siehe Anlage 1

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Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
BfArM
•
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
•
D-53175 Bonn
An
pharmazeutische Unternehmer
(siehe Anlage 1)
nachrichtlich:
Stufenplanbeteiligte
Ihre Zeichen und Nachricht vom
Gesch.Z.:
Bitte bei Antwort angeben
Postanschrift:
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
http://www.bfarm.de
Telefon:
(01888) - 307 - 0
(0228) 207 - 30
Telefax:
(01888) - 307 - 5207
(0228) 207 - 5207
e-mail:
[email protected]
Telefon: (01888) 307 -
3822-V-8124-173668/06
5648
Bonn
11.10.06
Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II
Hier: Dopamin-Agonisten (Arzneimittel siehe Anlage 2)
[Apomorphin, Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolid, Piribedil, Pramipexol,
Quinagolid, Rotigotid, Ropinirol und Levodopa in Kombination mit Carbidopa/Entacapon oder Benserazid]
Gesteigerte Libido und Hypersexualität, pathologisches Spielen
sowie Fibrosen und Herzklappenveränderungen
Bezug:
1. Bericht der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe zum Risiko krankhafter Libidosteigerung bei
der Anwendung von Dopamin-Agonisten vom Juli 2006; Vorschläge zur Änderung der
Produktinformationen und Zeitplan vom 12. September 2006 (Anlage 3)
2. Risiko von Fibrosen, insbesondere Veränderungen an den Herzklappen, bei der
Anwendung von Dopamin-Agonisten, Bewertung der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des
CHMP, zuletzt im Juni 2006 (Anlage 4)
3. Veröffentlichung von R. Zanettini u.a., Parkinson-Institut Mailand, 2006
4. Veröffentlichung von C. Peralta u.a., Medizinische Universität Innsbruck
5. Unser Schreiben vom 3.11.2004 „Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel: Pergolidhaltige
Generika“ (AZ 717-V2644-120490/04)
6. Deutsche Texte zu den Änderungen der Produktinformationen von Parkotil® vom
November 2004 (Anlage 5)
Sehr geehrte Damen und Herren,
hiermit erhalten Sie Gelegenheit zur Stellungnahme bis zum 10. November 2006 zu den folgenden
vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für erforderlich gehaltenen
Maßnahmen. Bitte reichen Sie Ihre Stellungnahme in zweifacher Ausfertigung unter Angabe des
o.g. Aktenzeichens an das BfArM ein.
Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP)
bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) hat verschiedene Risiken im Zusammenhang
mit der Anwendung von Dopamin-Agonisten bewertet:
-2-
I. Krankhafte Libido-Steigerung und Spielsucht
(alle Dopamin-Agonisten)
Die Dopamin-Agonisten stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung einer krankhaften
Libidosteigerung und Hypersexualität. Dem Bewertungsbericht der britischen Behörde hat die
Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP auf ihrer Sitzung im Juli 2006 zugestimmt.
Es wird von den europäischen Arzneimittelbehörden für erforderlich gehalten, die
Produktinformationen für alle Dopamin-Agonisten-haltigen Arzneimittel und in allen Indikationen
(sowohl Restless-Legs-Syndom, endokrine Störungen als auch Morbus Parkinson) wie folgt zu
ändern:
“4.4 Special warnings and precautions for use
Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with
dopamine agonists for Parkinson’s disease, including <PRODUCT/DRUG NAME>.*
4.8 Undesirable effects
Patients treated with dopamine agonists for treatment of Parkinson’s disease, including
<PRODUCT/DRUG NAME>*, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of
pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the
dose or treatment discontinuation.”
Der Vorschlag des BfArM für die deutsche Übersetzung lautet:
a) Fachinformation
„4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die DopaminAgonisten zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung einschließlich <Name des Arzneimittels>*
angewendet haben, berichtet.
