Bescheid

Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
BfArM
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Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
•
D-53175 Bonn
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Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
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(01888) - 307 - 0
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(0228) 207 - 30
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(0228) 207 - 5207
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pU
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Telefon: (01888) 307 -
75.02-3822-V-8124-98584/07
5648
Bonn
30. Juli 07
Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II
Dopamin-Agonisten1:
Gesteigerte Libido und Hypersexualität; Spielsucht/pathologisches Spielen
(alle Dopamin-Agonisten)
sowie Fibrosen und Herzklappenveränderungen (Cabergolin und Pergolid)
Ihre betroffenen Arzneimittel: siehe Anlage 2
Bezug:
1.
Bewertung der PhVWP vom Juni 2006 zum Risiko “Gesteigerte Libido und Hypersexualität,
Spielsucht“ im Zusammenhang mit allen Dopamin-Agonisten
2.
Bewertungen der PhVWP zum Risiko „Fibrosen und Herzklappenveränderungen“ im Herbst
2004 und bis Juni 2006
3.
Neubewertungen der PhVWP vom Dez. 06/Jan. 07 zum Risiko “ Fibrosen und
Herzklappenveränderungen“ im Zusammenhang mit Cabergolin-haltigen Arzneimitteln
4.
Anhörungsschreiben des BfArM vom 11.10.06 (AZ 3822-V-8124-173668/06)
5.
Ergänzungschreiben des BfArM vom 9.11.06 (AZ 3822-V-8124-199245/06)
6..
Aktualisierungsschreiben des BfArM für Cabergolin-haltige Arzneimittel vom 14.2.07
(AZ 75.02/3822-V-8124-9079/07)
7.
Ihre Stellungnahme(n) zu den hier genannten Schreiben des BfArM vom 11.10.06 und
9.11.06
8.
Stellungnahme der Verbände der pharmazeutischen Industrie unter Federführung des BAH
vom 30.11.06
Sehr geehrte Damen und Herren,
die Dopamin-Agonisten wurden in den wissenschaftlichen Gremien der EMEA zu verschiedenen
Zeiten und bezüglich verschiedener Risiken bewertet:
-2-
1.) im Zusammenhang mit der Anwendung von Stoffen aus der Gruppe der Dopamin-Agonisten
einschließlich der Kombinationspräparate mit Levodopa wurde über pathologisches Spielen/
Spielsucht sowie gesteigerte Libido/Hypersexualität berichtet. Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe
(PhVWP) des CHMP ist im Juni 2006 nach der wissenschaftlichen Bewertung zu der Auffassung
gekommen, dass es sich um einen Effekt handelt, der die gesamte Wirkstoffgruppe betrifft, und
dass die Risiken in allen Indikationen in den Produktinformationen entsprechend darzustellen sind.
2.) Zusätzlich haben neuere wissenschaftliche Untersuchungen zu einer anderen Bewertung des
Risikos „Fibrosen/Herzklappenveränderungen“ bei Cabergolin- und Pergolid-haltigen Arzneimitteln
geführt. Die PhVWP hat dementsprechende Änderungen in den Produktinformationen für
notwendig gehalten, zuletzt im Dezember 2006/ Januar 2007.
Unter Berücksichtigung Ihrer Stellungnahmen zu unserem Anhörungsschreiben vom 11.10.06
(einschließlich der Ergänzung vom 9.11.06 und ggf. dem Aktualisierungsschreiben vom 14.2.07)
halten wir es für erforderlich, dass die für notwendig erachteten Änderungen in den
Produktinformationen in Deutschland jetzt umgesetzt werden.
