen
auslösen kann. Ihr behandelnder Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die Risiken und den Nutzen
der Behandlung erläutern.
Während der Infusion kann Folgendes auftreten:
• allergische Reaktionen mit einem oder mehreren folgender Merkmale: Hitzewallung, Hautreaktionen, Juckreiz, Gefühl der Brustenge, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, Fieber oder
Schüttelfrost. Während der Behandlung wird Ihr Zustand genau überwacht.
Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie eines dieser Anzeichen bei sich verspüren.
In der Zeit zwischen den Infusionen von TAXOTERE kann Folgendes eintreten:
• Verminderung der Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen (wichtig für die Infektionsabwehr) und
Blutplättchen, Anstieg der Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests).
• Fieber (erhöhte Temperatur). Wenn Sie Fieber haben, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt
informieren.
• Rötung und Schwellung Ihrer Handflächen oder Fußsohlen, die eine Ablösung der Haut verursachen können; Veränderungen in der Farbe der Nägel, die sich nachfolgend ablösen können.
• Schwellung der Hände, Füße, Beine oder Gewichtszunahme
• Gefühllosigkeit, Gefühl von Nadelstichen oder Schmerzen in den Gelenken oder Muskeln, allgemeine Erschöpfung
• Magenstörungen einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Entzündungen im Mund
• vorübergehender Haarverlust. Nach Ihrer Behandlung sollte der normale Haarwuchs wiederkehren.
• Abfall des Blutdrucks, unregelmäßige Herzschläge oder Herzklopfen.
• Schmerzen, Hautreaktionen, Phlebitis (Venenentzündung) und Schwellung an der Infusionsstelle.
• Müdigkeit.
Es können bei Ihnen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, informieren Sie auf jeden Fall
Ihren Arzt, wenn dies eintritt.
39
Sollte eine andere Nebenwirkung auftreten, die in dieser Gebrauchsinformation nicht aufgeführt ist, so
fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat.
10.
ANGABEN ZUR HALTBARKEIT, DIE AUF DER PACKUNG ANGEGEBEN IST UND
WEITERE INFORMATIONEN
Verfalldatum
Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums darf TAXOTERE nicht mehr verwendet werden.
Wie wird Taxotere aufbewahrt? (Besondere Aufbewahrungshinweise)
Für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren!
TAXOTERE ist vor hellem Licht geschützt und zwischen +2°C und +25 °C aufzubewahren.
Die TAXOTERE-Basislösung, die für die Herstellung der Infusionslösung zubereitet wurde, sollte
unverzüglich für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt werden.
Die Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur eingesetzt werden.
11.
DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG DIESER GEBRAUCHSINFORMATION
40
12.
WEITERE ANGABEN
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the
Marketing Authorisation Holder.
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, bedes du kontakte
registreringsindehaverens lokale datterselskab.
Saadaksesi lisätietoa tästä lääkevalmisteesta ota yhteyttä myyntiluvan haltijan paikalliseen edustajaan.
Pour toute information concernant ce médicament, merci de contacter le représentant dans votre pays
du titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché.
Bei Anfragen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an die Landesvertretung des Zulassungsinhabers.
Voor informatie over dit geneesmiddel kunt u contact opnemen met de lokale vertegenwoordiger van
de Registratiehouder.
Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, σας παρακαλούμε να
επικοινωνήσετε με τον κατά τόπους αντιπρόσωπο του Υπεύθυνου Άδειας Κυκλοφορίας.
Per ogni informazione su questa specialità medicinale, si prega di contattare il rappresentante locale del
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
Para qualquer informação sobre este medicamento é favor contactar o representante local do Titular da
Autorização de introdução no mercado.
Por favor, para cualquier información sobre este producto, contacte con su representante local del
Titular de la Autorización de Comercialización.
För vidare information om detta läkemedel, kontakta det lokala ombudet för innehavaren av
försäljningstillståndet.
