Tolterodin - 1 A Pharma® 1 mg Filmtabletten Tolterodin

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Tolterodin - 1 A Pharma® 1 mg Filmtabletten
Tolterodin - 1 A Pharma® 2 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Tolterodin - 1 A Pharma 1 mg
1 Filmtablette enthält 1 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 0,68 mg Tolterodin.
Tolterodin - 1 A Pharma 2 mg
1 Filmtablette enthält 2 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,37 mg Tolterodin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.
Tolterodin - 1 A Pharma 1 mg
Die Filmtabletten sind mit der Prägung
„1“ auf einer Seite versehen.
Tolterodin - 1 A Pharma 2 mg
Die Filmtabletten sind mit der Prägung
„2“ auf einer Seite versehen.
4. Klinische Angaben
4.1Anwendungsgebiete
Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie und
imperativem Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven
Blase vorkommen können.
4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Filmtabletten müssen als Ganzes mit
ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden.
Stand: April 2011
Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg 2-mal
täglich. Falls belastende Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis von 2 mg
auf 1 mg 2-mal täglich reduziert werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Leberinsuffizienz
Die empfohlene Dosis für Patienten mit
eingeschränkter Leberfunktion oder hochgradig beeinträchtigter Nierenfunktion
(GFR ≤ 30 ml/min) liegt bei 1 mg 2-mal
täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Der Behandlungserfolg sollte 2-3 Monate
nach Behandlungsbeginn beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Pädiatrische Patienten
Die Wirksamkeit von Tolterodin - 1 A Pharma bei Kindern wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird
Tolterodin - 1 A Pharma bei Kindern nicht
empfohlen.
Dies gilt vor allem, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren eingenommen
werden (siehe Abschnitt 5.1).
4.3Gegenanzeigen
Tolterodin - 1 A Pharma darf nicht angewendet werden bei Patienten mit
• bekannter Überempfindlichkeit gegen
Tolterodin[(R,R)-tartrat] oder einen der
sonstigen Bestandteile
• Harnverhalt
• unkontrolliertem Engwinkelglaukom
• Myasthenia gravis
• schwerer Colitis ulcerosa
• toxischem Megakolon.
Wie bei allen medikamentösen Behandlungen von imperativem Harndrang und
Dranginkontinenz sollten vor der Behandlung organische Ursachen für Harndrang
und erhöhte Miktionshäufigkeit in Betracht gezogen werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Tolterodin - 1 A Pharma ist mit Vorsicht
anzuwenden bei Patienten mit
• signifikanter Blasenentleerungsstörung
mit dem Risiko eines Harnverhalts
• obstruktiven gastrointestinalen Erkrankungen, z. B. Pylorusstenose
• eingeschränkter Nierenfunktion (siehe
Abschnitte 4.2 und 5.2)
• Lebererkrankungen (siehe Abschnitte
4.2 und 5.2)
• autonomer Neuropathie
• Hiatushernie
• Neigung zur Darmträgheit.
Orale Mehrfachgaben von schnell freisetzendem Tolterodin in Tagesgesamtdosen
von 4 mg (therapeutisch) und 8 mg (supratherapeutisch) verlängern nachweislich
das QTc-Intervall (siehe Abschnitt 5.1).
Die klinische Relevanz dieser Befunde ist
unklar und hängt von individuellen Risikofaktoren sowie von der Empfindlichkeit
der Patienten ab.
Tolterodin - 1 A Pharma sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig angewendet werden.
Hierzu zählen:
• kongenitale oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung
• Elektrolytverschiebungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie
• Bradykardie
• manifeste kardiale Vorerkrankungen
(d. h. Kardiomyopathie, ischämische
Herzkrankheit, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz)
• gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln,
die bekanntermaßen das QT-Intervall
verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)
1
Eine parallele Behandlung mit starken
CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige systemische Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie
Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin
und Clarithromycin), Antimykotika (z. B.
Ketoconazol und Itraconazol) und HIVProteasehemmern wird angesichts eines
Anstiegs der Tolterodin-Serumkonzentration bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern und dem daraus folgenden Risiko
einer Überdosierung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln mit antimuscarinergen Eigenschaften kann möglicherweise zu stärker
ausgeprägten therapeutischen Wirkungen
und Nebenwirkungen führen. Umgekehrt
kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin bei gleichzeitiger Gabe von cholinergen Muscarin-Rezeptor-Agonisten
vermindert sein.
Tolterodin kann die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid
vermindern.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor)
induziert keine klinisch signifikanten
Wechselwirkungen, da Tolterodin und sein
CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyltolterodin, äquipotent sind.