Um – unabhängig von einem in Vorbereitung befindlichen Risikobewertungsverfahren nach Art. 31
der RL 2001/83 (in der gültigen Fassung) - zu einem vorläufigen Abschluss zu gelangen, ergeht
folgender
Bescheid:
Teil 1: Gesteigerte Libido und Hypersexualität; pathologisches Spielen/Spielsucht
Die Produktinformationen Ihrer Dopamin-haltigen oder dopaminerg wirkenden Arzneimittel sind bis
zum 25. Oktober 2007 wie folgt zu ändern:
a) Fachinformation
4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
„Spielsucht/ pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die
Dopamin-Agonisten einschließlich <Name des Arzneimittels>* zur Behandlung der ParkinsonErkrankung angewendet haben, berichtet.“
4.8. Nebenwirkungen
„Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich <Name des Arzneimittels>*,
insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben,
Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die
allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.“
b) Packungsbeilage
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von /…/ ist erforderlich
- „wenn krankhaftes, triebhaftes Spielen (Spielsucht) oder zwanghaft gesteigertes sexuelles Verlangen
beobachtet werden. Wenden Sie sich dann an Ihren Arzt.“
Mögliche Nebenwirkungen
„Es wurde berichtet, dass Patienten, die Arzneimittel dieser Wirkstoffgruppe (Dopamin-Agonisten) zur
Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, krankhaftes triebhaftes Spielen oder
zwanghaft gesteigertes sexuelles Verlangen zeigten. Diese Nebenwirkungen gingen allgemein bei
Verringerung der Dosis oder mit Beendigung der Behandlung zurück.“
-3-
-3-
*Anmerkung: Der Einschub „einschließlich <Name des Arzneimittels>“ kann bei Lisurid- oder
Dihydroergocryptin-haltigen Arzneimitteln entfallen, weil für diese Arzneimittel keine
entsprechenden Berichte vorlagen.
Hinweis: Wenn Sie für die Packungsbeilage bereits die Texte aus dem Anhörungsschreiben
umgesetzt haben, bitten wir, die hier angeordneten Texte im Rahmen der nächsten
Verlängerung/Variation zu übernehmen.
Teil 2: Fibrosen und Herzklappenveränderungen
Des Weiteren sind bis zum gleichen Termin die Produktinformationen Ihrer Cabergolin- oder
Pergolid-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von Anzeichen und Symptomen der ParkinsonErkrankung an den von der PhVWP beschlossenen Wortlaut anzupassen.
2.1. Cabergolin-haltige Arzneimittel
Folgende Textpassagen sind zu übernehmen:
a) Fachinformation
4.1 Anwendungsgebiete
„Falls die Behandlung mit einem Dopaminagonisten in Betracht gezogen wird, ist Cabergolin als Therapie
der zweiten Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson
• als Monotherapie
• als Zusatztherapie zu Levodopa zusammen mit einem Decarboxylasehemmer
wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist
oder nicht vertragen wird.
Die Therapie muss durch einen Spezialisten initiiert werden. Der Nutzen einer Langzeitbehandlung muss
regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen
berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).“
4.3 Gegenanzeigen
„(Name des Arzneimittels) darf nicht angewendet werden bei:
•
•
•
Überempfindlichkeit gegenüber Cabergolin, anderen Mutterkornalkaloid-Abkömmlingen oder einem
der sonstigen Bestandteile,
fibrotischen Veränderungen in der Vorgeschichte an Lunge, Herzbeutel oder im Retroperitonealraum,
anatomisch nachgewiesenen Veränderungen jeglicher Herzklappen (z. B. echokardiographisch
sichtbare Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit, kombinierte
Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung).“
4.4 Warnhinweise
„Fibrose und Herzklappenveränderung
Fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose,
Perikarditis, Perikarderguss sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen
(Aorten-, Mitral-, Trikuspidalklappe) bzw. eine retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von
Ergotamin-Derivaten wie Cabergolin aufgetreten. In einigen dieser Fälle besserte sich die Symptomatik der
Herzklappenveränderung
nach
Abbruch
der
Cabergolin-Behandlung.
Die
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) war in Verbindung mit einem Pleuraerguss / Fibrose
-4-
-4-
pathologisch erhöht. Eine Röntgenaufnahme des Thorax empfiehlt sich bei Patienten mit einem
unerklärlichen pathologischen Anstieg der BSG-Werte. Eine Prüfung des Serumkreatinins kann auch bei der
Diagnose von fibrotischen Veränderungen hilfreich sein. Herzklappenveränderungen traten im
Zusammenhang mit kumulierten Dosen auf.
Vor Behandlungsbeginn:
Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine Untersuchung der Herzfunktion vorgenommen
werden, einschließlich Echokardiogramm, um die derzeitige Existenz einer okkulten Herzklappenerkrankung
zu untersuchen. Vor Behandlungsbeginn ist als Basisuntersuchung unter Umständen eine BSG oder eine
Untersuchung anderer Entzündungsmarker, eine Röntgenaufnahme des Thorax bzw. Prüfung der
Lungenfunktion sowie der Nierenfunktion angebracht. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung
festgestellt wird, darf der Patient nicht mit Cabergolin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Während der Behandlung:
Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen in regelmäßigen Abständen
Kontrolluntersuchungen auf Symptome möglicher Manifestationen durchgeführt werden. Während der
Behandlung ist insbesondere auf folgende Symptome zu achten:
• Pleuropulmonale Symptome wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten und Brustschmerz.
