Bescheid
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Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM • Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 • D-53175 Bonn Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn http://www.bfarm.de Telefon: (01888) - 307 - 0 nachrichtlich (0228) 207 - 30 (01888) - 307 - 5207 Telefax: (0228) 207 - 5207 Stufenplanbeteiligte e-mail: [email protected] pU Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben Telefon: (01888) 307 - 75.02-3822-V-8124-98584/07 5648 Bonn 30. Juli 07 Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Dopamin-Agonisten1: Gesteigerte Libido und Hypersexualität; Spielsucht/pathologisches Spielen (alle Dopamin-Agonisten) sowie Fibrosen und Herzklappenveränderungen (Cabergolin und Pergolid) Ihre betroffenen Arzneimittel: siehe Anlage 2 Bezug: 1. Bewertung der PhVWP vom Juni 2006 zum Risiko “Gesteigerte Libido und Hypersexualität, Spielsucht“ im Zusammenhang mit allen Dopamin-Agonisten 2. Bewertungen der PhVWP zum Risiko „Fibrosen und Herzklappenveränderungen“ im Herbst 2004 und bis Juni 2006 3. Neubewertungen der PhVWP vom Dez. 06/Jan. 07 zum Risiko “ Fibrosen und Herzklappenveränderungen“ im Zusammenhang mit Cabergolin-haltigen Arzneimitteln 4. Anhörungsschreiben des BfArM vom 11.10.06 (AZ 3822-V-8124-173668/06) 5. Ergänzungschreiben des BfArM vom 9.11.06 (AZ 3822-V-8124-199245/06) 6.. Aktualisierungsschreiben des BfArM für Cabergolin-haltige Arzneimittel vom 14.2.07 (AZ 75.02/3822-V-8124-9079/07) 7. Ihre Stellungnahme(n) zu den hier genannten Schreiben des BfArM vom 11.10.06 und 9.11.06 8. Stellungnahme der Verbände der pharmazeutischen Industrie unter Federführung des BAH vom 30.11.06 Sehr geehrte Damen und Herren, die Dopamin-Agonisten wurden in den wissenschaftlichen Gremien der EMEA zu verschiedenen Zeiten und bezüglich verschiedener Risiken bewertet: -2- 1.) im Zusammenhang mit der Anwendung von Stoffen aus der Gruppe der Dopamin-Agonisten einschließlich der Kombinationspräparate mit Levodopa wurde über pathologisches Spielen/ Spielsucht sowie gesteigerte Libido/Hypersexualität berichtet. Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP ist im Juni 2006 nach der wissenschaftlichen Bewertung zu der Auffassung gekommen, dass es sich um einen Effekt handelt, der die gesamte Wirkstoffgruppe betrifft, und dass die Risiken in allen Indikationen in den Produktinformationen entsprechend darzustellen sind. 2.) Zusätzlich haben neuere wissenschaftliche Untersuchungen zu einer anderen Bewertung des Risikos „Fibrosen/Herzklappenveränderungen“ bei Cabergolin- und Pergolid-haltigen Arzneimitteln geführt. Die PhVWP hat dementsprechende Änderungen in den Produktinformationen für notwendig gehalten, zuletzt im Dezember 2006/ Januar 2007. Unter Berücksichtigung Ihrer Stellungnahmen zu unserem Anhörungsschreiben vom 11.10.06 (einschließlich der Ergänzung vom 9.11.06 und ggf. dem Aktualisierungsschreiben vom 14.2.07) halten wir es für erforderlich, dass die für notwendig erachteten Änderungen in den Produktinformationen in Deutschland jetzt umgesetzt werden. Um – unabhängig von einem in Vorbereitung befindlichen Risikobewertungsverfahren nach Art. 31 der RL 2001/83 (in der gültigen Fassung) - zu einem vorläufigen Abschluss zu gelangen, ergeht folgender Bescheid: Teil 1: Gesteigerte Libido und Hypersexualität; pathologisches Spielen/Spielsucht Die Produktinformationen Ihrer Dopamin-haltigen oder dopaminerg wirkenden Arzneimittel sind bis zum 25. Oktober 2007 wie folgt zu ändern: a) Fachinformation 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung „Spielsucht/ pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich <Name des Arzneimittels>* zur Behandlung der ParkinsonErkrankung angewendet haben, berichtet.“ 4.8. Nebenwirkungen „Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich <Name des Arzneimittels>*, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.