41
Belgique / Belgien / België
Rhône-Poulenc Rorer SA/NV
Boulevard Sylvain Dupuislaan 243
b.3
B-1070 Bruxelles/Brussel
Danmark
Rhône-Poulenc Rorer A/S
Kongevejen 100
DK-2840 Holte
Deutschland
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Nattermannallee 1
D-50829 Köln
(45) 45 47 70 00
(49) (0) 221 509 2046
España
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Apartado 196
E-28925 Alcorcón (Madrid)
France
Bellon
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(34) (91) 685 84 00
(33) (0) 1 55 71 55 71
(30) (1) 6546 222
Republic of Ireland
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Lake Drive
3004,
Citywest,
Naas Road,
Co Dublin
Italia
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I-20146 Milano
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B-1070 Bruxelles
Belgique
(353) (1) 4035600
(39) (02) 9610 1
(32) (2) 529 4611
(32) ( 2) 529 4611
Nederland
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Bovenkerkerweg 6-8
N-1185 XE Amstelveen
Österreich
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(31) (020) 547 39 22
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Centro Empresarial Torres de
Lisboa
Rua Tomás da Fonseca, Torre A,
r/c B
P-1600 Lisboa
(43-1) (0 222) 328 40 60 (351) (1) 721 55 01
0
Suomi / Finland
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Maistraatinportti 4 A
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FIN-00241 Helsinki
Sverige
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United Kingdom
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RPR House
50 Kings Hill Avenue,
Kings Hill, West Malling,
UK-ME19 4AH
(358) 09 476 3800
(46) (0) 42 25 34 00
(44) (0) 990 239 604
42
ANWEISUNG ZUR ZUBEREITUNG DES TAXOTERE 20 MG KONZENTRATES UND DES
LÖSUNGSMITTELS ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG FÜR TAXOTERE
Es ist wichtig, daß Sie den gesamten Inhalt dieser Anweisung vor der Zubereitung der TAXOTERE
Basislösung und der TAXOTERE Infusionslösung lesen.
1.
ZUSAMMENSETZUNG
TAXOTERE 20 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare viskose,
gelbe bis braungelbe Lösung, die 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei) in Polysorbat 80 enthält. Das
Lösungsmittel für TAXOTERE ist eine Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für
Injektionszwecke
2.
DARREICHUNG
TAXOTERE wird als Durchstichflasche zur Einmalentnahme geliefert.
Jede Schachtel enthält eine TAXOTERE Durchstichflasche (20 mg) und eine dazugehörige
TAXOTERE Lösungsmitteldurchstichflasche in einer Blisterpackung.
TAXOTERE Durchstichflaschen sollten zwischen +2°C und +25°C und unter Schutz vor
hellem Licht aufbewahrt werden.
Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE 20 mg 15 Monate.
2.1
TAXOTERE 20 mg Durchstichflaschen
•
Die TAXOTERE 20 mg Durchstichflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 7 ml mit einem
grünen flip-off Verschluß.
•
Die TAXOTERE 20 mg Durchstichflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80
in einer Konzentration von 40 mg/ml.
•
Jede TAXOTERE 20 mg Durchstichflasche enthält 0,5 ml einer 40 mg/ml Lösung von
Docetaxel in Polysorbat 80 (Füllvolumen: 23,6 mg/0,59 ml). Dieses Volumen wurde während
der Entwicklung von TAXOTERE festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung
der Basislösung (siehe Abschnitt 4) durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand
oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach
der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE
Durchstichflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml
vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg
je Durchstichflasche entspricht.
2.2
Lösungsmittel für TAXOTERE 20 mg Durchstichflasche
•
Die Lösungsmitteldurchstichflasche für TAXOTERE 20 mg ist eine durchsichtige 7 ml Glasdurchstichflasche mit einem transparenten, farblosen flip-off Verschluß.
•
Das Lösungsmittel für TAXOTERE besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in
Wasser für Injektionszwecke.
•
Jede Lösungsmitteldurchstichflasche für TAXOTERE 20 mg enthält 1,83 ml. Dieses Volumen
wurde auf Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE 20 mg Durchstichflasche festgelegt.
Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstichflasche zu dem Inhalt der
43
TAXOTERE 20 mg Durchstichflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml
Docetaxel in der Basislösung.
3.
EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG
Bei der Zubereitung der TAXOTERE Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika
erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen
wird empfohlen.
