Tilur/Tilur retard
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Tilur/Tilur retard Drossapharm AG AMZV Zusammensetzung Tilur Wirkstoff: Acemetacin. Hilfsstoffe: Color E 104, E 127, Excip. pro caps. Tilur retard Wirkstoff: Acemetacin. Hilfsstoffe: Color E 104, E 122, Excip. pro caps. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Tilur: 1 Kapsel enthält 60 mg Acemetacin. Tilur retard: 1 Kapsel enthält 90 mg Acemetacin, wovon 30 mg in nicht retardierter und 60 mg in Granulatform vorliegen, die mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen ist. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Symptomatische Behandlung von Schmerz und Entzündung bei: •chronischer Polyarthritis; •degenerativen Gelenkerkrankungen, insbesondere der grossen Gelenke und der Wirbelsäule; •Bechterew-Erkrankung; •Gicht; •entzündlichen Zuständen der Gelenke, Muskeln und Sehnen, Sehnenscheidenentzündungen, Schleimbeutelentzündungen; •Hexenschuss (Lumbago); •Entzündungen oberflächlicher Venen (Thrombophlebitis). Dosierung/Anwendung Die empfohlene Tagesdosis von Tilur/Tilur retard sollte abhängig vom Ansprechen des Patienten sowie der Verträglichkeit individuell angepasst werden. Es sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden. Tilur/Tilur retard während einer Mahlzeit einnehmen. Übliche Dosierung bei Tilur Im Allgemeinen erhalten Erwachsene je nach Schwere und Art der Erkrankung 1–3-mal täglich 1 Kapsel Tilur. Spezielle Dosierungsanweisungen für Tilur Bei akutem Gichtanfall bis zum Abklingen der Symptome 180 mg/Tag. Patienten ohne gastrointestinale Vorschäden kann man zu Beginn 120 mg einnehmen lassen, dann alle 8 h weitere 60 mg (= 300 mg/24 h). Am zweiten Tag bei Bedarf gleiche Dosis, sonst Dosisreduzierung. Bei sehr stark ausgeprägter Symptomatik können die Einzeldosen bis zu einer Tagesdosis von 600 mg gesteigert werden. Behandlungen mit Dosen über 180 mg/Tag nicht länger als 7 Tage. Übliche Dosierung für Tilur retard Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1-mal täglich 1 Kapsel Tilur retard und je nach Schwere der Erkrankung bei Bedarf 2-mal täglich 1 Kapsel. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Da der Wirkstoff primär über die Nieren ausgeschieden wird, sollten Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion eng überwacht werden. Um eine Akkumulation zu vermeiden, sollte eine niedrigere Tagesdosis verwendet werden. Pädiatrie Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Die Anwendung in der Pädiatrie wird somit nicht empfohlen. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika. Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen. Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa). Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites). Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min). Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV). Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nicht-steroidalen Antirheumatika Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden. Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Acemetacin zurzeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Acemetacin bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen dieses Risikos sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden. Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Acemetacin deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie. Zusätzlich für Tilur/Tilur retard Der mögliche Nutzen und die möglichen Risiken von Tilur/Tilur retard und anderen Behandlungsmöglichkeiten sollten vor dem Entscheid Tilur/Tilur retard zu verwenden, gegeneinander abgewogen werden. Es sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden. Da in fortgeschrittenem Alter die Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen generell erhöht zu sein scheint, sollte Tilur/Tilur retard – ebenso wie ähnliche Arzneimittel – bei älteren Patienten mit grösserer Vorsicht angewendet werden. Kardiovaskuläre Wirkungen Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® NSARs können ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse, Myokardinfarkt und Schlaganfall bewirken; diese können tödlich sein. Alle NSARs, sowohl COX-2-selektive als auch nicht-selektive, können ein ähnliches Risiko haben. Dieses Risiko kann mit der Dauer der Behandlung ansteigen. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen können ein grösseres Risiko haben. Um das potentielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei mit NSAR behandelten Patienten zu vermindern, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer verwendet werden. Bluthochdruck NSARs, einschliesslich Tilur/Tilur retard, können zum neuen Auftreten von Hypertonie oder zur Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie führen, was zu einer erhöhten Häufigkeit an kardiovaskulären Ereignissen beitragen kann. Patienten, die Thiazide oder Schleifendiuretika einnehmen, können bei gleichzeitiger Einnahme von NSARs vermindert auf diese Therapien ansprechen. NSARs, einschliesslich Tilur/Tilur retard, sollten bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht verwendet werden. Hypertonie sollte zu Beginn und während einer Therapie mit NSARs engmaschig kontrolliert werden. Herzinsuffizienz, Wassereinlagerung, Ödeme Herzinsuffizienz, Wassereinlagerung und periphere Ödeme wurden bei einigen Patienten beobachtet, die Indometacin einnahmen. Deshalb sollte Tilur/Tilur retard, wie auch andere entzündungshemmende Arzneimittel, bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen, Bluthochdruck oder anderen für Wassereinlagerungen prädisponierenden Faktoren mit Vorsicht angewendet werden. Gastrointestinaltrakt Da bisweilen schwere gastrointestinale Reaktionen auftreten können, sind bei jedem Patienten angesichts derartiger Symptome die Risiken einer Fortsetzung der Therapie mit Tilur/Tilur retard gegen den möglichen Nutzen abzuwägen. Es können einzelne oder mehrfache Ulzerationen einschliesslich Perforationen und Blutungen der Speiseröhre, des Magens, Zwölffingerdarms oder Dick- oder Dünndarms unter der Behandlung mit Tilur/Tilur retard auftreten. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung und ohne Warnsymptome auftreten. In einigen Fällen wurden unter Behandlung mit Indometacin Todesfälle gemeldet. Selten wurden Ulzerationen mit Stenosen und Obstruktion in Verbindung gebracht. Es sind gastrointestinale Blutungen ohne offensichtliche Ulcusbildung und Perforation von bereits existierenden Sigmoidläsionen (Divertikel, Karzinom etc.) vorgekommen. Selten wurden verstärkte abdominale Schmerzen bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder das Auftreten von Colitis ulcerosa und regionaler Ileitis gemeldet. Die gastrointestinalen Nebenerscheinungen lassen sich oft verringern, wenn man die oralen Darreichungsformen nach den Mahlzeiten, mit Milch oder mit Antazida gibt. Nierenfunktion Wie auch bei anderen nicht-steroidalen Antirheumatika wurden akute interstitielle Nephritis mit Hämaturie, Proteinurie und gelegentlichem nephrotischem Syndrom bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Indometacin gemeldet. Unter Langzeitanwendung von NSARs wurden papilläre Nekrosen und andere Nierenschädigungen beobachtet. Bei Patienten mit verminderter renaler Durchblutung, wo die renalen Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der renalen Perfusion spielen, kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen Antirheumatikums eine Niereninsuffizienz auslösen. Als grösste Risikopatienten für eine derartige Reaktion gelten solche mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Diabetes mellitus, fortgeschrittenem Alter, extrazellulärem Flüssigkeitsschwund, Herzinsuffizienz, Sepsis oder eine gleichzeitige Einnahme von nephrotoxischen Arzneimitteln. Bei Patienten mit bedeutender Dehydrierung ist bei Behandlungsbeginn mit Tilur/Tilur retard Vorsicht geboten. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten zuerst rehydriert werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung. Ein nicht-steroidales Antirheumatikum sollte mit Vorsicht verabreicht werden, und die Nierenfunktion sollte bei jedem Patienten mit möglicherweise reduzierter Nierenleistung überwacht werden. Ein Abbruch der Antirheumatika-Therapie bewirkt normalerweise eine Wiederherstellung des Status vor Behandlungsbeginn (spezielle Dosierungsanweisung beachten). Es wurden Erhöhungen der Kaliumkonzentration im Serum einschliesslich Hyperkaliämie gemeldet, bei einigen Patienten sogar ohne Beeinträchtigung der Nieren. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte einem Hyporenin-Hypoaldosteron-Zustand zugeschrieben (siehe «Interaktionen»). Da Tilur/Tilur retard zum grossen Teil (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik») durch die Niere ausgeschieden wird, sollten Patienten mit signifikanter Beeinträchtigung der Nierenfunktion eng überwacht werden. Um einer Akkumulation vorzubeugen, sollte eine niedrigere Dosierung verwendet werden. Aus diesen Gründen wird die Behandlung mit Tilur/Tilur retard bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung nicht empfohlen. Falls eine Behandlung mit Tilur/Tilur retard durchgeführt werden muss, sollte die Nierenfunktion des Patienten engmaschig kontrolliert werden. Hautreaktionen NSARs, einschliesslich Acemetacin, können schwerwiegende Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) auslösen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Patienten sollten über die Zeichen und Symptome von schwerwiegenden Hautreaktionen informiert werden. Das Arzneimittel sollte beim ersten Auftreten eines Hautausschlages oder irgendeines anderen Zeichens einer Hypersensitivitätsreaktion abgesetzt werden. Ophthalmologische Effekte In Einzelfällen wurden Ablagerungen in der Kornea sowie Veränderungen der Retina bzw. Makula unter Langzeittherapie mit Indometacin beobachtet. Beim Auftreten entsprechender Veränderungen wird ein Absetzen der Behandlung mit Tilur/Tilur retard empfohlen. Verschwommenes Sehen kann ein kennzeichnendes Symptom sein; es erfordert eine gründliche ophthalmologische Untersuchung. Da diese Veränderungen auch asymptomatisch sein können, sind bei Patienten unter Langzeittherapie regelmässige ophthalmologische Untersuchungen ratsam. Zentralnervensystem Zu Beginn der Behandlung mit Tilur/Tilur retard können Kopfschmerzen, mitunter begleitet von Schwindel oder Benommenheit, auftreten. Obwohl der Schweregrad dieser Reaktionen selten ein Absetzen der Therapie erfordert, sollte die Behandlung mit Tilur/Tilur retard abgebrochen werden, falls die Kopfschmerzen trotz Dosisreduktion andauern. Patienten sind auf diese möglichen Begleiterscheinungen hinzuweisen und dürfen bei deren Auftreten keine Tätigkeiten verrichten, die erhöhte Aufmerksamkeit erfordern (z.B. Kraftfahrzeug lenken, Maschinen bedienen). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit psychischen Störungen, Epilepsie oder Parkinsonismus, da vereinzelt eine Verschlechterung dieser Zustände unter einer Behandlung mit Tilur/Tilur retard eintreten kann. Infektionen Wie andere antiphlogistisch, analgetisch und antipyretisch wirkende Pharmaka kann Tilur/Tilur retard die Begleitsymptome von Infektionskrankheiten maskieren. Diese Möglichkeit sollte beachtet werden, um die rechtzeitige adäquate Behandlung einer Infektion zu gewährleisten. Tilur/Tilur retard sollte Patienten mit bestehenden, wenn auch unter Kontrolle gebrachten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden. Leberfunktion Bei Patienten mit Symptomen einer gestörten Leberfunktion oder erhöhten Laborwerten sollte während der weiteren Behandlung sorgfältig auf eine schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion geachtet werden. Wenn pathologische Lebertests persistieren oder sich verschlechtern, wenn sich klinische Symptome einer Lebererkrankung entwickeln oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte die Behandlung abgebrochen werden. Thrombozytenaggregation Wie andere nicht-steroidale Antirheumatika kann Tilur/Tilur retard die Thrombozytenaggregation hemmen. Dieser Effekt ist von kürzerer Dauer als nach Acetylsalicylsäure und ist gewöhnlich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen von Tilur/Tilur retard reversibel. Bei gesunden Probanden wurde eine Verlängerung der Blutungszeit innerhalb des physiologischen Bereichs durch Indometacin beobachtet. Da diese Wirkung bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen verstärkt sein kann, sollte Tilur/Tilur retard bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Laboruntersuchungen Über falsch-positive Resultate im Dexamethason-Unterdrückungstest (DST) bei mit Indometacin behandelten Patienten wurde berichtet. Pädiatrie Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Die Anwendung in der Pädiatrie wird somit nicht empfohlen. Interaktionen Klinisch relevante Interaktionen mit