“ b) Packungsbeilage Besondere Vorsicht bei der Einnahme von /…/ ist erforderlich - „wenn krankhaftes, triebhaftes Spielen (Spielsucht) oder zwanghaft gesteigertes sexuelles Verlangen beobachtet werden. Wenden Sie sich dann an Ihren Arzt.“ Mögliche Nebenwirkungen „Es wurde berichtet, dass Patienten, die Arzneimittel dieser Wirkstoffgruppe (Dopamin-Agonisten) zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, krankhaftes triebhaftes Spielen oder zwanghaft gesteigertes sexuelles Verlangen zeigten. Diese Nebenwirkungen gingen allgemein bei Verringerung der Dosis oder mit Beendigung der Behandlung zurück.“ -3- -3- *Anmerkung: Der Einschub „einschließlich <Name des Arzneimittels>“ kann bei Lisurid- oder Dihydroergocryptin-haltigen Arzneimitteln entfallen, weil für diese Arzneimittel keine entsprechenden Berichte vorlagen. Hinweis: Wenn Sie für die Packungsbeilage bereits die Texte aus dem Anhörungsschreiben umgesetzt haben, bitten wir, die hier angeordneten Texte im Rahmen der nächsten Verlängerung/Variation zu übernehmen. Teil 2: Fibrosen und Herzklappenveränderungen Des Weiteren sind bis zum gleichen Termin die Produktinformationen Ihrer Cabergolin- oder Pergolid-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von Anzeichen und Symptomen der ParkinsonErkrankung an den von der PhVWP beschlossenen Wortlaut anzupassen. 2.1. Cabergolin-haltige Arzneimittel Folgende Textpassagen sind zu übernehmen: a) Fachinformation 4.1 Anwendungsgebiete „Falls die Behandlung mit einem Dopaminagonisten in Betracht gezogen wird, ist Cabergolin als Therapie der zweiten Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson • als Monotherapie • als Zusatztherapie zu Levodopa zusammen mit einem Decarboxylasehemmer wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird. Die Therapie muss durch einen Spezialisten initiiert werden. Der Nutzen einer Langzeitbehandlung muss regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).“ 4.3 Gegenanzeigen „(Name des Arzneimittels) darf nicht angewendet werden bei: • • • Überempfindlichkeit gegenüber Cabergolin, anderen Mutterkornalkaloid-Abkömmlingen oder einem der sonstigen Bestandteile, fibrotischen Veränderungen in der Vorgeschichte an Lunge, Herzbeutel oder im Retroperitonealraum, anatomisch nachgewiesenen Veränderungen jeglicher Herzklappen (z. B. echokardiographisch sichtbare Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit, kombinierte Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung).“ 4.4 Warnhinweise „Fibrose und Herzklappenveränderung Fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikarderguss sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen (Aorten-, Mitral-, Trikuspidalklappe) bzw. eine retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von Ergotamin-Derivaten wie Cabergolin aufgetreten. In einigen dieser Fälle besserte sich die Symptomatik der Herzklappenveränderung nach Abbruch der Cabergolin-Behandlung. Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) war in Verbindung mit einem Pleuraerguss / Fibrose -4- -4- pathologisch erhöht. Eine Röntgenaufnahme des Thorax empfiehlt sich bei Patienten mit einem unerklärlichen pathologischen Anstieg der BSG-Werte. Eine Prüfung des Serumkreatinins kann auch bei der Diagnose von fibrotischen Veränderungen hilfreich sein. Herzklappenveränderungen traten im Zusammenhang mit kumulierten Dosen auf. Vor Behandlungsbeginn: Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine Untersuchung der Herzfunktion vorgenommen werden, einschließlich Echokardiogramm, um die derzeitige Existenz einer okkulten Herzklappenerkrankung zu untersuchen. Vor Behandlungsbeginn ist als Basisuntersuchung unter Umständen eine BSG oder eine Untersuchung anderer Entzündungsmarker, eine Röntgenaufnahme des Thorax bzw. Prüfung der Lungenfunktion sowie der Nierenfunktion angebracht. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung festgestellt wird, darf der Patient nicht mit Cabergolin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung: Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen auf Symptome möglicher Manifestationen durchgeführt werden. Während der Behandlung ist insbesondere auf folgende Symptome zu achten: • Pleuropulmonale Symptome wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten und Brustschmerz. • Zeichen einer durch retroperitoneale Fibrose bedingten Niereninsuffizienz oder urethralen / abdominalen Gefäßverengung, wie Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme der unteren Extremitäten, abdominale Gewebeverhärtung oder Druckschmerz. • Herzinsuffizienz, da sich eine Perikardfibrose oft in einer Herzinsuffizienz manifestiert. Eine konstriktive Perikarditis muss beim Auftreten dieser Symptome ausgeschlossen werden. • Herzinsuffizienz, da sich eine Herzklappenfibrose oft in einer Herzinsuffizienz manifestiert. Eine Herzklappenfibrose muss beim Auftreten dieser Symptome ausgeschlossen werden. Klinische Untersuchungen auf die Entwicklung einer Herzklappenerkrankung bzw. –fibrose werden bei Bedarf empfohlen. Ein erstes Echokardiogramm muss innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Danach müssen in regelmäßigen Abständen je nach klinischer Situation unter besonderer Berücksichtigung der oben genannten Symptome weitere Echokardiographien erfolgen, mindestens jedoch alle 6 bis 12 Monate. Wenn im Echokardiogramm eine neu diagnostizierte oder zunehmende Regurgitation, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit oder Klappensegelverdickung festgestellt wird, muss die Behandlung mit Cabergolin abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen (z. B. körperliche Untersuchung, sorgfältige Herzauskultation, Röntgenaufnahme, EKG, Computertomographie) muss von Fall zu Fall entschieden werden.“ 4.8 Nebenwirkungen „Beobachtung nach Markteinführung: Es gab Berichte über Fälle von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikardialerguss, Herzklappenveränderungen und retroperitonealer Fibrose bei Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Inzidenz von Herzklappenveränderungen während einer Cabergolin-Therapie ist nicht bekannt; nach neueren Studien zur Prävalenz von Regurgitationen (dem sensitivsten echokardiographischen Marker einer restriktiven Klappeninsuffizienz) könnten unter Cabergolin jedoch ca. 20 % oder mehr Regurgitationen auftreten, die in fast allen Fällen asymptomatisch sind. Es liegen nur relativ wenige Daten zur Reversibilität dieser Veränderungen vor.“ b) Gebrauchsinformation Was ist (Arzneimittelname) und wofür wird es angewendet „(Arzneimittelname) wird als Therapie der zweiten Wahl zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt • als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer) oder • als Zusatztherapie zu Levodopa zusammen mit einem Decarboxylasehemmer wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird. -5- -5- Die Therapie muss durch einen Spezialisten eingeleitet werden. Der Nutzen einer Langzeitbehandlung muss regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 2 „Was müssen Sie vor der Einnahme von … beachten“).“ Was müssen sie vor der Einnahme von (Arzneimittelname) beachten? „(Arzneimittelname) darf nicht eingenommen werden, • • • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen (Arzneimittelname) oder andere MutterkornalkaloidAbkömmlinge oder einen der sonstigen Bestandteile von (Arzneimittelname) sind, wenn bei Ihnen fibrotische (bindegewebsartige) Organveränderungen in der Vorgeschichte bekannt sind, wenn bei Ihnen Veränderungen der Herzklappen festgestellt wurden.“ Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise „Bindegewebsartige Veränderungen der Lunge bzw. der Herzklappen (Fibrosen) Bindegewebsartige Veränderungen der Lunge bzw. der Herzklappen wurden während längerer Behandlung mit Mutterkornalkaloid-Abkömmlingen, einschließlich (Arzneimittelname), beobachtet. In einigen dieser Fälle besserten sich die Beschwerden nach Abbruch der Behandlung. Während der Behandlung ist auf folgende Beschwerden zu achten: • • • • • Kurzatmigkeit Schmerzen im Brust-, Lendenbereich bzw. im Unterbauch Langanhaltender Husten Wasseransammlungen in den Beinen (Ödeme) Herzschwäche Sollten Sie eine dieser Beschwerden feststellen, so wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren behandelnden Arzt. Bevor Ihr Arzt Ihnen (Arzneimittelname) verordnet, wird er einige Untersuchungen durchführen; auch während der Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich. Wenn bei Ihnen vor oder während der Behandlung eine bindegewebsartige Veränderung an der Lunge bzw. den Herzklappen festgestellt wird, dürfen Sie nicht mit (Arzneimittelname) behandelt werden. Folgen Sie dem Rat Ihres Arztes und kommen Sie regelmäßig zu den von ihm vorgeschlagenen Routineuntersuchungen. Vor Behandlungsbeginn Vor dem Beginn der Behandlung sollte vom Arzt u. a. eine Herzuntersuchung inklusive eines Echokardiogramms, eine BSG (bzw. eine andere Blutuntersuchung auf Entzündungszeichen), eine Röntgenaufnahme der Lunge (bei unklarer BSG-Erhöhung) und die Prüfung der Lungen- und der Nierenfunktion vorgenommen werden. Während der Behandlung Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen regelmäßige Kontrollen zur Überwachung der Entwicklung bindegewebiger Erkrankungen erfolgen, z. B. körperliche Untersuchung, Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm (empfohlen innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Behandlungsbeginn, Wiederholungen in regelmäßigen Abständen, mindestens alle 6 bis 12 Monate), ggf. Computertomographie.“ Welche Nebenwirkungen sind möglich? „Es gab Berichte über Fälle von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie Brustfellentzündung, Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung in der Brustfellhöhle), Pleurafibrose (Bindegewebsvermehrung im Brustfellbereich), Lungenfibrose (Bindegewebsvermehrung in der Lunge), Herzbeutelentzündung, Herzbeutelerguss, Herzklappenveränderungen und retroperitonealer Fibrose (Bindegewebsvermehrung hinter dem Bauchfell) bei Patienten, die mit (Arzneimittelname) behandelt wurden. Die Häufigkeit von -6- -6- Herzklappenveränderungen während einer Therapie mit (Arzneimittelname) ist nicht bekannt; Regurgitationen (Rückfluss von Blut aus dem Herzen), die meist beschwerdefrei sind, könnten nach neueren Studien jedoch bei ca. 20 % oder mehr der Patienten auftreten. Ob sich diese Veränderungen nach Abbruch der Behandlung mit (Arzneimittelname) zurückbilden, lässt sich nach der jetzigen Datenlage schwer einschätzen.“ Widersprechende Textpassagen aus den Gebrauchsinformationen sind zu streichen. vorhergehenden Fassungen der Fach- und Hinweis: Für Cabergolin-haltige Arzneimittel zur “Behandlung von Hyperprolaktinämie-Erkrankungen und Anregung/ Unterdrückung des Milchflusses“ wird das BfArM nach Abschluss der Beratungen auf EU-Ebene ggf. mit gesondertem Schreiben Änderungen in den Produktinformationen anordnen. 2.2. Pergolid-haltige Arzneimittel Die Texte der Fach- und Gebrauchsinformation des Originalherstellers für Pergolid-haltige Arzneimittel, die Ihnen mit dem Anhörungsschreiben vom 11.10.06 zugegangenen sind, wurden/werden aufgrund der neueren Untersuchungsergebnisse von Peralta et al., Zanettini et. al. und Yamamoto et. al. unter anderem in den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation und an entsprechender Stelle der Gebrauchsinformation ergänzt. Gemäß den Vorgaben der PhVWP vom Herbst 2004 für die Summary of Product Characteristics (SPC) Pergolid-haltiger Arzneimittel (siehe Stufenplan-Anhörungsschreiben vom 11.10.2006) und in Anlehnung an die Produktinformationen für Cabergolin-haltige Arzneimittel sind folgende Textpassagen zu übernehmen: a) Fachinformation: 4.1 Anwendungsgebiete „(Name des Arzneimittels) ist als Therapie der zweiten Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson • als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer) • als Zusatztherapie zusammen mit Levodopa / Decarboxylasehemmern, wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist, nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist. Die Therapie muss durch einen Spezialisten initiiert werden. Der Nutzen der Behandlung muss regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).