• Zeichen einer durch retroperitoneale Fibrose bedingten Niereninsuffizienz oder urethralen /
abdominalen Gefäßverengung, wie Schmerzen in der Lendengegend, Ödeme der unteren
Extremitäten, abdominale Gewebeverhärtung oder Druckschmerz.
• Herzinsuffizienz, da sich eine Perikardfibrose oft in einer Herzinsuffizienz manifestiert. Eine
konstriktive Perikarditis muss beim Auftreten dieser Symptome ausgeschlossen werden.
• Herzinsuffizienz, da sich eine Herzklappenfibrose oft in einer Herzinsuffizienz manifestiert. Eine
Herzklappenfibrose muss beim Auftreten dieser Symptome ausgeschlossen werden.
Klinische Untersuchungen auf die Entwicklung einer Herzklappenerkrankung bzw. –fibrose werden bei
Bedarf empfohlen. Ein erstes Echokardiogramm muss innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach
Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Danach müssen in regelmäßigen Abständen je nach klinischer
Situation unter besonderer Berücksichtigung der oben genannten Symptome weitere Echokardiographien
erfolgen, mindestens jedoch alle 6 bis 12 Monate.
Wenn im Echokardiogramm eine neu diagnostizierte oder zunehmende Regurgitation, Einschränkung der
Klappenbeweglichkeit oder Klappensegelverdickung festgestellt wird, muss die Behandlung mit Cabergolin
abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen (z. B.
körperliche Untersuchung, sorgfältige Herzauskultation, Röntgenaufnahme, EKG, Computertomographie)
muss von Fall zu Fall entschieden werden.“
4.8 Nebenwirkungen
„Beobachtung nach Markteinführung:
Es gab Berichte über Fälle von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie Pleuritis,
Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikardialerguss, Herzklappenveränderungen und
retroperitonealer Fibrose bei Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4). Die
Inzidenz von Herzklappenveränderungen während einer Cabergolin-Therapie ist nicht bekannt; nach
neueren Studien zur Prävalenz von Regurgitationen (dem sensitivsten echokardiographischen Marker einer
restriktiven Klappeninsuffizienz) könnten unter Cabergolin jedoch ca. 20 % oder mehr Regurgitationen
auftreten, die in fast allen Fällen asymptomatisch sind. Es liegen nur relativ wenige Daten zur Reversibilität
dieser Veränderungen vor.“
b) Gebrauchsinformation
Was ist (Arzneimittelname) und wofür wird es angewendet
„(Arzneimittelname) wird als Therapie der zweiten Wahl zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt
• als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer) oder
• als Zusatztherapie zu Levodopa zusammen mit einem Decarboxylasehemmer
wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist
oder nicht vertragen wird.
-5-
-5-
Die Therapie muss durch einen Spezialisten eingeleitet werden. Der Nutzen einer Langzeitbehandlung muss
regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen
berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 2 „Was müssen Sie vor der Einnahme von … beachten“).“
Was müssen sie vor der Einnahme von (Arzneimittelname) beachten?
„(Arzneimittelname) darf nicht eingenommen werden,
•
•
•
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen (Arzneimittelname) oder andere MutterkornalkaloidAbkömmlinge oder einen der sonstigen Bestandteile von (Arzneimittelname) sind,
wenn bei Ihnen fibrotische (bindegewebsartige) Organveränderungen in der Vorgeschichte bekannt
sind,
wenn bei Ihnen Veränderungen der Herzklappen festgestellt wurden.“
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
„Bindegewebsartige Veränderungen der Lunge bzw. der Herzklappen (Fibrosen)
Bindegewebsartige Veränderungen der Lunge bzw. der Herzklappen wurden während längerer Behandlung
mit Mutterkornalkaloid-Abkömmlingen, einschließlich (Arzneimittelname), beobachtet. In einigen dieser Fälle
besserten sich die Beschwerden nach Abbruch der Behandlung.