Warfarin, Propranolol, Acetyldigoxin, Glibenclamid wurden nicht beobachtet. Folgende Interaktionen sind für Acemetacin bekannt: Probenecid und Diflunisal können die Acemetacin-Elimination verlangsamen, Salizylate und Acetylsalicylsäure können die Blutspiegel erniedrigen. Tilur/Tilur retard kann die Elimination von Penizillinen verzögern. Furosemid beschleunigt die Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Ausscheidung von Acemetacin. Mögliche Verstärkung der Wirkung Die tubuläre Ausscheidung von Methotrexat wird reduziert und seine Toxizität dadurch erhöht. Lithiumspiegel werden erhöht und die Li-Clearance verringert. Tilur/Tilur retard kann wie kaliumsparende Diuretika die Serum-Kaliumspiegel erhöhen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika ist eine besondere Kontrolle der Serum-Kaliumwerte nötig, da Tilur/Tilur retard zu einer Hyperkaliämie führen kann. Mögliche Reduzierung der Wirkung Die diuretische, natriumausscheidende und blutdrucksenkende Wirkung von Schleifendiuretika, kaliumsparenden Diuretika und Thiaziden wird reduziert. Acemetacin hemmt die durch Furosemid, Salz- oder Flüssigkeitsverlust induzierte Plasma-Renin-Aktivität. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten. Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Acemetacin nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Acemetacin von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Während des dritten Schwangerschaftstrimesters ist Acemetacin kontraindiziert. Alle Prostaglandinsynthesehemmer können: - den Fetus folgenden Risiken aussetzen: •kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie); •Nierenfunktionsstörungen, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten. - Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen: •mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann; •Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges. Fertilität Die Anwendung von Acemetacin kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Acemetacin in Betracht gezogen werden. Stillzeit NSAR treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber soll Acemetacin deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Aufgrund möglicher Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Somnolenz oder anderer zentralnervöser Störungen, Tinnitus) sollten Patienten unter der Behandlung mit Tilur/Tilur retard das Lenken eines Fahrzeuges, das Bedienen von Maschinen oder andere gefährliche Handlungen, die Wachsamkeit erfordern, unterlassen. Unerwünschte Wirkungen Acemetacin als Prodrug von Indometacin zeigt das typische Nebenwirkungsspektrum von lndometacin. lm folgenden sind die bisher bekannten unerwünschten Wirkungen von lndometacin nach Häufigkeit bzw. Organsystemen aufgezählt: Am häufigsten treten Kopfschmerzen, Benommenheit und Übelkeit auf. Andere unerwünschte Wirkungen können häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000) auftreten. Blut Gelegentlich: Leukopenie, Petechien oder Ekchymosen, Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, Thrombopenie und disseminierte intravasale Koagulation. Selten: Agranulozytosen und Knochenmarkdepression, jedoch konnte ein sicherer Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Indometacin nicht nachgewiesen werden. Als Folge einer offensichtlichen oder okkulten gastrointestinalen Blutung kann sich bei manchen Patienten eine Anämie manifestieren. Regelmässige Blutbildkontrollen werden daher empfohlen. Immunsystem Sehr selten: allergische Reaktionen wie Pruritus, Urtikaria, Angiitis, Erythema nodosum, Exantheme, Dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Haarausfall und akute Atembeschwerden, schneller schockartiger Blutdruckabfall, akute Anaphylaxie, angioneurotisches Ödem, plötzliche Atemnot, Asthma und Lungenödem. Nervensystem Sehr häufig: Kopfschmerz (ca. 12%), Benommenheit (ca. 10%). Häufig: Schwindel, Somnolenz, Depression und Müdigkeit (inklusive Unwohlsein und Apathie). Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Unruhe, vorübergehender Bewusstseinsschwund, Somnolenz, Konvulsionen, Koma, periphere Neuropathie, Muskelschwäche, unwillkürliche Muskelzuckungen, Schlaflosigkeit, psychische Störungen wie z.B. Entpersönlichung, psychotische Zustände und selten Parästhesien, Dysarthrie sowie Verschlechterung von Epilepsien und Parkinsonismus. Augen Selten: verschwommenes Sehen, Diplopie und orbitale und periorbitale Schmerzen. Sehr selten: Ablagerungen in der Kornea sowie Veränderungen der Retina bzw. Makula wurden bei Patienten mit chronischer Polyarthritis unter Langzeitbehandlung mit Indometacin beobachtet. Ähnliche Augenveränderungen fanden sich aber auch bei Patienten mit dieser Erkrankung, die nicht mit Indometacin behandelt wurden. Ohr Häufig: Tinnitus. Gelegentlich: Hörstörungen. Selten: Taubheit. Herz Gelegentlich: Tachykardie, Brustschmerz, Arrhythmie, Herzklopfen, Herzinsuffizienz. Gefässe Gelegentlich: Ödeme, Blutdrucksteigerung, Hypotonie. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen (ca. 10%). Häufig: Oberbauchbeschwerden (inklusive Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit), Diarrhö, Obstipation. Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Blähungen, Flatulenz. Ulzeration – einzeln oder multiple des Ösophagus, Magens, Duodenums, Dünn- oder Dickdarms inklusive Perforationen und Blutungen – in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Gastrointestinale Blutungen ohne nachweisbare Ulcusbildung sowie verstärkte abdominale Schmerzen bei bereits bestehender Colitis ulcerosa. Magen-Darmgeschwüre mit Stenose und Obstruktion. Ulzerierende Stomatitis, Gastritis, Blutung aus dem Colon sigmoideum – okkult oder aus einem Divertikel – sowie Perforation eines bereits bestehenden Prozesses im Sigmoid (Divertikel, Karzinom). Kausalzusammenhang nicht sicher: Colitis ulcerosa und Ileitis regionalis. Leber Gelegentlich: Hepatitis und Gelbsucht, wobei einige Fälle letal verliefen. Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Nieren und Harnwege Selten: Proteinurie, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis und Niereninsuffizienz inklusive Nierenversagen, Erhöhung des Serumharnstoffes, Hämaturie. Allgemein Selten: vaginale Blutungen, Hyperglykämie und Glukosurie, Hyperkaliämie, Wallungen und Schwitzen, Nasenbluten, ulzerative Stomatitis, Brustveränderungen, z.B. Schwellungen und Überempfindlichkeit oder Gynäkomastie. Überdosierung Die Behandlung akuter Vergiftungen mit nicht-steroidalen Antirheumatika ist im Wesentlichen unterstützend und symptomatisch. Ein typisches klinisches Erscheinungsbild nach einer Überdosierung mit Acemetacin ist nicht bekannt. Die therapeutischen Massnahmen bei Überdosierung sind wie folgt: Nach der Einnahme sollte so bald wie möglich die Absorption durch eine Magenspülung und Behandlung mit Aktivkohle verhindert werden. Die Behandlung von Komplikationen wie Hypotonie, Niereninsuffizienz, Krämpfen, gastrointestinalen Reizungen und Atemdepression ist unterstützend und symptomatisch. Spezifische Therapie wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind vermutlich für die Elimination von nicht-steroidalen Antirheumatika wegen ihrer hohen Proteinbindung und ihres extensiven Stoffwechsels nicht hilfreich. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: M01AB11 Tilur/Tilur retard enthält den nicht-steroidalen antirheumatischen Wirkstoff Acemetacin, den Glykolsäureester des Indometacins, und besitzt als unverändertes Molekül entzündungshemmende, schmerzlindernde und fiebersenkende Wirkungen. Acemetacin ist als Prodrug zu betrachten. Die wesentlichen pharmakodynamischen unerwünschten Wirkungen basieren auf Indometacin. Es hemmt die Thromboxansynthese in Blutplättchen, ohne jedoch die Blutungszeit zu verlängern. Bei Ko-Medikation mit Antikoagulantien (Phenprocoumon, Warfarin) zeigten sich keine Veränderungen der Thromboplastin- und Prothrombinzeit. Interaktionen mit oralen Antidiabetika (Glibenclamid), H2-Blockern (Ranitidin), Betablockern (Propranolol) und Digoxin können auf Grund klinischer Studien ausgeschlossen werden. Gezielte klinische Studien zeigen, dass bei alten Patienten keine Häufung von Nebenwirkungen eintritt. Die Wirkung von Acemetacin bleibt auch bei Langzeitapplikation zuverlässig erhalten. Die nach endoprothetischem Hüftgelenkersatz gefürchtete heterotope Ossifikation wird durch Acemetacin gehemmt, so dass die sonst übliche Radiobestrahlung unterbleiben kann. Pharmakokinetik Absorption/Distribution Nicht retardiertes Acemetacin wird beim Menschen rasch und nahezu quantitativ resorbiert. Nach oraler Einmaldosierung werden therapeutische Wirkstoffspiegel ab der 2. bis zur 8. Stunde nach Verabreichung gemessen. Nach Mehrfachapplikation wird der Steady State nach vier Halbwertszeiten erreicht, und die Wirkstoffspiegel bleiben während der ganzen Applikationsdauer erhalten. Eine Akkumulationsgefahr besteht nicht und konnte auch bei alten Patienten sicher ausgeschlossen werden. Die Höhe der Plasmaspiegel nimmt auch mit steigendem Alter nicht zu. Die Plasmaproteinbindung des Acemetacins beträgt 87,6%. Der freie, für die Wirkung zur Verfügung stehende Anteil ist um ca. 60% höher als bei Indometacin. Beim Retardpräparat ist die Absorptionshalbwertszeit deutlich erhöht (2,01 statt 0,58 h). Durch Retardierung tritt das Maximum des Blutspiegels signifikant später auf: Die Spiegel sind nach 2 h niedriger, nach 3–4 h gleich hoch und nach 6–10 h höher als bei der nicht retardierten Form. Die Bioverfügbarkeit ist nicht beeinträchtigt. Die mittlere Verweildauer ist mit 4,1 auf 6,3 h verlängert, woraus sich ein Retardquotient von 1,54 ergibt. Bei Mehrfachapplikation (2 Retardkapseln pro Tag über 8 Tage) liegen die Maximalspiegel mit 1,24 µmol/l etwas höher als nach Einzelgabe (1,11 µmol/l), was dem Steady State-Verhalten entspricht. Die Minimalwerte im Steady State liegen bei 0,24–0,53 µmol/l. Die Bioverfügbarkeit (AUC zwischen den Applikationen) unterscheidet sich nicht signifikant von der nicht retardierten Form, und es tritt keine Kumulation und kein kinetisch bedingtes Gefährdungspotential auf. Die biologische Halbwertszeit beträgt 4,03 h wie bei der nicht retardierten Form. Wie viele Antiphlogistika reichert sich Acemetacin im Entzündungsgebiet an. In menschlicher entzündeter Synovialmembran und Muskulatur werden 2–3mal höhere Konzentrationen als im Blut desselben Patienten gefunden. Am Acemetacin konnte erstmals objektiv nachgewiesen werden, dass eine Parallelität der klinischen Wirksamkeit bei Arthritis mit den Steady State-Wirkstoffspiegeln in der Synovialflüssigkeit, der Synovialmembran, dem Muskelgewebe und im Knochen existiert. Metabolismus/Elimination Acemetacin wird einerseits zum Teil als intakte Substanz (freies und Glukuronid-konjugiertes Acemetacin), andererseits zum Teil in Form seines Metaboliten Indometacin (frei und konjugiert) sowie in Form von pharmakologisch unwirksamen Verbindungen eliminiert. Die Elimination erfolgt zu etwa gleichen Teilen auf renalem und fäkalem Wege. Die renale Eliminations-HWZ beläuft sich für Acemetacin auf 7,9, für Indometacin auf 8,2 h. Die Desmethylmetaboliten haben eine Halbwertszeit von ca. 17,3 h. Die relative Häufigkeit (Hauptmetabolit bis Spurenmetabolit) ist Indometacin (ca. 50%) >Desmethylindometacin >Acemetacin. Diese Verbindungen sind in freier und Glukuronid-konjugierter Form im Urin enthalten. Die renale Clearance liegt bei ca. 36 ml/min, das Verteilungsvolumen beträgt ca. 60–70 l. Präklinische Daten Chronische Toxizität Die chronische Toxizität von Acemetacin zeigte sich im Tierversuch in Form von Läsionen und Ulzera im Magen-Darm-Trakt, einer erhöhten Blutungsneigung, hepatischen und renalen Läsionen sowie Veränderungen im Blutbild. Die no-effect-Dosen liegen bei der Ratte mit 1,0 mg/kg Körpergewicht im und beim Affen mit 4,5 mg/kg Körpergewicht über dem humantherapeutischen Bereich. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential Bisherige in vitro-Tests zum Nachweis von Genmutationen und DNS-Reparatur verliefen negativ. In Langzeitstudien an Ratten wurden keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Acemetacin gefunden. Reproduktionstoxikologie Das embryotoxische Potential von Acemetacin wurde an zwei Tierarten (Ratte, Kaninchen) untersucht. Fruchttod und Wachstumsretardierung traten bei Dosen im maternal-toxischen Bereich auf. Missbildungen wurden nicht beobachtet. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel soll nur bis zum auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Zulassungsnummer 45'732, 48'377 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Drossapharm AG, Basel. Stand der Information Juli 2014. Packungen Menge CHF TILUR Kaps 60 mg Abgabekat. Rückerstattungskat. 20 Stk 16.25 B SL 50 Stk 34.70 B SL TILUR retard Ret Kaps 90 mg 20 Stk 19.75 B SL 50 Stk 41.40 B SL Publiziert am 07.10.2014 Seite 4 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Seite 5