“ 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung „Zum Einnehmen, nur für Erwachsene. Die Anwendung von Dosen über 5 mg/Tag wird aufgrund des Risikos fibrotischer Herzklappenveränderungen weder als Monotherapie noch in Kombination mit Levodopa empfohlen (s. Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“).“ -7- -7- 4.3 Gegenanzeigen „(Arzneimittelname) darf nicht angewendet werden bei: • Überempfindlichkeit gegen Pergolid oder andere Mutterkornalkaloid-Abkömmlinge (Ergot-Derivate). • Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile. • Fibrotischen Veränderungen in der Vorgeschichte • Anatomisch nachgewiesene Veränderungen irgendeiner Herzklappe (z.B. echokardiographisch sichtbare Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit, kombinierte Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung).“ 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung „Fibrotische Veränderungen und/oder Herzklappenveränderungen Fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikarderguss sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen (Aorten-, Mitral-, Trikuspidalklappe) bzw. eine retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von Ergotamin-Derivaten wie Pergolid aufgetreten. In einigen dieser Fälle besserte sich die Symptomatik der Herzklappenveränderung nach Abbruch der Behandlung mit Pergolid. (s. auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Es gibt Hinweise darauf, dass Herzklappenveränderungen oder fibrotische Reaktionen häufiger berichtet werden, wenn innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens höhere und/oder steigende Dosen angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine Untersuchung der Herzfunktion vorgenommen werden, einschließlich Echokardiogramm, um die Möglichkeit einer okkulten Herzklappenerkrankung zu untersuchen. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit bestehender Regurgitation Pergolid die Grunderkrankung verschlechtert. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung festgestellt wird, darf der Patient nicht mit Pergolid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Während der Behandlung Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen im Verlauf der Pergolid-Therapie diagnostische Maßnahmen zur Überwachung der Entwicklung von Herzklappenveränderungen oder Fibrosen erfolgen. Ein erstes Kontroll-Echokardiogramm muss innerhalb von 3-6 Monaten nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Danach müssen in regelmäßigen Abständen je nach klinischer Situation weitere Echokardiographien erfolgen, mindestens jedoch alle 6-12 Monate. Weitere klinische Untersuchungen (z.B. körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm, Computertomographie) sollten in Abhängigkeit der individuellen Situation eines Patienten durchgeführt werden. Bei diesen regelmäßigen Kontrolluntersuchungen sollte auf Symptome möglicher Manifestationen fibrotischer Erkrankungen in folgenden Bereichen geachtet werden: - bei der kardialen Untersuchung inklusive Auskultation auf Herzgeräusche oder Zeichen einer durch eine Perikardfibrose/Perikarditis bedingten Herzinsuffizienz. - bei der pleuropulmonalen Untersuchung auf Symptome wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten, Brustschmerz. - bei der abdominellen Untersuchung auf Zeichen einer durch eine retroperitonealen Fibrose bedingten Niereninsuffizienz oder urethralen/abdominalen Gefäßverengung, wie Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme der unteren Extremitäten oder abdominale Gewebeverhärtung. Wenn ein Patient während der Pergolid-Behandlung eine Fibrose oder Herzklappenveränderung (z.B. echokardiographisch sichtbare neu diagnostizierte oder zunehmende Regurgitation, Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit oder kombinierte Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung) entwickelt, muss die Therapie abgesetzt werden (s. Abschnitt 4.3).