4.8. Nebenwirkungen
Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Morbus Parkinson
einschließlich <Name des Arzneimittels>* insbesondere in hohen Dosierungen, angewendet haben,
Zeichen von pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei
Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.“
b) Packungsbeilage
„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Krankhaftes, triebhaftes Spielen und zwanghaft gesteigertes sexuelles Verlangen wurde bei Patienten,
die Dopamin-Agonisten zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung einschließlich <Name des
Arzneimittels>* angewendet haben, berichtet.
Nebenwirkungen
Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung
einschließlich <Name des Arzneimittels>*, insbesondere in hohen Dosierungen, angewendet haben,
Zeichen von krankhaftem, triebhaftem Spielen und zwanghaft gesteigertem sexuellem Verlangen
zeigten, die allgemein bei Verringerung der Dosis oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.“
*Anmerkung: Der Einschub „einschließlich <Name des Arzneimittels>“ kann bei Lisurid- oder
Dihydroergocryptin-haltigen Arzneimitteln entfallen, weil für diese Arzneimittel keine
entsprechenden Berichte vorlagen.
II. Fibrosen und Herzklappenveränderungen
Des Weiteren hat die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP das Risiko für das
Auftreten von Fibrosen und Herzklappenveränderungen bei der Anwendung von DopaminAgonisten (Pergolid, Cabergolin, Bromocriptin, Lisurid) zur Behandlung des Morbus Parkinson
bewertet. Sie stützte sich dabei auf die Bewertungsberichte aus den EU-Mitgliedsländern zu
-3-
-3-
Berichten über derartige, zum Teil schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen sowie zu den
Veröffentlichungen von Zanettini u.a. und von Peralta u.a..
1. Cabergolin-haltige Arzneimittel
Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) kam zu dem Ergebnis, dass die
Produktinformationen von Cabergolin-haltigen Arzneimitteln geändert werden müssen, damit das
Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Arzneimittel weiterhin positiv bleibt. In Dänemark, ReferenceMember-State für Cabaser® und Dostinex®, wurde im Juni 2006 eine Variation II eingeleitet. Sie
betrifft Warnhinweise und Nebenwirkungen zum Risiko von Fibrosen/Herzklappenveränderungen.
Der Textvorschlag des Originalherstellers lautet für die Fachinformation:
„ Section 4.4
As with other ergot derivatives, pleural effusion/pulmonary fibrosis and valvulopathy have been reported
following long-term administration of cabergoline. Some reports were in patients previously treated with
ergotinic dopamine agonists. Therefore, DOSTINEX (Cabaser) should be used with caution in patients
with a history of, or current signs and/or clinical symptoms of, respiratory or cardiac disorders linked to
fibrotic tissue. Following diagnosis of pleural effusion/pulmonary fibrosis or valvulopathy, the
discontinuance of cabergoline has been reported to results in improvement of signs and symptoms.
Section 4.8
The following events have been reported in association with cabergoline: valvulopathy and fibrosis (see
section 4.4) - Fibrosis/Valvulopathy).”
Eine abschließende Formulierung und ggf. Ergänzung des englisch-sprachigen Textes ist
voraussichtlich für die Sitzung der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe im Oktober 2006 vorgesehen.
Der Vorschlag des BfArM für die deutsche Übersetzung lautet:
a) Fachinformation
„Abschnitt 4.4.
Fibrosen/Valvulopathien
So wie auch bei anderen Ergot-Derivaten wurden im Zusammenhang mit der Langzeit-Anwendung von
Cabergolin über Pleuraergüsse/pulmonale Fibrosen berichtet. Einige Berichte stammen von Patienten,
die zuvor mit Ergotamin-Dopamin-Agonisten behandelt worden waren. Deshalb sollte <Name des
Arzneimittels> bei Patienten, die Anzeichen oder klinische Symptome von fibrotischen Veränderungen
an der Lunge oder am Herzen aufweisen oder in der Vorgeschichte hatten, mit besonderer Vorsicht
angewendet werden. Es wurde berichtet, dass die sich die Anzeichen und Symptome von
diagnostizierten Pleuraerguß/pulmonale Fibrosen oder Valvulopathien (Herklappenveränderungen) nach
dem Absetzen von Cabergolin gebessert haben.
Abschnitt 4.8.
Folgende schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der Anwendung von Cabergolin sind
berichtet worden: Valvulopathien und Fibrosen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Fibrosen/Valvulopathien“)“
b) Packungsbeilage
„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Fibrosen/Herzklappenveränderungen
<Name des Arzneimittels> sollte bei Patienten, die Anzeichen oder klinische Symptome von fibrotischen
Veränderungen an der Lunge oder am Herzen aufweisen oder in der Vorgeschichte hatten, mit
besonderer Vorsicht angewendet werden. Es wurde berichtet, dass sich die Anzeichen und Symptome
dieser krankhaften Veränderungen nach dem Absetzen von Cabergolin gebessert haben.
-4-
-4-
Nebenwirkungen
Folgende schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der Anwendung von Cabergolin sind
berichtet worden: Herzklappenveränderungen und Fibrosen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung“ unter „Fibrosen/Herzklappenveränderungen“)“.
2. Pergolid-haltige Arzneimittel
Im Herbst 2004 waren die Produktinformationen des Originalherstellers für Pergolid-haltige
Arzneimittel wie folgt geändert worden:
“4.1 Therapeutic indications
If treatment with a dopamine agonist is being considered, pergolide mesilate is indicated as second line
therapy in patients who are intolerant or fail treatment with a non-ergot compound, as monotherapy, or
as adjunctive treatment to levodopa, in the management of the signs and symptoms of Parkinson's
disease.
Treatment should be initiated under specialist supervision. The benefit of continued treatment should be
regularly reassessed taking into account the risk of fibrotic reactions and valvulopathy (see sections 4.3,
4.4 & 4.8)
4.2 Posology and method of administration
For oral administration to adults only.
The use of pergolide mesilate in doses above 5mg/day (5000 micrograms/day) is not recommended
either as monotherapy or with levodopa. (See Section 4.4)
4.3 Contra-indications
Hypersensitivity to this drug or other ergot derivatives.
History of fibrotic disorders.
Anatomical evidence of cardiac valvulopathy of any valve (e.g., echocardiogram showing valve leaflet
thickening, valve restriction, valve mixed restriction-stenosis).
4.4 Special warnings and special precautions for use
Fibrosis and Cardiac Valvulopathy
Fibrotic and serosal inflammatory disorders such as pleuritis, pleural effusion, pleural fibrosis, pulmonary
fibrosis, pericarditis, pericardial effusion, cardiac valvulopathy involving one or more valves (aortic, mitral
and tricuspid) or retroperitoneal fibrosis have occurred after prolonged usage of ergot derivatives such as
pergolide. In some cases, symptoms or manifestations of cardiac valvulopathy improved after
discontinuation of pergolide.
Before initiating treatment:
All patients should undergo a cardiovascular evaluation, including echocardiogram, to assess the
potential presence of asymptomatic valvular disease. In patients with valvular regurgitation, it is not
known whether pergolide treatment might worsen the underlying disease. If fibrotic valvular disease is
detected, the patient should not be treated with pergolide. (See Section 4.3).
There is some evidence that higher dose and/or cumulative exposure increase the risk of valvular
pathology.
During treatment:
Fibrotic disorders can have an insidious onset and patients should be regularly monitored for possible
manifestations of progressive fibrosis.
Clinical diagnostic monitoring for development of valvular disease or fibrosis, as appropriate, is
recommended Following treatment initiation, the first echocardiogram should occur within 3-6 months,
thereafter, the frequency of echocardiographic monitoring should be determined by appropriate individual
clinical assessment with particular emphasis on the above-mentioned signs and symptoms, but should
occur at a least every 6 to 12 months.
Pergolide should be discontinued if an echocardiogram reveals new or worsened valvular regurgitation,
valvular restriction or valve leaflet thickening. (See Section 4.3) The need for other clinical monitoring
(e.g., physical examination, careful cardiac auscultation, X-ray, echocardiogram, CT scan) should be
determined on an individual basis.