In Arzneimittelinteraktionsstudien zeigten
sich keine Wechselwirkungen mit Warfarin
oder kombinierten oralen Kontrazeptiva
(Ethinylestradiol/Levonorgestrel).
In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass Tolterodin kein metabolischer Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9,
3A4 oder 1A2 ist. Daher ist im Fall einer
gleichzeitigen Anwendung mit Tolterodin
nicht mit einem Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln zu rechnen, die über
diese Isoenzyme metabolisiert werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten
für die Verwendung von Tolterodin bei
Schwangeren vor.
51004210
1. Bezeichnung der Arzneimittel
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Tolterodin - 1 A Pharma 2 mg Filmtabletten
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Tierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für
den Menschen ist nicht bekannt. Daher
wird Tolterodin - 1 A Pharma während der
Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von
Tolterodin in die Muttermilch beim Menschen vor. Tolterodin - 1 A Pharma sollte
während der Stillzeit vermieden werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Da dieses Arzneimittel Akkommodationsstörungen herbeiführen und die Reaktionszeit beeinflussen kann, sind die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen möglicherweise
beeinträchtigt.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie
Gelegentlich: Gedächtnisstörung
Augenerkrankungen
Häufig: trockene Augen, Sehstörungen
einschließlich Akkommodationsstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen
Gelegentlich: Tachykardie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: anfallsweise
Hautrötung mit Hitzegefühl (Flushing)
4.8Nebenwirkungen
Aufgrund seiner pharmakologischen
Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis
mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und
trockene Augen verursachen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit
Häufig: Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Erbrechen, Durchfall
Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux
Die folgende Tabelle reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie
nach Anwendung seit Markteinführung.
Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 35 % der
mit Tolterodin Filmtabletten und bei 10 %
der mit Plazebo behandelten Patienten.
Kopfschmerzen wurden ebenfalls sehr
häufig beschrieben und traten bei 10,1 %
der mit Tolterodin Filmtabletten und 7,4 %
der mit Plazebo behandelten Patienten
auf.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: trockene Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem
Unerwünschte Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel zumindest
für möglich gehalten wurde, werden im
Folgenden nach Körpersystemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind definiert als sehr
häufig (≥ 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10);
gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); nicht
bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: unspezifische Überempfindlichkeit
Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktoide
Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Nervosität
Häufigkeit nicht bekannt: Halluzinationen,
Verwirrung, Orientierungsstörung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Harnverhalt
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Erschöpfung, Brustschmerzen,
periphere Ödeme
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme
Bei Patienten, die zur Behandlung einer
Demenzerkrankung Cholinesterasehemmer erhielten, wurden nach Einleiten der
Therapie mit Tolterodin Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen
berichtet (z. B. Verwirrung, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen).
Pädiatrische Patienten
In 2 randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an
Kindern über einen Zeitraum von 12 Wochen, in die insgesamt 710 pädiatrische
Patienten aufgenommen wurden, lag der
Anteil von Patienten mit Harnwegsinfektionen, Durchfall und Verhaltensstörungen
in der Tolterodin-Gruppe höher als in der
Placebogruppe (Harnwegsinfektionen:
Tolterodin 6,8 %, Placebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Placebo 0,9 %; Verhaltensstörungen: Tolterodin 1,6 %, Placebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).
2
4.9Überdosierung
Die höchste, bei gesunden Freiwilligen
angewendete Dosis von Tolterodin [(R,R)tartrat] beträgt 12,8 mg als Einzeldosis.
Die schwersten Nebenwirkungen bestanden in Akkommodationsstörungen und
Miktionsproblemen.
Im Fall einer Überdosierung von Tolterodin
sollte eine Magenspülung erfolgen und
Aktivkohle verabreicht werden.
Symptome sind wie folgt zu behandeln:
• schwere zentrale anticholinerge Effekte
(z. B. Halluzinationen, schwere Erregungszustände): Behandlung mit Physostigmin
• Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen
• respiratorische Insuffizienz: künstliche
Beatmung
• Tachykardie: Behandlung mit Beta­
blockern
• Harnverhalt: Anlage eines Katheters
• Mydriasis: Behandlung mit PilocarpinAugentropfen und/oder Unterbringung
des Patienten in einem dunklen Raum
Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg
schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen
Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. der 3-fachen Plasmamaximalkonzentration der Kapsel-Retardformulierung) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls be­obachtet.