“ 4.8. Nebenwirkungen „Fibrotische Veränderungen -8- -8- Nach der Markteinführung gab es Berichte über fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Perikarditis, Perikardialerguss, retroperitonealer Fibrose, Lungenfibrose sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen bei Patienten, die mit Pergolid behandelt wurden. (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“). Die Inzidenz von Herzklappenveränderungen während einer Pergolid-Therapie ist nicht bekannt. Nach Studien zur Prävalenz einer unter Pergolid aufgetretenen Regurgitation (dem sensitivsten echokardiographischen Marker einer Klappeninsuffizienz) können möglicherweise ca. 20% oder mehr der Regurgitationen, die in praktisch allen Fällen asymptomatisch waren, auf Pergolid zurück zu führen sein. Es liegen nur relativ wenige Daten zur Reversibilität dieser Veränderungen vor. Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“).“ Gebrauchsinformation Was ist (Arzneimittelname) und wofür wird es angewendet „(Arzneimittelnahme) ist zum Einnehmen, nur für Erwachsene. (Arzneimittelname) ist ein Dopaminagonist und wird als Therapie der zweiten Wahl zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung eingesetzt • als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer) oder • als Zusatztherapie zusammen mit Levodopa / Decarboxylasehemmern, wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist. Die Therapie muss durch einen Spezialisten eingeleitet werden. Der Nutzen der Behandlung muss regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt „Was müssen Sie vor der Einnahme von … beachten“).“ Was müssen sie vor der Einnahme von (Arzneimittelname) beachten? „(Arzneimittelname) darf nicht eingenommen werden, • • • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen (Arzneimittelname) oder andere MutterkornalkaloidAbkömmlinge oder einen der sonstigen Bestandteile von (Arzneimittelname) sind, wenn bei Ihnen fibrotische (bindegewebsartige) Organveränderungen in der Vorgeschichte bekannt sind, wenn bei Ihnen Veränderungen der Herzklappen festgestellt wurden“ Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise „Bindegewebsartige Veränderungen der Lunge bzw. der Herzklappen (Fibrosen) Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (siehe auch Kapitel „Welche Nebenwirkungen sind möglich“). In einigen dieser Fälle besserten sich die Beschwerden nach Abbruch der Behandlung. Es gibt Hinweise darauf, dass Herzklappenveränderungen oder fibrotische Reaktionen häufiger berichtet werden, wenn innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens höhere und/oder steigende Dosen angewendet werden. Während der Behandlung ist auf folgende Beschwerden zu achten: • • • • • Kurzatmigkeit Schmerzen im Brust-, Lendenbereich bzw. im Unterbauch Langanhaltender Husten Wasseransammlungen in den Beinen (Ödeme) Herzschwäche -9- -9- Sollten Sie eine dieser Beschwerden feststellen, so wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren behandelnden Arzt. Bevor Ihr Arzt Ihnen (Arzneimittelname) verordnet, wird er einige Untersuchungen durchführen; auch während der Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich. Wenn bei Ihnen vor oder während der Behandlung eine bindegewebsartige Veränderung an der Lunge bzw. den Herzklappen festgestellt wird, dürfen Sie nicht mit (Arzneimittelname) behandelt werden. Folgen Sie dem Rat Ihres Arztes und kommen Sie regelmäßig zu den von ihm vorgeschlagenen Routineuntersuchungen. Vor Behandlungsbeginn Vor dem Beginn der Behandlung sollte vom Arzt u. a. eine Herzuntersuchung inklusive eines Echokardiogramms, eine BSG (bzw. eine andere Blutuntersuchung auf Entzündungszeichen), eine Röntgenaufnahme der Lunge (bei unklarer