Bei Kontaminationen der Haut mit dem TAXOTERE Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muß umgehend mit Wasser und Seife gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser nachspülen.
4.
ZUBEREITUNG DER INTRAVENÖSEN VERABREICHUNG
4.1
Zubereitung der TAXOTERE Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
4.1.1
Falls die Durchstichflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie
die erforderliche Anzahl der TAXOTERE
Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
4.1.2
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt
des Lösungsmittels für TAXOTERE Durchstichflaschen mit einer Spritze und Nadel.
4.1.3
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze
in die zugehörige TAXOTERE Durchstichflasche.
44
4.1.4
Entfernen Sie Spritze und Nadel und
schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang
mit der Hand.
4.1.5
Lassen Sie die Durchstichflasche mit der
Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur
stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung
homogen und klar ist. (Schaumbildung ist
auch nach 5 Minuten normal und auf das
Polysorbat 80 in der Zusammensetzung
zurückzuführen).
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel
und sollte sofort für die Zubereitung der
Infusionslösung eingesetzt werden.
4.2
Zubereitung der Infusionslösung
4.2.1
Um die erforderliche Dosis für den Patienten
zu erhalten, können mehrere Durchstichflaschen mit Basislösung nötig sein.
Basierend auf der erforderlichen Dosis für
den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten
Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an
Basislösung (diese enthält 10 mg/ml
Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl
von Basislösung-Durchstichflaschen. Bei
einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen
Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Basislösung.
4.2.2
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an
Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel,
bzw. Flasche, der entweder eine 5 prozentige
Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung enthält. Falls eine größere
Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist
ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu
verwenden, so daß eine Konzentration von
0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten
wird.
45
4.2.3
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels,
bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch
Hin- und Herkippen.
4.2.4
Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden und als
einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden.
4.2.5
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE Basislösung
und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.
5.
ENTSORGUNG
Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen
Standards entsprechend entsorgt werden.
46
GEBRAUCHSINFORMATION FÜR TAXOTERE 80 MG KONZENTRAT ZUR
HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG
Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation sorgfältig durch, sie enthält eine Zusammenfassung von
Informationen über TAXOTERE, die für Sie wichtig sein können. Wenn Sie irgendwelche Fragen
haben oder Ihnen im Zusammenhang mit Ihrer Behandlung etwas nicht klar ist, bitten Sie Ihren Arzt,
Ihre Krankenschwester oder den Krankenhausapotheker um weitere Informationen. Bewahren Sie
dieses Blatt für einen eventuellen späteren Gebrauch sorgfältig auf.
1.
WIE HEIßT IHR MEDIKAMENT?
Der Name dieses Medikaments ist TAXOTERE. Sein Wirkstoffname ist Docetaxel. Docetaxel ist eine
Substanz, die aus Eibennadeln hergestellt wird.
2.
WELCHEN INHALT HAT DIE TAXOTERE- PACKUNG?
TAXOTERE besteht aus einer Durchstichflasche mit TAXOTERE und einer Durchstichflasche mit
Lösungsmittel.
Jeder ml Docetaxellösung enthält 40 mg wasserfreies Docetaxel und 1040 mg Polysorbat 80.
Jeder ml Lösungsmittel enthält 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke
3.
IN WELCHER FORM WIRD TAXOTERE BEREITGESTELLT?
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Eine Durchstichflasche enthält
80 mg Docetaxel.
4.
WIE WIRKT TAXOTERE?
Docetaxel gehört zu einer Gruppe von Substanzen, genannt Taxane, die gegen Krebs wirksam sind.
5.
WER IST FÜR DEN VERTRIEB VON TAXOTERE VERANTWORTLICH?
Name des pharmazeutischen Unternehmers:
Rhône-Poulenc Rorer, S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
Frankreich
Name des Herstellers:
Rhône-Poulenc Rorer:
Rainham Road South
Dagenham
Essex RM10 7XS
Groβbritannien
47
6.
WOFÜR WIRD TAXOTERE VERWENDET?
TAXOTERE wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs verschrieben.
7.
ANGABEN, DIE VOR DER ANWENDUNG VON TAXOTERE BEACHTET WERDEN
MÜSSEN
TAXOTERE sollte Ihnen nicht gegeben werden, wenn (Gegenanzeigen):
•
•
•
•
Sie in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder gegen das
im Produkt enthaltene Polysorbat 80 entwickelt haben,
die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist,
Sie eine schwere Lebererkrankung haben,
Sie schwanger sind oder stillen.
Bevor Sie TAXOTERE erhalten sollten Sie wissen, daß (Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung):
Vor jeder Behandlung müssen Sie sich einem Bluttest unterziehen, um festzustellen zu lassen, ob Sie
ausreichend Blutzellen und eine entsprechende Leberfunktion haben, um TAXOTERE erhalten zu
können.
Sie werden gebeten, einen Tag vor der Verabreichung von TAXOTERE Steroidhormon-Tabletten
einzunehmen und dies für weitere 2 Tage fortzusetzen, um bestimmte unerwünschte Wirkungen
insbesondere allergische Reaktionen und Flüssigkeitseinlagerungen (Anschwellen der Hände, Füße,
Beine und Gewichtszunahme), die nach der Infusion von TAXOTERE auftreten können, möglichst
gering zu halten.
Medikamente oder Substanzen, die die Wirkung von TAXOTERE beeinflussen können
(Wechselwirkungen):
Es ist nicht ratsam, irgendeine andere medizinische Behandlung vorzunehmen, ohne Ihren Arzt davon
zu verständigen, da es zwischen TAXOTERE und anderen Medikamenten zu Wechselwirkungen
kommen kann.
Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie irgendein anderes Arzneimittel einnehmen, das Ihnen
verschrieben wurde, oder das Sie sich ohne Verschreibung gekauft haben.
Schwangerschaft und Stillzeit:
TAXOTERE darf NICHT verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft
planen. Während der Therapie und für mindestens 3 weitere Monate müssen Sie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen, selbst wenn Ihnen TAXOTERE nicht weiter verabreicht wird.
Wenn Sie während Ihrer Behandlung schwanger werden, müssen Sie umgehend Ihren Arzt verständigen.
Sie dürfen während Ihrer Behandlung mit TAXOTERE NICHT stillen.
Wenn Sie daran denken, schwanger zu werden oder zu stillen, so besprechen Sie dies vorab mit Ihrem
Arzt.
Mögliche Auswirkungen auf Ihre Fähigkeit, ein Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen:
Es liegt kein Grund vor, daß Sie zwischen den Behandlungszyklen mit TAXOTERE nicht Auto fahren
sollten, außer Sie fühlen sich schwindlig oder sind unsicher.
48
8.
WIE SOLL TAXOTERE ANGEWANDT WERDEN?
Art der Anwendung
TAXOTERE wird als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die Infusion dauert etwa eine Stunde.
Während dieser Zeit bleiben Sie im Krankenhaus.
Übliche Dosierung
Die Dosis hängt von Ihrem Gewicht und Ihrem Allgemeinzustand ab. Ihr Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmeter (m2) berechnen. Die übliche Dosis von TAXOTERE beträgt 100 mg/m2.
Häufigkeit der Anwendung
Normalerweise sollten Sie Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.
Ihr Arzt kann die Menge und Häufigkeit der Dosierungen abhängig von Ihrem Blutbild, Ihrem Allgemeinzustand und Ihrem Ansprechen auf TAXOTERE verändern. Wenn Sie irgendwelche Fragen
bezüglich Ihrer Behandlung haben, fragen Sie Ihren Arzt, Ihre Krankenschwester oder den Krankenhausapotheker.
9.
HAT TAXOTERE IRGENDWELCHE NEBENWIRKUNGEN?
Sie müssen damit rechnen, daß TAXOTERE, wie andere Medikamente gegen Krebs, Nebenwirkungen
auslösen kann. Ihr behandelnder Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die Risiken und den Nutzen
der Behandlung erläutern.
Während der Infusion kann Folgendes auftreten:
• allergische Reaktionen mit einem oder mehreren folgender Merkmale: Hitzewallung, Hautreaktionen, Juckreiz, Gefühl der Brustenge, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, Fieber oder
Schüttelfrost. Während der Behandlung wird Ihr Zustand genau überwacht.
Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie eines dieser Anzeichen bei sich verspüren.
In der Zeit zwischen den Infusionen von TAXOTERE kann Folgendes eintreten:
• Verminderung der Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen (wichtig für die Infektionsabwehr) und
Blutplättchen, Anstieg der Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests).
• Fieber (erhöhte Temperatur). Wenn Sie Fieber haben, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt
informieren.
• Rötung und Schwellung Ihrer Handflächen oder Fußsohlen, die eine Ablösung der Haut verursachen können; Veränderungen in der Farbe der Nägel, die sich nachfolgend ablösen können.
• Schwellung der Hände, Füße, Beine oder Gewichtszunahme
• Gefühllosigkeit, Gefühl von Nadelstichen oder Schmerzen in den Gelenken oder Muskeln, allgemeine Erschöpfung
• Magenstörungen einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Entzündungen im Mund
• vorübergehender Haarverlust. Nach Ihrer Behandlung sollte der normale Haarwuchs wiederkehren.
• Abfall des Blutdrucks, unregelmäßige Herzschläge oder Herzklopfen.
• Schmerzen, Hautreaktionen, Phlebitis (Venenentzündung) und Schwellung an der Infusionsstelle.
• Müdigkeit.
Es können bei Ihnen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, informieren Sie auf jeden Fall
Ihren Arzt, wenn dies eintritt.
49
Sollte eine andere Nebenwirkung auftreten, die in dieser Gebrauchsinformation nicht aufgeführt ist, so
fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat.
10.
ANGABEN ZUR HALTBARKEIT, DIE AUF DER PACKUNG ANGEGEBEN IST UND
WEITERE INFORMATIONEN
Verfalldatum
Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums darf TAXOTERE nicht mehr verwendet werden.
Wie wird Taxotere aufbewahrt? (Besondere Aufbewahrungs-hinweise)
Für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren!
TAXOTERE ist vor hellem Licht geschützt und zwischen +2°C und +25 °C aufzubewahren.
Die TAXOTERE-Basislösung, die für die Herstellung der Infusionslösung zubereitet wurde, sollte
unverzüglich für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt werden.
Die Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur eingesetzt werden.
11.
DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG DIESER GEBRAUCHSINFORMATION
50
12.
WEITERE ANGABEN
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the
Marketing Authorisation Holder.
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, bedes du kontakte
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Saadaksesi lisätietoa tästä lääkevalmisteesta ota yhteyttä myyntiluvan haltijan paikalliseen edustajaan.
Pour toute information concernant ce médicament, merci de contacter le représentant dans votre pays
du titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché.
Bei Anfragen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an die Landesvertretung des Zulassungsinhabers.
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επικοινωνήσετε με τον κατά τόπους αντιπρόσωπο του Υπεύθυνου Άδειας Κυκλοφορίας.
Per ogni informazione su questa specialità medicinale, si prega di contattare il rappresentante locale del
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Para qualquer informação sobre este medicamento é favor contactar o representante local do Titular da
Autorização de introdução no mercado.
Por favor, para cualquier información sobre este producto, contacte con su representante local del
Titular de la Autorización de Comercialización.
För vidare information om detta läkemedel, kontakta det lokala ombudet för innehavaren av
försäljningstillståndet.
51
Belgique / Belgien / België
Rhône-Poulenc Rorer SA/NV
Boulevard Sylvain Dupuislaan 243
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B-1070 Bruxelles/Brussel
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Deutschland
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D-50829 Köln
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(30) (1) 6546 222
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3004,
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(46) (0) 42 25 34 00
(44) (0) 990 239 604
52
ANWEISUNG ZUR ZUBEREITUNG DES TAXOTERE 80 MG KONZENTRATES UND DES
LÖSUNGSMITTELS ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG FÜR TAXOTERE
Es ist wichtig, daß Sie den gesamten Inhalt dieser Anweisung vor der Zubereitung der TAXOTERE
Basislösung und der TAXOTERE Infusionslösung lesen.
1.
ZUSAMMENSETZUNG
TAXOTERE 80 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare viskose,
gelbe bis braungelbe Lösung, die 40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei) in Polysorbat 80 enthält. Das
Lösungsmittel für TAXOTERE ist eine Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für
Injektionszwecke.