-5-
-5-
4.8 Undesirable effects
There have been reports of fibrotic and serosal inflammatory conditions, such as pleuritis, pleural
effusion, pleural fibrosis, pulmonary fibrosis, pericarditis, pericardial effusion, cardiac valvulopathy and
retroperitoneal fibrosis, in patients taking pergolide (see ‘Special warnings and special precautions for
use’). The incidence of valvulopathy with pergolide is not known, however based on recent studies of the
prevalence of valvular regurgitation (the most sensitive echocardiogaphic marker for restrictive
valvulopathy), the prevalence of regurgitation (virtually all cases asymptomatic) potentially attributable to
pergolide may be in the range of 20% or greater.
There is limited information available on the reversibility of these reactions.”
Zur Umsetzung dieser Textänderungen hatte das BfArM die pharmazeutischen Unternehmer, die
eine Zulassung für Generika haben, mit Datum vom 3.11.2004 aufgefordert, ihre Fach- und
Gebrauchsinformationen entsprechend zu ändern. Es ist beabsichtigt, die Änderungen im Rahmen
dieses Stufenplanverfahrens gemäß § 28 Arzneimittelgesetz für die davon betroffenen Arzneimittel
zu bescheiden. Dabei ist vorgesehen, die mit dem Originalhersteller abgestimmten deutschen
Übersetzungen, die als Anlage 5 beigefügt sind, anzuordnen mit der Maßgabe, darin zusätzlich die
unter Punkt I aufgeführten Änderungen bezüglich einer krankhaften Libidosteigerung
aufzunehmen.
Wenn Sie die Produktinformationen Ihrer Pergolid-haltigen Arzneimittel aufgrund unseres
Schreibens vom 3.11.2004 bereits an den hier unter Punkt II.2 aufgeführten Wortlaut angepasst
hatten, teilen Sie uns dies bitte unter Angabe des o.g. Aktenzeichens innerhalb des
Anhörungszeitraums mit. Es sind dann lediglich noch die unter Punkt I. genannten Änderungen
vorzunehmen.
Weiteres Vorgehen
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte beabsichtigt, die oben aufgeführten
Änderungen der Produktinformationen in ihrem endgültigen Wortlaut für die jeweils betroffenen
Dopamin-Agonisten-haltigen Arzneimittel, die in der Anlage 2 aufgeführt sind, per
Stufenplanbescheid gemäß § 28 Arzneimittelgesetz – AMG – [Arzneimittelgesetz in der Fassung
der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I vom 15.12.2005 Seite 3394), zuletzt geändert
durch Artikel 2 § 3 Abs. 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Lebensmittel- und Futtermittelrechts
vom 01. September 2005 (BGBl. I vom 6. September 2005, S. 2618)] anzuordnen.
Wenn Sie Zulassungsinhaber eines dezentral zugelassenen, in der Anlage 2 aufgeführten
Arzneimittels sind, bitten wir Sie, sich möglichst bald mit dem für Sie zuständigen
Referenzmitgliedsstaat in Verbindung zu setzen, um dann die notwendigen Änderungen mittels
einer Variation umzusetzen.
Wenn Sie Zulassungsinhaber eines nur national in Deutschland zugelassenen dopaginerg
wirkenden Arzneimittels sind, werden Sie bezüglich der unter Punkt I. dieses Schreibens
aufgeführten Änderungen in den Produktinformationen, die krankhafte Libidosteigerung betreffend,
möglicherweise auch eine Aufforderung Ihrer Firmenzentrale, die auf einer Initiative der britischen
Zulassungsbehörde MHRA beruht (siehe Anlage 3), erhalten.
-6-
-6-
Hinweis
Das BfArM weist abschließend darauf hin, dass die Inhaber von Arzneimittelzulassungen aufgrund
der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes verpflichtet sind, unabhängig von einschränkenden
Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte nach
dem jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand herzustellen und mit diesem Standard in
Verkehr zu bringen sowie eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen
Zeitpunkt durchzuführen.
Mit freundlichen Grüßen
im Auftrag
Dr. A. Thiele
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