Während der Behandlung ist auf folgende Beschwerden zu achten:
•
•
•
•
•
Kurzatmigkeit
Schmerzen im Brust-, Lendenbereich bzw. im Unterbauch
Langanhaltender Husten
Wasseransammlungen in den Beinen (Ödeme)
Herzschwäche
Sollten Sie eine dieser Beschwerden feststellen, so wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren behandelnden
Arzt.
Bevor Ihr Arzt Ihnen (Arzneimittelname) verordnet, wird er einige Untersuchungen durchführen; auch
während der Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich. Wenn bei Ihnen vor oder
während der Behandlung eine bindegewebsartige Veränderung an der Lunge bzw. den Herzklappen
festgestellt wird, dürfen Sie nicht mit (Arzneimittelname) behandelt werden. Folgen Sie dem Rat Ihres Arztes
und kommen Sie regelmäßig zu den von ihm vorgeschlagenen Routineuntersuchungen.
Vor Behandlungsbeginn
Vor dem Beginn der Behandlung sollte vom Arzt u. a. eine Herzuntersuchung inklusive eines
Echokardiogramms, eine BSG (bzw. eine andere Blutuntersuchung auf Entzündungszeichen), eine
Röntgenaufnahme der Lunge (bei unklarer BSG-Erhöhung) und die Prüfung der Lungen- und der
Nierenfunktion vorgenommen werden.
Während der Behandlung
Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen regelmäßige Kontrollen zur
Überwachung der Entwicklung bindegewebiger Erkrankungen erfolgen, z. B. körperliche Untersuchung,
Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm (empfohlen innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach
Behandlungsbeginn, Wiederholungen in regelmäßigen Abständen, mindestens alle 6 bis 12 Monate), ggf.
Computertomographie.“
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
„Es gab Berichte über Fälle von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie Brustfellentzündung,
Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung in der Brustfellhöhle), Pleurafibrose (Bindegewebsvermehrung im
Brustfellbereich), Lungenfibrose (Bindegewebsvermehrung in der Lunge), Herzbeutelentzündung,
Herzbeutelerguss, Herzklappenveränderungen und retroperitonealer Fibrose (Bindegewebsvermehrung
hinter dem Bauchfell) bei Patienten, die mit (Arzneimittelname) behandelt wurden. Die Häufigkeit von
-6-
-6-
Herzklappenveränderungen während einer Therapie mit (Arzneimittelname) ist nicht bekannt;
Regurgitationen (Rückfluss von Blut aus dem Herzen), die meist beschwerdefrei sind, könnten nach neueren
Studien jedoch bei ca. 20 % oder mehr der Patienten auftreten. Ob sich diese Veränderungen nach Abbruch
der Behandlung mit (Arzneimittelname) zurückbilden, lässt sich nach der jetzigen Datenlage schwer
einschätzen.“
Widersprechende Textpassagen aus den
Gebrauchsinformationen sind zu streichen.
vorhergehenden
Fassungen
der
Fach-
und
Hinweis:
Für Cabergolin-haltige Arzneimittel zur “Behandlung von Hyperprolaktinämie-Erkrankungen und
Anregung/ Unterdrückung des Milchflusses“ wird das BfArM nach Abschluss der Beratungen auf
EU-Ebene ggf. mit gesondertem Schreiben Änderungen in den Produktinformationen anordnen.
2.2. Pergolid-haltige Arzneimittel
Die Texte der Fach- und Gebrauchsinformation des Originalherstellers für Pergolid-haltige
Arzneimittel, die Ihnen mit dem Anhörungsschreiben vom 11.10.06 zugegangenen sind,
wurden/werden aufgrund der neueren Untersuchungsergebnisse von Peralta et al., Zanettini et. al.
und Yamamoto et. al. unter anderem in den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation und
an entsprechender Stelle der Gebrauchsinformation ergänzt.
Gemäß den Vorgaben der PhVWP vom Herbst 2004 für die Summary of Product Characteristics
(SPC) Pergolid-haltiger Arzneimittel (siehe Stufenplan-Anhörungsschreiben vom 11.10.2006) und
in Anlehnung an die Produktinformationen für Cabergolin-haltige Arzneimittel sind folgende
Textpassagen zu übernehmen:
a) Fachinformation:
4.1 Anwendungsgebiete
„(Name des Arzneimittels) ist als Therapie der zweiten Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus
Parkinson
•
als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer)
•
als Zusatztherapie zusammen mit Levodopa / Decarboxylasehemmern,
wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist,
nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist.