2.
DARREICHUNG
TAXOTERE wird als Durchstichflasche zur Einmalentnahme geliefert.
Jede Schachtel enthält eine TAXOTERE Durchstichflasche (80 mg) und eine dazugehörige
TAXOTERE Lösungsmitteldurchstichflasche in einer Blisterpackung.
TAXOTERE Durchstichflaschen sollten zwischen +2°C und +25°C und unter Schutz vor
hellem Licht aufbewahrt werden.
Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE 80 mg 18 Monate.
2.1
TAXOTERE 80 mg Durchstichflaschen
•
Die TAXOTERE 80 mg Durchstichflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 15 ml mit
einem roten flip-off Verschluß.
•
Die TAXOTERE 80 mg Durchstichflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80
in einer Konzentration von 40 mg/ml.
•
Jede TAXOTERE 80 mg Durchstichflasche enthält 2 ml einer 40 mg/ml Lösung von Docetaxel
in Polysorbat 80 (Füllvolumen: 94,4 mg/2,36 ml). Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der
Basislösung (siehe Abschnitt 4) durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand oder
sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, daß nach der
Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE Durchstichflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 8 ml vorhanden ist,
das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 80 mg je Durchstichflasche entspricht.
2.2
Lösungsmittel für TAXOTERE 80 mg Durchstichflasche
•
Die Lösungsmitteldurchstichflasche für TAXOTERE 80 mg ist eine durchsichtige 15 ml Glasdurchstichflasche mit einem transparenten, farblosen flip-off Verschluß.
•
Das Lösungsmittel für TAXOTERE besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in
Wasser für Injektionszwecke.
•
Jede Lösungsmitteldurchstichflasche für TAXOTERE 80 mg enthält 7,33 ml. Dieses Volumen
wurde auf Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE 80 mg Durchstichflasche festgelegt.
Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstichflasche zu dem Inhalt der
53
TAXOTERE 80 mg Durchstichflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml
Docetaxel in der Basislösung.
3.
EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG
Bei der Zubereitung der TAXOTERE Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika
erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen
wird empfohlen.
Bei Kontaminationen der Haut mit dem TAXOTERE Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen Infusionslösung muß umgehend mit Wasser und Seife gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser nachspülen.
4.
ZUBEREITUNG DER INTRAVENÖSEN VERABREICHUNG
4.1
Zubereitung der TAXOTERE Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
4.1.1
Falls die Durchstichflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie
die erforderliche Anzahl der TAXOTERE
Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
4.1.2
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt
des Lösungsmittels für TAXOTERE Durchstichflaschen mit einer Spritze und Nadel.
4.1.3
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze
in die zugehörige TAXOTERE Durchstichflasche.
54
4.1.4
Entfernen Sie Spritze und Nadel und
schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang
mit der Hand.
4.1.5
Lassen Sie die Durchstichflasche mit der
Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur
stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung
homogen und klar ist. (Schaumbildung ist
auch nach 5 Minuten normal und auf das
Polysorbat 80 in der Zusammensetzung
zurückzuführen).
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel
und sollte sofort für die Zubereitung der
Infusionslösung eingesetzt werden.
4.2
4.2.1
4.2.2
Zubereitung der Infusionslösung
Um die erforderliche Dosis für den Patienten
zu erhalten, können mehrere Durchstichflaschen mit Basislösung nötig sein.
Basierend auf der erforderlichen Dosis für
den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten
Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an
Basislösung (diese enthält 10 mg/ml
Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl
von Basislösung-Durchstichflaschen. Bei
einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen
Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Basislösung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an
Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel,
bzw. Flasche, der entweder eine 5 prozentige
Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung enthält. Falls eine größere
Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist
ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu
verwenden, so daß eine Konzentration von
0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten
wird.
55
4.2.3
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels,
bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch
Hin- und Herkippen.
4.2.4
Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden und als
einstündige Infusion bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden.
4.2.5
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE Basislösung
und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.
5.
ENTSORGUNG
Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen
Standards entsprechend entsorgt werden.
56