Bei einer Überdosierung mit Tolterodin
sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen, unterstützenden
Standardmaßnahmen eingeleitet werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
urologische Spasmolytika
ATC-Code: G04B D07
Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer
Muscarin-Rezeptor-Antagonist mit einer
höheren Selektivität in vivo für die Harnblase als für die Speicheldrüsen. Einer der
Metaboliten von Tolterodin (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Dieser Metabolit trägt bei schnellen
Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt bei (siehe Abschnitt 5.2).
Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von
4 Wochen zu erwarten.
Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom
Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer „urodynamisch positiven“ (motorischer Drang)
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Behandlungserfolg mit Tolterodin 2 mg 2-mal täglich nach 4 bzw. 12 Wochen im Vergleich zu Placebo (gepoolte Daten).
Absolute Veränderung und prozentuale Veränderung gegenüber Baseline:
Variable
Studiendauer: 4 Wochen
Studiendauer: 12 Wochen
Tolterodin 2 mg
2-mal täglich
Placebo
Statisti­sche
Signifi­kanz
vs. Placebo
Tolterodin 2 mg
2-mal täglich
Placebo
Statisti­sche
Signifi­kanz
vs. Placebo
Anzahl der Miktionen je 24 Stunden
-1,6
(-14 %)
n = 392
-0,9
(-8 %)
n = 189
p ≤ 0,05
-2,3
(-20 %)
n = 354
-1,4
(-12 %)
n = 176
p ≤ 0,01
Anzahl der Inkontinenzereignisse
je 24 Stunden
-1,3
(-38 %)
n = 288
-1,0
(-26 %)
n = 151
nicht signifi­kant
-1,6
(-47 %)
n = 299
-1,1
(-32 %)
n = 145
p ≤ 0,05
Mittleres ausgeschie­denes Harn­
volumen je Miktion (ml)
+25
(+17 %)
n = 385
+12
(+8 %)
n = 185
p ≤ 0,001
+35
(+22 %)
n = 354
+10
(+6 %)
n = 176
p ≤ 0,001
Anzahl der Patienten ohne bzw.
mit geringen Blasenproblemen nach
Behandlung (%)
16 %
n = 394
7 %
n = 190
p ≤ 0,01
19 %
n = 356
15 %
n = 177
nicht signifikant
oder einer „urodynamisch negativen“
(sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet
wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich
Tolterodin- bzw. Placebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit
sensorischem Drang keine eindeutigen
Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Placebo erbringen.
Die klinischen Effekte von Tolterodin auf
das QT-Intervall wurden anhand von EKGAuswertungen von mehr als 600 Patienten
beurteilt, darunter ältere Patienten sowie
Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen der QT-Intervalle unterschieden sich zwischen den
Placebo- und den Verumgruppen nicht
signifikant.
Weiterhin wurde die Auswirkung von
Tolterodin auf die QT-Verlängerung an
48 gesunden männlichen und weiblichen
Probanden im Alter von 18-55 Jahren
untersucht. Die Probanden erhielten
jeweils 2-mal täglich 2 mg und 4 mg
Tolterodin in der schnell freisetzenden
Formulierung. Bei maximaler TolterodinPlasmakonzentration (nach 1 Stunde)
ergaben die Fridericia-korrigierten Werte
eine durchschnittliche Verlängerung des
QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei
einer Tolterodin-Dosis von 2-mal täglich
2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei
400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der
Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon
ausgehen, dass bei Personen, die zu der
Gruppe der „langsamen Metabolisierer“
(keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die
Verlängerung des QT-Intervalls bei 2-mal
täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleich-
bar ist, wie sie unter 2-mal täglich 4 mg
Tolterodin bei „schnellen Metabolisierern“
beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung
der absoluten QTcF-Werte von 500 msec
oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden
als Besorgnis erregende Schwellenwerte
angesehen.
Einnahme der Filmtabletten ein.
Pädiatrische Patienten
Die Wirksamkeit in der pädiatrischen
Population wurde nicht nachgewiesen. Es
wurden 2 randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studien mit
retardierten Tolterodin-Kapseln an Kindern
über einen Zeitraum von 12 Wochen durchgeführt. Insgesamt wurden 710 pädiatrische Patienten (486 unter Tolterodin und
224 unter Placebo) im Alter von 5-10 Jahren mit erhöhter Miktionshäufigkeit und
Dranginkontinenz ausgewertet. In beiden
Studien zeigten sich keine signifikanten
Unterschiede zwischen den beiden Gruppen im Hinblick auf die Veränderung der
Gesamtanzahl von Inkontinenzereignisse/
Woche gegenüber Baseline (siehe Abschnitt 4.8).