Die Therapie muss durch einen Spezialisten initiiert werden. Der Nutzen der Behandlung muss regelmäßig
überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen berücksichtigt
werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).“
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
„Zum Einnehmen, nur für Erwachsene.
Die Anwendung von Dosen über 5 mg/Tag wird aufgrund des Risikos fibrotischer
Herzklappenveränderungen weder als Monotherapie noch in Kombination mit Levodopa empfohlen (s.
Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“).“
-7-
-7-
4.3 Gegenanzeigen
„(Arzneimittelname) darf nicht angewendet werden bei:
•
Überempfindlichkeit gegen Pergolid oder andere Mutterkornalkaloid-Abkömmlinge (Ergot-Derivate).
•
Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile.
•
Fibrotischen Veränderungen in der Vorgeschichte
•
Anatomisch nachgewiesene Veränderungen irgendeiner Herzklappe (z.B. echokardiographisch
sichtbare Klappensegelverdickung, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit, kombinierte
Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung).“
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
„Fibrotische Veränderungen und/oder Herzklappenveränderungen
Fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose,
Perikarditis, Perikarderguss sowie Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen
(Aorten-, Mitral-, Trikuspidalklappe) bzw. eine retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von
Ergotamin-Derivaten wie Pergolid aufgetreten. In einigen dieser Fälle besserte sich die Symptomatik der
Herzklappenveränderung nach Abbruch der Behandlung mit Pergolid. (s. auch Abschnitt 4.8
„Nebenwirkungen“).
Es gibt Hinweise darauf, dass Herzklappenveränderungen oder fibrotische Reaktionen häufiger berichtet
werden, wenn innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens höhere und/oder steigende Dosen angewendet
werden.
Vor Behandlungsbeginn
Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine Untersuchung der Herzfunktion vorgenommen
werden, einschließlich Echokardiogramm, um die Möglichkeit einer okkulten Herzklappenerkrankung zu
untersuchen. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit bestehender Regurgitation Pergolid die
Grunderkrankung verschlechtert. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung festgestellt wird, darf der
Patient nicht mit Pergolid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).
Während der Behandlung
Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen im Verlauf der Pergolid-Therapie
diagnostische Maßnahmen zur Überwachung der Entwicklung von Herzklappenveränderungen oder
Fibrosen erfolgen. Ein erstes Kontroll-Echokardiogramm muss innerhalb von 3-6 Monaten nach
Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Danach müssen in regelmäßigen Abständen je nach klinischer
Situation weitere Echokardiographien erfolgen, mindestens jedoch alle 6-12 Monate.
Weitere klinische Untersuchungen (z.B. körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm,
Computertomographie) sollten in Abhängigkeit der individuellen Situation eines Patienten durchgeführt
werden.
Bei diesen regelmäßigen Kontrolluntersuchungen sollte auf Symptome möglicher Manifestationen
fibrotischer Erkrankungen in folgenden Bereichen geachtet werden:
- bei der kardialen Untersuchung inklusive Auskultation auf Herzgeräusche oder Zeichen einer durch eine
Perikardfibrose/Perikarditis bedingten Herzinsuffizienz. - bei der pleuropulmonalen Untersuchung auf
Symptome wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten, Brustschmerz.
- bei der abdominellen Untersuchung auf Zeichen einer durch eine retroperitonealen Fibrose bedingten
Niereninsuffizienz oder urethralen/abdominalen Gefäßverengung, wie Schmerzen in der Lendengegend,
Ödeme der unteren Extremitäten oder abdominale Gewebeverhärtung.
Wenn ein Patient während der Pergolid-Behandlung eine Fibrose oder Herzklappenveränderung (z.B.
echokardiographisch
sichtbare
neu
diagnostizierte
oder
zunehmende
Regurgitation,
Klappensegelverdickung,
Einschränkung
der
Klappenbeweglichkeit
oder
kombinierte
Klappenbeweglichkeitseinschränkung-Stenosierung) entwickelt, muss die Therapie abgesetzt werden (s.
Abschnitt 4.3).“
4.8. Nebenwirkungen
„Fibrotische Veränderungen
-8-
-8-
Nach der Markteinführung gab es Berichte über fibrotische und seröse entzündliche Zustände wie Pleuritis,
Pleuraerguss, Pleurafibrose, Perikarditis, Perikardialerguss, retroperitonealer Fibrose, Lungenfibrose sowie
Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen bei Patienten, die mit Pergolid behandelt
wurden. (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“). Die Inzidenz von Herzklappenveränderungen während einer
Pergolid-Therapie ist nicht bekannt. Nach Studien zur Prävalenz einer unter Pergolid aufgetretenen
Regurgitation (dem sensitivsten echokardiographischen Marker einer Klappeninsuffizienz) können
möglicherweise ca. 20% oder mehr der Regurgitationen, die in praktisch allen Fällen asymptomatisch waren,
auf Pergolid zurück zu führen sein. Es liegen nur relativ wenige Daten zur Reversibilität dieser
Veränderungen vor.
Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten,
einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch
Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“).“
Gebrauchsinformation
Was ist (Arzneimittelname) und wofür wird es angewendet
„(Arzneimittelnahme) ist zum Einnehmen, nur für Erwachsene.
(Arzneimittelname) ist ein Dopaminagonist und wird als Therapie der zweiten Wahl zur Behandlung der
Parkinson-Erkrankung eingesetzt
• als Monotherapie (ohne Levodopa / Decarboxylasehemmer) oder
• als Zusatztherapie zusammen mit Levodopa / Decarboxylasehemmern,
wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist
nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist.
Die Therapie muss durch einen Spezialisten eingeleitet werden. Der Nutzen der Behandlung muss
regelmäßig überprüft und dabei das Risiko fibrotischer Reaktionen und Herzklappenveränderungen
berücksichtigt werden (siehe Abschnitt „Was müssen Sie vor der Einnahme von … beachten“).“
Was müssen sie vor der Einnahme von (Arzneimittelname) beachten?
„(Arzneimittelname) darf nicht eingenommen werden,
•
•
•
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen (Arzneimittelname) oder andere MutterkornalkaloidAbkömmlinge oder einen der sonstigen Bestandteile von (Arzneimittelname) sind,
wenn bei Ihnen fibrotische (bindegewebsartige) Organveränderungen in der Vorgeschichte bekannt
sind,
wenn bei Ihnen Veränderungen der Herzklappen festgestellt wurden“
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
„Bindegewebsartige Veränderungen der Lunge bzw. der Herzklappen (Fibrosen)
Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten,
einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (siehe
auch Kapitel „Welche Nebenwirkungen sind möglich“). In einigen dieser Fälle besserten sich die
Beschwerden nach Abbruch der Behandlung.
Es gibt Hinweise darauf, dass Herzklappenveränderungen oder fibrotische Reaktionen häufiger berichtet
werden, wenn innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens höhere und/oder steigende Dosen angewendet
werden.
Während der Behandlung ist auf folgende Beschwerden zu achten:
•
•
•
•
•
Kurzatmigkeit
Schmerzen im Brust-, Lendenbereich bzw. im Unterbauch
Langanhaltender Husten
Wasseransammlungen in den Beinen (Ödeme)
Herzschwäche
-9-
-9-
Sollten Sie eine dieser Beschwerden feststellen, so wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren behandelnden
Arzt.
Bevor Ihr Arzt Ihnen (Arzneimittelname) verordnet, wird er einige Untersuchungen durchführen; auch
während der Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich. Wenn bei Ihnen vor oder
während der Behandlung eine bindegewebsartige Veränderung an der Lunge bzw. den Herzklappen
festgestellt wird, dürfen Sie nicht mit (Arzneimittelname) behandelt werden. Folgen Sie dem Rat Ihres Arztes
und kommen Sie regelmäßig zu den von ihm vorgeschlagenen Routineuntersuchungen.
Vor Behandlungsbeginn
Vor dem Beginn der Behandlung sollte vom Arzt u. a. eine Herzuntersuchung inklusive eines
Echokardiogramms, eine BSG (bzw. eine andere Blutuntersuchung auf Entzündungszeichen), eine
Röntgenaufnahme der Lunge (bei unklarer BSG-Erhöhung) und die Prüfung der Lungen- und der
Nierenfunktion vorgenommen werden.
Während der Behandlung
Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen regelmäßige Kontrollen zur
Überwachung der Entwicklung bindegewebiger Erkrankungen erfolgen, z. B. körperliche Untersuchung,
Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahme, Echokardiogramm (empfohlen innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach
Behandlungsbeginn, Wiederholungen in regelmäßigen Abständen, mindestens alle 6 bis 12 Monate), ggf.
Computertomographie.
Wenn während der Pergolid-Behandlung eine Fibrose oder Herzklappenveränderung entsteht, muss die
Therapie abgesetzt werden. Vermeiden Sie ein abruptes Absetzen des Arzneimittels, da Hallunizationen und
Verwirrtheit innerhalb einiger Tage ausgelöst werden können. Die Behandlung mit (Arzneimittelname) ist
ausschleichend, entsprechend ärztlicher Anweisung, zu beenden.“
Wie ist (Arzneimittelname) einzunehmen?
„Die Anwendung von mehr als 5 mg/Tag wird aufgrund des Risikos fibrotischer Herzklappenveränderungen
weder bei alleiniger Anwendung noch in Kombination mit Levodopa empfohlen (s. Abschnitt „Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung“).“
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
„Nach der Markteinführung gab es Berichte über von fibrotischen und serösen entzündlichen Zuständen wie
Brustfellentzündung, Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung in der Brustfellhöhle), Pleurafibrose
(Bindegewebsvermehrung im Brustfellbereich), Lungenfibrose (Bindegewebsvermehrung in der Lunge),
Herzbeutelentzündung, Herzbeutelerguss, Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen
und retroperitonealer Fibrose (Bindegewebsvermehrung hinter dem Bauchfell) bei Patienten, die mit
(Arzneimittelname) behandelt wurden. Die Häufigkeit von Herzklappenveränderungen während einer
Therapie mit (Arzneimittelname) ist nicht bekannt; Regurgitationen (Rückfluss von Blut aus dem Herzen), die
meist beschwerdefrei sind, könnten nach neueren Studien jedoch bei ca. 20 % oder mehr der Patienten
auftreten. Ob sich diese Veränderungen nach Abbruch der Behandlung mit (Arzneimittelname) zurückbilden,
lässt sich nach der jetzigen Datenlage schwer einschätzen.
Fibrose und/oder Herzklappenveränderung wurden während der Behandlung mit Ergotamin-Derivaten,
einschließlich Pergolid, deutlich häufiger beobachtet als unter Nicht-Ergotamin-Dopamin-Agonisten (s. auch
Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise“)“.
Hinweis: Falls das BfArM bereits inhaltsgleichen Produktinformationen zugestimmt hat, reichen Sie
uns bitte unter Angabe des o.g. Aktenzeichens eine aktuelle Fach- und Gebrauchsinformation ein.
- 10 -
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Begründungen
zu 1) Die Anordnungen erfolgen nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der
Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I vom 15.12.2005 Seite 3394), zuletzt
geändert durch Art. 30 des Gesetzes zur Stärkung des Wettbewerbs in der gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz - GKV-WSG) vom 26.03.2007 (BGBl. I
vom 30.03.2007 Seite 378).
Die Aufnahme der zusätzlichen Hinweise in die Gebrauchstexte ist erforderlich, um bei der
Anwendung des Arzneimittels eine Gefährdung des Patienten zu verhüten.
Den Bewertungen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP lagen sowohl Ergebnisse aus
der Literatur als auch Spontanberichte aus den Mitgliedsländern der Europäischen Union vor.
Beide werden in den angeordneten Texten berücksichtigt. Einige Effekte traten bei einigen
Wirkstoffen gehäuft auf, waren aber bis auf wenige Ausnahmen (siehe oben bei *) bei allen in das
Verfahren einbezogenen Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung (in oder ohne Kombination mit
Levodopa) berichtet worden und sind deshalb für alle Wirkstoffe umzusetzen.
Eine Verunsicherung von Patienten, die das Arzneimittel in einer anderen Indikation als zur
Behandlung der Parkinson-Erkrankung erhalten, kann durch die angeordnete Formulierung
weitgehend vermieden werden. Der Vorschlag, die berichteten Effekte ganz allgemein unter
„Zwangsstörungen einschließlich…“ zu subsumieren, ist in der Endfassung der von der PhVWP
und dem CHMP verabschiedeten Texte nicht mehr enthalten und findet deshalb keine
Berücksichtigung. Die Notwendigkeit, auf diese Risiken im Abschnitt „Warnhinweise“ und nicht nur
unter „Nebenwirkungen“ hinzuweisen, ergibt sich daraus, dass die genannten potentiellen
Nebenwirkungen folgenschwer sein können und deshalb besondere Aufmerksamkeit verdienen.
Zur weiteren Begründung wird auf den Public Assessment Report der britischen Medicines and
Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) verwiesen, der mit Datum vom 7. November
2006 auf der Homepage unter http://www.mhra.gov.uk/home im Menü „Safety information/Safety
warnings, alerts and recalls/safety warnings and messages for medicines“ veröffentlicht ist. Den
vorläufigen Bewertungsbericht der MHRA für die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP
haben Sie mit dem unter Punkt 5 des Betreffs genannten Ergänzungsschreiben erhalten.
zu 2) Die Anordnungen erfolgen nach § 28 Abs.1 i.V.m. § 28 Abs.2 Nr. 2 a), Nr. 2a Buchstabe a)
und § 28 Abs. 2 Nr.3 AMG sowie § 25 Abs.2 Nr.5 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung
der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I vom 15.12.2005 Seite 3394), zuletzt geändert
durch Art. 30 des Gesetzes zur Stärkung des Wettbewerbs in der gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz - GKV-WSG) vom 26.03.2007 (BGBl. I
vom 30.03.2007 Seite 378).
Die Anordnung der Warnhinweise ist erforderlich, um bei der Anwendung der Arzneimittel eine
unmittelbare oder mittelbare Gefährdung von Menschen zu verhüten. Die in diesem
Zusammenhang erfolgten weiteren Anordnungen betreffend die Formulierung der
Anwendungsgebiete, der Gegenanzeigen und der Nebenwirkungen erfolgen aus Gründen der
Anwendungssicherheit, der Transparenz und der Vereinheitlichung der Gebrauchstexte.
Zur fachlichen Begründung verweisen wir auf die im Bezug des Bescheides aufgeführten, in der
PhVWP erfolgten Bewertungen und die dort für erforderlich gehaltenen Änderungen an den
Gebrauchstexten für Cabergolin- und Pergolid-haltige Arzneimittel (Bewertungen in der PhVWP
von 2004 und April 2007 zu Pergolid und vom Dezember 2006 sowie Januar 2007 zu Cabergolin).
Ihnen liegen u.a. die Untersuchungsergebnisse von Peralta et al. (die Sie mit dem
Ergänzungsschreiben vom 9.11.06 erhalten haben), Zanettini et. al. (publiziert in NEnglJMed 2007,
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356, 39-46) und Yamamoto et. al. (die Sie mit dem Aktualisierungsschreiben vom 14.2.07 erhalten
haben) zu Grunde, auf die wir erneut verweisen.
Allgemeiner Hinweis
Bitte senden Sie dem BfArM Ihre Änderungsanzeigen unter Angabe des oben genannten
Aktenzeichens bis zum oben genannten Termin in zweifacher Ausfertigung zu. Wenn Ihre
Arzneimittel im gegenseitigen Anerkennungsverfahren mit einem anderen RMS als Deutschland
zugelassen sind und die SPC noch nicht dem angeordneten Wortlaut entspricht, bitten wir,
diesbezüglich mit dem entsprechenden RMS Kontakt aufzunehmen.
Es wird darauf hingewiesen, dass die betroffenen Arzneimittel, sofern sie die oben genannten
Sicherheitsanforderungen nicht erfüllen, ab dem genannten Termin nicht mehr verkehrsfähig sind
und somit von keinem Verkehrskreis mehr, auch nicht von den Apothekern, in den Verkehr
gebracht werden dürfen.
Wenn Ihre oben genannten Arzneimittel bereits die oben genannten Sicherheitsanforderungen
vollständig erfüllen, d.h. Ihre aktuellen Produktinformationen die angeordneten Textstellen wörtlich
enthalten, und Sie dem BfArM bereits entsprechende Änderungsanzeigen eingereicht haben, wird
der Bescheid gegenstandlos.
Rechtsbehelfsbelehrung
Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben
werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, KurtGeorg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.
Mit freundlichen Grüßen
Im Auftrag
(Dr. A. Thiele)
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Betroffene Stoffe (und deren Salze):
Apomorphin
Bromocriptin
Cabergolin
Dihydroergocryptin
Levodopa (Kombinationsarzneimittel)
Lisurid
Pergolid
Piribedil
Quinagolid
Ropinirol
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Von den Änderungen betroffene, aber nicht im Bescheid enthaltene Stoffe, da zentrale
Zulassungen:
Pramipexol
Rotigotin