BSG-Erhöhung) und die Prüfung der Lungen- und der Nierenfunktion vorgenommen werden. Während der Behandlung Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen regelmäßige Kontrollen zur Überwachung der Entwicklung bindegewebiger Erkrankungen erfolgen, z. B. körperliche Untersuchung, Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm (empfohlen innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Behandlungsbeginn, Wiederholungen in regelmäßigen Abständen, mindestens alle 6 bis 12 Monate), ggf. Computertomographie. Wenn während der Pergolid-Behandlung eine Fibrose oder Herzklappenveränderung entsteht, muss die Therapie abgesetzt werden. Vermeiden Sie ein abruptes Absetzen des Arzneimittels, da Hallunizationen und Verwirrtheit innerhalb einiger Tage ausgelöst werden können. Die Behandlung mit (Arzneimittelname) ist ausschleichend, entsprechend ärztlicher Anweisung, zu beenden.“ Wie ist (Arzneimittelname) einzunehmen? „Die Anwendung von mehr als 5 mg/Tag wird aufgrund des Risikos fibrotischer Herzklappenveränderungen weder bei alleiniger Anwendung noch in Kombination mit Levodopa empfohlen (s. Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung“).“ Welche Nebenwirkungen sind möglich? „Nach der Markteinführung gab es Berichte über von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie Brustfellentzündung, Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung in der Brustfellhöhle), Pleurafibrose (Bindegewebsvermehrung im Brustfellbereich), Lungenfibrose (Bindegewebsvermehrung in der Lunge), Herzbeutelentzündung, Herzbeutelerguss, Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen und retroperitonealer Fibrose (Bindegewebsvermehrung hinter dem Bauchfell) bei Patienten, die mit (Arzneimittelname) behandelt wurden. Die Häufigkeit von Herzklappenveränderungen während einer Therapie mit (Arzneimittelname) ist nicht bekannt; Regurgitationen (Rückfluss von Blut aus dem Herzen), die meist beschwerdefrei sind, könnten nach neueren Studien jedoch bei ca. 20 % oder mehr der Patienten auftreten. Ob sich diese Veränderungen nach Abbruch der Behandlung mit (Arzneimittelname) zurückbilden, lässt sich nach der jetzigen Datenlage schwer einschätzen. Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten, einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise“)“. Hinweis: Falls das BfArM bereits inhaltsgleichen Produktinformationen zugestimmt hat, reichen Sie uns bitte unter Angabe des o.g. Aktenzeichens eine aktuelle Fach- und Gebrauchsinformation ein. - 10 - - 10 - Begründungen zu 1) Die Anordnungen erfolgen nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I vom 15.12.2005 Seite 3394), zuletzt geändert durch Art. 30 des Gesetzes zur Stärkung des Wettbewerbs in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz - GKV-WSG) vom 26.03.2007 (BGBl. I vom 30.03.2007 Seite 378). Die Aufnahme der zusätzlichen Hinweise in die Gebrauchstexte ist erforderlich, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine Gefährdung des Patienten zu verhüten. Den Bewertungen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP lagen sowohl Ergebnisse aus der Literatur als auch Spontanberichte aus den Mitgliedsländern der Europäischen Union vor. Beide werden in den angeordneten Texten berücksichtigt. Einige Effekte traten bei einigen Wirkstoffen gehäuft auf, waren aber bis auf wenige Ausnahmen (siehe oben bei *) bei allen in das Verfahren einbezogenen Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung (in oder ohne Kombination mit Levodopa) berichtet worden und sind deshalb für alle Wirkstoffe umzusetzen. Eine Verunsicherung von Patienten, die das Arzneimittel in einer anderen Indikation als zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung erhalten, kann durch die angeordnete Formulierung weitgehend vermieden werden. Der Vorschlag, die berichteten Effekte ganz allgemein unter „Zwangsstörungen einschließlich…“ zu subsumieren, ist in der Endfassung der von der PhVWP und dem CHMP verabschiedeten Texte nicht mehr enthalten und findet deshalb keine Berücksichtigung. Die Notwendigkeit, auf diese Risiken im Abschnitt „Warnhinweise“ und nicht nur unter „Nebenwirkungen“ hinzuweisen, ergibt sich daraus, dass die genannten potentiellen Nebenwirkungen folgenschwer sein können und deshalb besondere Aufmerksamkeit verdienen. Zur weiteren Begründung wird auf den Public Assessment Report der britischen Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) verwiesen, der mit Datum vom 7. November 2006 auf der Homepage unter http://www.mhra.gov.uk/home im Menü „Safety information/Safety warnings, alerts and recalls/safety warnings and messages for medicines“ veröffentlicht ist. Den vorläufigen Bewertungsbericht der MHRA für die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP haben Sie mit dem unter Punkt 5 des Betreffs genannten Ergänzungsschreiben erhalten. zu 2) Die Anordnungen erfolgen nach § 28 Abs.1 i.V.m. § 28 Abs.2 Nr. 2 a), Nr. 2a Buchstabe a) und § 28 Abs. 2 Nr.3 AMG sowie § 25 Abs.2 Nr.5 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I vom 15.12.2005 Seite 3394), zuletzt geändert durch Art. 30 des Gesetzes zur Stärkung des Wettbewerbs in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz - GKV-WSG) vom 26.03.2007 (BGBl. I vom 30.03.2007 Seite 378). Die Anordnung der Warnhinweise ist erforderlich, um bei der Anwendung der Arzneimittel eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung von Menschen zu verhüten. Die in diesem Zusammenhang erfolgten weiteren Anordnungen betreffend die Formulierung der Anwendungsgebiete, der Gegenanzeigen und der Nebenwirkungen erfolgen aus Gründen der Anwendungssicherheit, der Transparenz und der Vereinheitlichung der Gebrauchstexte. Zur fachlichen Begründung verweisen wir auf die im Bezug des Bescheides aufgeführten, in der PhVWP erfolgten Bewertungen und die dort für erforderlich gehaltenen Änderungen an den Gebrauchstexten für Cabergolin- und Pergolid-haltige Arzneimittel (Bewertungen in der PhVWP von 2004 und April 2007 zu Pergolid und vom Dezember 2006 sowie Januar 2007 zu Cabergolin). Ihnen liegen u.a. die Untersuchungsergebnisse von Peralta et al. (die Sie mit dem Ergänzungsschreiben vom 9.11.06 erhalten haben), Zanettini et. al. (publiziert in NEnglJMed 2007, - 11 - - 11 - 356, 39-46) und Yamamoto et. al. (die Sie mit dem Aktualisierungsschreiben vom 14.2.07 erhalten haben) zu Grunde, auf die wir erneut verweisen. Allgemeiner Hinweis Bitte senden Sie dem BfArM Ihre Änderungsanzeigen unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens bis zum oben genannten Termin in zweifacher Ausfertigung zu. Wenn Ihre Arzneimittel im gegenseitigen Anerkennungsverfahren mit einem anderen RMS als Deutschland zugelassen sind und die SPC noch nicht dem angeordneten Wortlaut entspricht, bitten wir, diesbezüglich mit dem entsprechenden RMS Kontakt aufzunehmen. Es wird darauf hingewiesen, dass die betroffenen Arzneimittel, sofern sie die oben genannten Sicherheitsanforderungen nicht erfüllen, ab dem genannten Termin nicht mehr verkehrsfähig sind und somit von keinem Verkehrskreis mehr, auch nicht von den Apothekern, in den Verkehr gebracht werden dürfen. Wenn Ihre oben genannten Arzneimittel bereits die oben genannten Sicherheitsanforderungen vollständig erfüllen, d.h. Ihre aktuellen Produktinformationen die angeordneten Textstellen wörtlich enthalten, und Sie dem BfArM bereits entsprechende Änderungsanzeigen eingereicht haben, wird der Bescheid gegenstandlos. Rechtsbehelfsbelehrung Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, KurtGeorg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag (Dr. A. Thiele) 1 Betroffene Stoffe (und deren Salze): Apomorphin Bromocriptin Cabergolin Dihydroergocryptin Levodopa (Kombinationsarzneimittel) Lisurid Pergolid Piribedil Quinagolid Ropinirol - 12 - - 12 - Von den Änderungen betroffene, aber nicht im Bescheid enthaltene Stoffe, da zentrale Zulassungen: Pramipexol Rotigotin