Resorption
Tolterodin durchläuft nach oraler Einnahme einen durch CYP2D6 katalysierten
First-Pass-Metabolismus in der Leber,
der zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Derivats führt, dem pharmakologisch äquipotenten Hauptmetaboliten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Tolterodin wird rasch resorbiert. Sowohl
Tolterodin als auch der 5-HydroxymethylMetabolit erreichen 1-3 Stunden nach der
Anwendung Spitzenkonzentrationen im
Serum. Die Halbwertszeit von Tolterodin in
Form von Filmtabletten liegt bei 2-3 Stunden bei schnellen und bei rund 10 Stunden bei langsamen Metabolisierern (ohne
CYP2D6). Steady-State-Konzentrationen
stellen sich innerhalb von 2 Tagen nach
3
Bei schnellen Metabolisierern werden die
Serumspiegel des ungebundenen Tolterodins und des aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst, obwohl sich die
Tolterodinspiegel durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöhen. Bei langsamen
Metabolisierern sind ebenso keine klinisch relevanten Änderungen zu erwarten.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern, der Mehrzahl der Patienten
und 65 % bei langsamen Metabolisierern
(CYP2D6-Mangel).
Verteilung
Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden primär an Orosomucoid.
Die ungebundenen Fraktionen belaufen
sich auf 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin liegt bei 113 l.
Elimination
Tolterodin wird nach oraler Einnahme
überwiegend in der Leber metabolisiert.
Der primäre Metabolismus wird durch das
polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt
und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbonsäure und
N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboli-
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ten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin
nachgewiesenen Metaboliten ausmachen.
Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung
hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität.
Der Metabolismus bei diesen Personen
(„langsame Metabolisierer“) verläuft über
CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin,
das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt.
Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle
Metabolisierer“ bezeichnet. Bei schnellen
Metabolisierern beträgt die systemische
Clearance von Tolterodin ca. 30 l/Stunde.
Bei langsamen Metabolisierern führt die
reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin
(ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.
Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin
äquipotent. Durch das unterschiedliche
Proteinbindungsverhalten von Tolterodin
und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten
sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den
kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit
CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig
vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.
Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden
77 % der Radioaktivität über den Urin und
17 % über die Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der
carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca.
51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate
im Urin aus.
Die Pharmakokinetik verhält sich im therapeutischen Dosisbereich linear.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose findet
man eine ca. 2-fach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und
dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Inulin-Clearance GFR
≤ 30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und
seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten
verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer
Metaboliten waren bei diesen Patienten
deutlich erhöht (bis zu 12-fach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt.
Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen vor (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4).
Pädiatrische Patienten
Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind
die Serumkonzentrationen des Wirkstoffs
ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von
5-10 Jahren sind die durchschnittlichen
Serumkonzentrationen ungefähr 2-mal
so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische
Studien zeigten keine klinisch relevanten
Wirkungen mit Ausnahme von denen, die
mit der pharmakologischen Wirkung des
Arzneimittels in Verbindung stehen.
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen
und Kaninchen durchgeführt. Tolterodin
zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität
oder Reproduktionsfunktion der Maus.
Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmax bzw.
AUC) beobachtet, die 20- bzw. 7-fach
höher waren, als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden. Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen
beobachtet, auch wenn die Studien mit
20- bzw. 3-fach höheren Plasmaspiegeln
(Cmax bzw. AUC) durchgeführt wurden, als
die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.
Sowohl Tolterodin als auch die beim
Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotenzials (90 % Repolarisation) in den
Purkinje-Fasern des Hundes (14-75-fache therapeutische Konzentrationen) und
blockieren in geklonten hERG-Kanälen
(human ether-a-go-go-related gene) den
K+-Strom (0,5-26,1-fache therapeutische
Konzentrationen). Nach Verabreichung
von Tolterodin und den beim Menschen
vorkommenden Metaboliten (3,1-61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QTIntervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Calciumhydrogenphosphat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
(Ph.Eur.)
mikrokristalline Cellulose
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
mikrokristalline Cellulose
4
Hypromellose
Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Farbstoff Titandioxid (E 171)
6.2Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen
aus Alu/PVC verpackt.
Packungsgrößen
30, 50 und 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der ZulassungEN
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 +3
82041 Oberhaching
Telefon: 089/6138825-0
Telefax: 089/6138825-65
E-Mail: [email protected]
8. Zulassungsnummer
Tolterodin - 1 A Pharma 1 mg Filmtabletten
69944.00.00
Tolterodin - 1 A Pharma 2 mg Filmtabletten
69945.00.00
9. Datum der Erteilung der ZulassungEN
27.07.2009
10. Stand der Information
April 2011
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig