anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AMMONAPS 500 mg Tabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Tabletten
Die Tabletten von weißlicher Farbe und ovaler Form, und sie sind mit der Prägung
“UCY 500” versehen.
4.
4.1
KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete
AMMONAPS ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen
des Harnstoffzyklus indiziert. Zu derartigen Erkrankungen gehören
Carbamylphosphatsynthetase-Mangel, Ornithintranscarbamylase-Mangel sowie
Argininosuccinatsynthetase-Mangel.
Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel
bereits im Neugeborenenalter (innerhalb der ersten 28 Lebenstage) manifestiert hat. Bei
Patienten mit einer spätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem
ersten Lebensmonat manifestiert) besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der
Anamnese eine hyperammonämische Enzephalopathie besteht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit AMMONAPS sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der
über entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.
Erwachsene sowie Kinder, die Tabletten schlucken können, erhalten AMMONAPS Tabletten.
Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das
Wachstum und die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.
Ammonaps enthält Natrium, siehe Warnung in Abschnitt 4.4.
Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesdosis
Natriumphenylbutyrat:
• 450 – 600 mg/kg/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg
• 9,9 – 13,0 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei
Heranwachsenden und Erwachsenen.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g/Tag (40 Tabletten) sind nicht
nachgewiesen.
2
Die tägliche Gesamtdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit
eingenommen werden (d.h. dreimal täglich).
Therapeutische Überwachung: Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essentiellen
Aminosäuren und Serumproteinen im Plasma sollte innerhalb des Normalbereichs gehalten
werden. Die Konzentration von Glutamin im Plasma sollte unter 1000 µmol/l gehalten
werden.
Ernährung: Zusätzlich zu der Gabe von AMMONAPS muß eine proteinreduzierte Diät
eingehalten werden, und in einigen Fällen müssen essentielle Aminosäuren substituiert
werden.
Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphatsynthetase oder
Ornithintranscarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer
Dosierung von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.
Patienten mit einem Mangel an Argininosuccinatsynthetase müssen Arginin in einer
Dosierung von 0,4 – 0,7 g/kg/Tag oder 8,8 – 15,4 g/m²/Tag erhalten.
Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
•
•
•
Schwangerschaft
Stillzeit
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder
einem der Hilfsstoffe.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Jede Tablette AMMONAPS enthält 62 mg bzw. 2,7 mmol Natrium, entsprechend 2,5 g bzw.
108 mmol Natrium pro 20 g Natriumphenylbutyrat, was der maximalen Tagesdosis
entspricht. Das Medikament sollte daher bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder
schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit Natriumretention und Ödembildung
einhergehenden klinischen Zustandsbildern nur mit Vorsicht angewendet werden.
Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natriumphenylbutyrat über die Leber und die
Nieren erfolgt, sollte AMMONAPS bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit
äußerster Vorsicht angewendet werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von
Natriumphenylbutyrat über die Nieren verändern.
Es existieren veröffentlichte Arbeiten über Hyperammonämien, die durch Haloperidol oder
Valproat ausgelöst wurden. Kortikoide können den Abbau von körpereigenem Protein in
Gang setzen und auf diese Weise zu einer Erhöhung der Konzentration von Ammoniak im
Plasma führen. Wenn eines dieser Medikamente gegeben werden muß, ist eine engmaschigere
Überwachung der Konzentration von Ammoniak im Plasma angezeigt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Über die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der
Schwangerschaft beim Menschen liegen bisher noch keine Erkenntnisse vor. Bei der
3
Auswertung von Tierexperimenten ergaben sich Hinweise auf eine keimschädigende
Wirkung, z.B. Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo oder Fetus. Wenn Rattenföten
vor der Geburt Phenylacetat (aktiver Metabolit von Phenylbutyrat) ausgesetzt wurden, kam es
zu Läsionen in den Pyramidenzellen der Hirnrinde. Die Fortsätze der Dendriten waren länger
und dünner und weniger zahlreich als normal. Die Bedeutung dieser Ergebnisse in Bezug auf
schwangere Frauen ist nicht bekannt; die Verwendung von AMMONAPS während der
Schwangerschaft ist daher kontraindiziert (siehe 4.3.).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei der Einnahme von AMMONAPS eine
zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.
Stillzeit:
Bei subkutaner Gabe von Phenylacetat an junge Ratten in hoher Dosierung (190 – 474 mg/kg)
kam es zu einer Verlangsamung der neuronalen Vermehrung und zu einem gesteigerten
Verlust von Neuronen. Ebenso kam es zu einer Verminderung des Myelingehaltes im ZNS.
Es fanden sich ebenfalls eine verzögerte Reifung von zerebralen Synapsen und eine
verminderte Zahl von funktionierenden Nervenendigungen im Gehirn und damit eine
Behinderung des Hirnwachstums. Es konnte nicht festgestellt werden, ob Phenylacetat beim
Menschen mit der Muttermilch ausgeschieden wird, und aus diesem Grund ist die
Verwendung von AMMONAPS während der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3.).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Aufgrund der Art der klinischen Entwicklung müssen die Angaben über die Häufigkeit von
unerwünschten Ereignissen als Schätzungen gelten. Nach den derzeitigen Erkenntnissen kann
man von den folgenden Zahlen ausgehen:
Im Rahmen von klinischen Studien mit AMMONAPS wurden die folgenden
Nebenwirkungen am häufigsten beobachtet: Amenorrhoe und unregelmäßige Zyklen (23 %
der weiblichen menstruierenden Patienten), verminderter Appetit (4 % aller Patienten), ein
wahrscheinlich durch den Metaboliten Phenylacetat verursachter Körpergeruch (3 %) sowie
schlechter Geschmack und Geschmacksmißempfindungen (3 %).
Die folgenden Ereignisse wurden bei 2 % oder weniger der Patienten beobachtet:
• gastrointestinal: Bauchschmerzen, Gastritis, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung,
rektale Blutungen, peptisches Magengeschwür, Pankreatitis.
• hämatologisch: aplastische Anämie und Ecchymosen.
• kardiovaskulär: Arrhythmie und Ödeme.
• renal: renal tubuläre Azidose.
• psychiatrisch: Depression.
• Haut: Ausschlag.
• andere: Kopfschmerzen, Synkope und Gewichtszunahme.
Veränderungen von Laborparametern wurden mit folgenden Häufigkeiten berichtet:
• metabolisch: Azidose (14 %), Alkalose (7 %), Hyperchlorämie (7 %), Hypophosphatämie
(6 %), Hyperurikämie (2 %), Hyperphosphatämie (2 %), Hypernatriämie (1 %) und
Hypokaliämie (1 %).
• ernährungsbezogen: Hypoalbuminämie (11 %) und vermindertes Gesamtprotein (3 %).
4
•
•
hepatisch: Erhöhung der alkalischen Phosphatase (6 %), Erhöhung der
Lebertransaminasen (4 %) und Hyperbilirubinämie (1 %).
hämatologisch: Anämie (9 %), Leukopenie (4 %), Leukozytose (4 %), Thrombopenie
(3 %) und Thrombozytose (1 %).
Eine schnell reversible Neurotoxizität wurde bei Krebspatienten beobachtet, die im Rahmen
von Phase-I-Studien Phenylacetat intravenös in Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag
erhielten. Die Symptome waren dabei hauptsächlich Somnolenz, Müdigkeit und
Benommenheit. Weniger häufig kam es zu Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie,
Schwerhörigkeit, Störung der Orientierung, Gedächtnisstörungen oder der Verschlimmerung
einer bereits bestehenden Neuropathie. Diese Nebenwirkungen waren im allgemeinen gering
ausgeprägt. Ihr Auftreten in Verbindung mit der Gabe von Phenylacetat und gleichzeitig mit
der Erhöhung des Serumspiegels dieser Substanz läßt jedoch annehmen, daß es sich um
behandlungsbedingte Wirkungen handelt.
4.9
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung unterbrechen Sie sofort die Behandlung, und leiten Sie
unterstützende Maßnahmen ein. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter
Umständen von Vorteil.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Therapeutika für Verdauungstrakt und Stoffwechsel, ATCCode: A16A X03.
Natriumphenylbutyrat ist ein Prodrug und wird im Körper schnell zu Phenylacetat
verstoffwechselt. Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch
Acetylierung mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert, das über die Nieren
ausgeschieden wird. Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff
vergleichbar (beide Verbindungen enthalten 2 Stickstoffatome); Phenylacetylglutamin eignet
sich daher als alternativer Träger zur Ausscheidung von überschüssigem Stickstoff. Auf der
Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten
mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, daß für jedes Gramm
eingenommenes Natriumphenylbutyrat zwischen 0,12 und 0,15 g PhenylacetylglutaminStickstoff produziert werden.
Auf diese Weise ist AMMONAPS in der Lage, eine erhöhte Konzentration von Ammoniak
und Glutamin im Blut von Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus zu senken.
Es ist von Bedeutung, daß die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung sofort
begonnen wird, um die Überlebenschancen und das Behandlungsergebnis zu verbessern.
Die Prognose der frühmanifesten Form der Erkrankung mit Auftreten der ersten Symptome
im Neugeborenenalter war früher fast immer infaust, und die Krankheit führte innerhalb des
ersten Lebensjahres zum Tode, selbst bei Behandlung mit Peritonealdialyse und essentiellen
Aminosäuren oder mit deren stickstoffreien Analoga. Durch Hämodialyse, die Ausnutzung
alternativer Wege der Stickstoffausscheidung (Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat und
Natriumphenylacetat), proteinreduzierte Kost und eventuell Substitution von essentiellen
Aminosäuren war es möglich, die Überlebensrate Neugeborener bei postpartal (jedoch
innerhalb des ersten Lebensmonats) diagnostizierten Erkrankungen auf 80 % zu erhöhen. Die
5
Todesfälle ereigneten sich hauptsächlich im Verlauf einer akuten hyperammonämischen
Enzephalopathie. Bei den an einer frühmanifesten Form der Erkrankung leidenden Patienten
zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger Retardierung.
Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die
bereits vor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt
wurden, betrug die Überlebensrate 100 %, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit
bei vielen zu geistigen Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.
Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form der Erkrankung (einschließlich weibliche
Patienten mit der heterozygoten Form des Ornithintranscarbamylase-Mangels), die sich von
einer hyperammonämischen Enzephalopathie erholten und danach dauerhaft mit
AMMONAPS und einer proteinreduzierten Diät behandelt wurden, betrug die Überlebensrate
98 %. Die Intelligenzquotienten der Mehrzahl dieser Patienten lagen in dem Bereich zwischen
durchschnittlicher Intelligenz und grenzwertiger geistiger Retardierung, wobei die geistige
Leistungsfähigkeit im Verlauf der Behandlung mit Phenylbutyrat relativ konstant blieb.
Selbst unter der Behandlung kam es bei der Mehrzahl der Patienten erneut zu akuter
hyperammonämischer Enzephalopathie (71 %).
Bereits bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel, und bei
einigen Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes
auftreten.
AMMONAPS muß unter Umständen lebenslang gegeben werden, sofern keine orthotope
Lebertransplantation vorgenommen wird.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Es ist bekannt, daß Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches in Leber und Niere
enzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht.
Phenylacetat wird daneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert.
Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seiner Metaboliten in Plasma und Urin wurden
nach Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat bei nüchternen gesunden
Erwachsenen und bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, des
Hämoglobinstoffwechsels und mit Leberzirrhose nach Einzelgabe sowie wiederholten Gaben
von oralen Dosen von bis zu 20 g/Tag ermittelt (nicht kontrollierte Studien). Das Verhalten
von Phenylbutyrat und seiner Metabolite wurde ebenfalls bei Krebspatienten nach
intravenöser Gabe von Natriumphenylbutyrat (bis zu 2 g/m²) oder Phenylacetat untersucht.
Resorption
Im nüchternen Zustand werden AMMONAPS Tabletten schnell resorbiert. Nach einer
Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat wurden 15 Minuten nach der Einnahme meßbare
Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und dem
Erreichen des maximalen Plasmaspiegels vergingen im Mittel 1,35 Stunden, und die mittlere
Höchstkonzentration betrug 218 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 0,8 Stunden
geschätzt.
Der Einfluß von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.
Stoffwechsel
6
Nach einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat in Tablettenform wurden meßbare
Plasmakonzentrationen von Phenylacetat und Phenylacetylglutamin 30, bzw. 60 Minuten
nach der Einnahme festgestellt. Von der Einnahme bis zum Erreichen der
Höchstkonzentration vergingen durchschnittlich 3,74, bzw. 3,43 Stunden. Die mittleren
Höchstkonzentrationen betrugen 48,5, bzw. 68,5 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde
auf 1,2, bzw. 2,4 Stunden geschätzt.
Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, daß die Pharmakokinetik
nicht linear ist. Die Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar mit
Clearance-Induktion.
Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion kann die Konversion von Phenylacetat zu
Phenylacetylglutamin verlangsamt sein. Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die
wiederholt mit Natriumphenylbutyrat (20 g/Tag oral in drei Einzeldosen) behandelt wurden,
lagen die mittleren Phenylacetatkonzentrationen im Plasmaspiegel am dritten Tag fünfmal
höher als nach den ersten Gaben.
Bei der Mehrheit der Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus oder Hämoglobinopathien
war jedoch nach unterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat (300 – 650 mg/kg/Tag bis zu
20 g/Tag) kein Phenylacetat nach nächtlichem Fasten am nächsten Morgen nachweisbar.
Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der
pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und Cmax ca. 3050 % größer bei Frauen). Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen
Unterschiede. Dies ist möglicherweise durch die Lipophilie von Natriumphenylbutyrat und
die dadurch bedingten Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.
Ausscheidung
Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu ungefähr 80 – 100 % in Form des
konjugierten Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Natriumphenylbutyrat zeigte in zwei Mutagenitätstests (Ames-Test und Micronucleus-Test)
keine mutagene Wirksamkeit. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daβ Natriumphenylbutyrat
im Ames-Test mit bzw. ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen
induzierte.
Nach den Ergebnissen des Micronucleus-Tests hatte Natriumphenylbutyrat bei mit toxischen
und nicht toxischen Dosen behandelten Ratten keine klastogenen Wirkungen (Untersuchung
24 und 48 h nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 878 bis 2800 mg/kg).
Untersuchungen über karzinogene oder die Fruchtbarkeit beeinflussende Wirkungen von
Natriumphenylbutyrat wurden nicht durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und hochdisperses Siliciumdioxid.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
7
2 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30ºC lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit 250 oder 500 Tabletten.
Die Flaschen verfügen über einen kindersicheren Verschluß und enthalten ein Trockenmittel.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
8
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AMMONAPS 940 mg/g Granulat
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Natriumphenylbutyrat: 940 mg/g Granulat
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Granulat
4.
4.1
KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete
AMMONAPS ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen
des Harnstoffzyklus indiziert. Zu derartigen Erkrankungen gehören
Carbamylphosphatsynthetase-Mangel, Ornithintranscarbamylase-Mangel sowie
Argininosuccinatsynthetase-Mangel.
Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel
bereits im Neugeborenenalter (innerhalb der ersten 28 Lebenstage) manifestiert hat. Bei
Patienten mit einer spätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem
ersten Lebensmonat manifestiert) besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der
Anamnese eine hyperammonämische Enzephalopathie besteht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit AMMONAPS sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der
über entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.
AMMONAPS Granulat wird entweder oral eingenommen (Säuglinge und Kinder, die noch
keine Tabletten schlucken können) oder über einen Gastrostomieschlauch oder eine
Nasensonde gegeben.
Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das
Wachstum und die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.
Ammonaps enthält Natrium, siehe Warnung in Abschnitt 4.4.
Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesdosis
Natriumphenylbutyrat:
•
450 – 600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem
Körpergewicht von weniger als 20 kg
•
9,9 – 13,0 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei
Heranwachsenden und Erwachsenen.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g/Tag sind nicht nachgewiesen.
9
Die tägliche Gesamtdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit oder
Fütterung gegeben werden (d.h. 4–6 mal täglich bei kleinen Kindern). Bei oraler Einnahme
muβ das Granulat mit der Nahrung vermengt werden (fest oder flüssig).
Es werden drei Dosierlöffel zur Abmessung von 0,95 g, 2,9 g oder 8,6 g
Natriumphenylbutyrat mitgeliefert. Flasche vor der Entnahme leicht schütteln.
Therapeutische Überwachung: Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essentiellen
Aminosäuren und Serumproteinen im Plasma sollte innerhalb des Normalbereichs gehalten
werden. Die Konzentration von Glutamin im Plasma sollte unter 1000 µmol/l gehalten
werden.
Ernährung: Zusätzlich zu der Gabe von AMMONAPS muß eine proteinreduzierte Diät
eingehalten werden, und in einigen Fällen müssen essentielle Aminosäuren substituiert
werden.
Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphatsynthetase oder
Ornithintranscarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer
Dosierung von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.
Patienten mit einem Mangel an Argininosuccinatsynthetase müssen Arginin in einer
Dosierung von 0,4 – 0,7 g/kg/Tag oder 8,8 – 15,4 g/m²/Tag erhalten.
Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
•
•
•
Schwangerschaft
Stillzeit
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder
einem der Hilfsstoffe.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
AMMONAPS enthält 124 mg bzw. 5,4 mmol Natrium pro Gramm Natriumphenylbutyrat,
entsprechend 2,5 g bzw. 108 mmol Natrium pro 20 g Natriumphenylbutyrat, was der
maximalen Tagesdosis entspricht. Das Medikament sollte daher bei Patienten mit
kongestiver Herzinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit
Natriumretention und Ödembildung einhergehenden klinischen Zustandsbildern nur mit
Vorsicht angewendet werden.
Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natriumphenylbutyrat über die Leber und die
Nieren erfolgt, sollte AMMONAPS bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit
äußerster Vorsicht angewendet werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von
Natriumphenylbutyrat über die Nieren verändern.
Es existieren veröffentlichte Arbeiten über Hyperammonämien, die durch Haloperidol oder
Valproat ausgelöst wurden. Kortikoide können den Abbau von körpereigenem Protein in
Gang setzen und auf diese Weise zu einer Erhöhung der Konzentration von Ammoniak im
Plasma führen. Wenn eines dieser Medikamente gegeben werden muß, ist eine engmaschigere
Überwachung der Konzentration von Ammoniak im Plasma angezeigt.
10
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Über die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der
Schwangerschaft beim Menschen liegen bisher noch keine Erkenntnisse vor. Bei der
Auswertung von Tierexperimenten ergaben sich Hinweise auf eine keimschädigende
Wirkung, z.B. Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo oder Fetus. Wenn Rattenföten
vor der Geburt Phenylacetat (aktiver Metabolit von Phenylbutyrat) ausgesetzt wurden, kam es
zu Läsionen in den Pyramidenzellen der Hirnrinde. Die Fortsätze der Dendriten waren länger
und dünner und weniger zahlreich als normal. Die Bedeutung dieser Ergebnisse in Bezug auf
schwangere Frauen ist nicht bekannt; die Verwendung von AMMONAPS während der
Schwangerschaft ist daher kontraindiziert (siehe 4.3.).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei der Einnahme von AMMONAPS eine
zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.
Stillzeit:
Bei subkutaner Gabe von Phenylacetat an junge Ratten in hoher Dosierung (190 – 474 mg/kg)
kam es zu einer Verlangsamung der neuronalen Vermehrung und zu einem gesteigerten
Verlust von Neuronen. Ebenso kam es zu einer Verminderung des Myelingehaltes im ZNS.
Es fanden sich ebenfalls eine verzögerte Reifung von zerebralen Synapsen und eine
verminderte Zahl von funktionierenden Nervenendigungen im Gehirn und damit eine
Behinderung des Hirnwachstums. Es konnte nicht festgestellt werden, ob Phenylacetat beim
Menschen mit der Muttermilch ausgeschieden wird, und aus diesem Grund ist die
Verwendung von AMMONAPS während der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3.).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Aufgrund der Art der klinischen Entwicklung müssen die Angaben über die Häufigkeit von
unerwünschten Ereignissen als Schätzungen gelten. Nach den derzeitigen Erkenntnissen kann
man von den folgenden Zahlen ausgehen:
Im Rahmen von klinischen Studien mit AMMONAPS wurden die folgenden
Nebenwirkungen am häufigsten beobachtet: Amenorrhoe und unregelmäßige Zyklen (23 %
der weiblichen menstruierenden Patienten), verminderter Appetit (4 % aller Patienten), ein
wahrscheinlich durch den Metaboliten Phenylacetat verursachter Körpergeruch (3 %) sowie
schlechter Geschmack und Geschmacksmißempfindungen (3 %).
Die folgenden Ereignisse wurden bei 2 % oder weniger der Patienten beobachtet:
• gastrointestinal: Bauchschmerzen, Gastritis, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung,
rektale Blutungen, peptisches Magengeschwür, Pankreatitis.
• hämatologisch: aplastische Anämie und Ecchymosen.
• kardiovaskulär: Arrhythmie und Ödeme.
• renal: renal tubuläre Azidose.
• psychiatrisch: Depression.
• Haut: Ausschlag.
• andere: Kopfschmerzen, Synkope und Gewichtszunahme.
Veränderungen von Laborparametern wurden mit folgenden Häufigkeiten berichtet:
11
•
•
•
•
metabolisch: Azidose (14 %), Alkalose (7 %), Hyperchlorämie (7 %), Hypophosphatämie
(6 %), Hyperurikämie (2 %), Hyperphosphatämie (2 %), Hypernatriämie (1 %) und
Hypokaliämie (1 %).
ernährungsbezogen: Hypoalbuminämie (11 %) und vermindertes Gesamtprotein (3 %).
hepatisch: Erhöhung der alkalischen Phosphatase (6 %), Erhöhung der
Lebertransaminasen (4 %) und Hyperbilirubinämie (1 %).
hämatologisch: Anämie (9 %), Leukopenie (4 %), Leukozytose (4 %), Thrombopenie
(3 %) und Thrombozytose (1 %).
Eine schnell reversible Neurotoxizität wurde bei Krebspatienten beobachtet, die im Rahmen
von Phase-I-Studien Phenylacetat intravenös in Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag
erhielten. Die Symptome waren dabei hauptsächlich Somnolenz, Müdigkeit und
Benommenheit. Weniger häufig kam es zu Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie,
Schwerhörigkeit, Störung der Orientierung, Gedächtnisstörungen oder der Verschlimmerung
einer bereits bestehenden Neuropathie. Diese Nebenwirkungen waren im allgemeinen gering
ausgeprägt. Ihr Auftreten in Verbindung mit der Gabe von Phenylacetat und gleichzeitig mit
der Erhöhung des Serumspiegels dieser Substanz läßt jedoch annehmen, daß es sich um
behandlungsbedingte Wirkungen handelt.
4.9
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung unterbrechen Sie sofort die Behandlung, und leiten Sie
unterstützende Maßnahmen ein. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter
Umständen von Vorteil.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Therapeutika für Verdauungstrakt und Stoffwechsel, ATCCode: A16A X03.
Natriumphenylbutyrat ist ein Prodrug und wird im Körper schnell zu Phenylacetat
verstoffwechselt. Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch
Acetylierung mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert, das über die Nieren
ausgeschieden wird. Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff
vergleichbar (beide Verbindungen enthalten 2 Stickstoffatome); Phenylacetylglutamin eignet
sich daher als alternativer Träger zur Ausscheidung von überschüssigem Stickstoff. Auf der
Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten
mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, daß für jedes Gramm
eingenommenes Natriumphenylbutyrat zwischen 0,12 und 0,15 g PhenylacetylglutaminStickstoff produziert werden.
Auf diese Weise ist AMMONAPS in der Lage, eine erhöhte Konzentration von Ammoniak
und Glutamin im Blut von Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus zu senken.
Es ist von Bedeutung, daß die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung sofort
begonnen wird, um die Überlebenschancen und das Behandlungsergebnis zu verbessern.
Die Prognose der frühmanifesten Form der Erkrankung mit Auftreten der ersten Symptome
im Neugeborenenalter war früher fast immer infaust, und die Krankheit führte innerhalb des
ersten Lebensjahres zum Tode, selbst bei Behandlung mit Peritonealdialyse und essentiellen
Aminosäuren oder mit deren stickstoffreien Analoga. Durch Hämodialyse, die Ausnutzung
alternativer Wege der Stickstoffausscheidung (Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat und
12
Natriumphenylacetat), proteinreduzierte Kost und eventuell Substitution von essentiellen
Aminosäuren war es möglich, die Überlebensrate Neugeborener bei postpartal (jedoch
innerhalb des ersten Lebensmonats) diagnostizierten Erkrankungen auf 80 % zu erhöhen. Die
Todesfälle ereigneten sich hauptsächlich im Verlauf einer akuten hyperammonämischen
Enzephalopathie. Bei den an einer frühmanifesten Form der Erkrankung leidenden Patienten
zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger Retardierung.
Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die
bereits vor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt
wurden, betrug die Überlebensrate 100 %, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit
bei vielen zu geistigen Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.
Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form der Erkrankung (einschließlich weibliche
Patienten mit der heterozygoten Form des Ornithintranscarbamylase-Mangels), die sich von
einer hyperammonämischen Enzephalopathie erholten und danach dauerhaft mit
AMMONAPS und einer proteinreduzierten Diät behandelt wurden, betrug die Überlebensrate
98 %. Die Intelligenzquotienten der Mehrzahl dieser Patienten lagen in dem Bereich zwischen
durchschnittlicher Intelligenz und grenzwertiger geistiger Retardierung, wobei die geistige
Leistungsfähigkeit im Verlauf der Behandlung mit Phenylbutyrat relativ konstant blieb.
Selbst unter der Behandlung kam es bei der Mehrzahl der Patienten erneut zu akuter
hyperammonämischer Enzephalopathie (71 %).
Bereits bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel, und bei
einigen Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes
auftreten.
AMMONAPS muß unter Umständen lebenslang gegeben werden, sofern keine orthotope
Lebertransplantation vorgenommen wird.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Es ist bekannt, daß Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches in Leber und Niere
enzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht.
Phenylacetat wird daneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert.
Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seiner Metaboliten in Plasma und Urin wurden
nach Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat bei nüchternen gesunden
Erwachsenen und bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, des
Hämoglobinstoffwechsels und mit Leberzirrhose nach Einzelgabe sowie wiederholten Gaben
von oralen Dosen von bis zu 20 g/Tag ermittelt (nicht kontrollierte Studien). Das Verhalten
von Phenylbutyrat und seiner Metabolite wurde ebenfalls bei Krebspatienten nach
intravenöser Gabe von Natriumphenylbutyrat (bis zu 2 g/m²) oder Phenylacetat untersucht.
Resorption
Im nüchternen Zustand wird AMMONAPS Granulat schnell resorbiert. Nach einer
Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat wurden 15 Minuten nach der Einnahme meßbare
Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und dem
Erreichen des maximalen Plasmaspiegels verging im Mittel 1,0 Stunde, und die mittlere
Höchstkonzentration betrug 195 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 0,8 Stunden
geschätzt.
Der Einfluß von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.
13
Stoffwechsel
Nach einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat in Granulatform wurden meßbare
Plasmakonzentrationen von Phenylacetat und Phenylacetylglutamin 30, bzw. 60 Minuten
nach der Einnahme festgestellt. Von der Einnahme bis zum Erreichen der
Höchstkonzentration vergingen durchschnittlich 3,55, bzw. 3,23 Stunden. Die mittleren
Höchstkonzentrationen betrugen 45,3, bzw. 62,8 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde
auf 1,3, bzw. 2,4 Stunden geschätzt.
Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, daß die Pharmakokinetik
nicht linear ist. Die Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar mit
Clearance-Induktion.
Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion kann die Konversion von Phenylacetat zu
Phenylacetylglutamin verlangsamt sein. Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die
wiederholt mit Natriumphenylbutyrat (20 g/Tag oral in drei Einzeldosen) behandelt wurden,
lagen die mittleren Phenylacetatkonzentrationen im Plasmaspiegel am dritten Tag fünfmal
höher als nach den ersten Gaben.
Bei der Mehrheit der Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus oder Hämoglobinopathien
war jedoch nach unterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat (300 – 650 mg/kg/Tag bis zu
20 g/Tag) kein Phenylacetat nach nächtlichem Fasten am nächsten Morgen nachweisbar.
Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der
pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und Cmax ca. 3050 % größer bei Frauen). Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen
Unterschiede. Dies ist möglicherweise durch die Lipophilie von Natriumphenylbutyrat und
die dadurch bedingten Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.
Ausscheidung
Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu ungefähr 80 – 100 % in Form des
konjugierten Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Natriumphenylbutyrat zeigte in zwei Mutagenitätstests (Ames-Test und Micronucleus-Test)
keine mutagene Wirksamkeit. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daβ Natriumphenylbutyrat
im Ames-Test mit bzw. ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen
induzierte.
Nach den Ergebnissen des Micronucleus-Tests hatte Natriumphenylbutyrat bei mit toxischen
und nicht toxischen Dosen behandelten Ratten keine klastogenen Wirkungen (Untersuchung
24 und 48 h nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 878 bis 2800 mg/kg).
Untersuchungen über karzinogene oder die Fruchtbarkeit beeinflussende Wirkungen von
Natriumphenylbutyrat wurden nicht durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Calciumstearat und hochdisperses Siliciumdioxid.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
14
2 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30ºC lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit 266 g oder 532 g Granulat.
Die Flaschen verfügen über einen kindersicheren Verschluß und enthalten ein Trockenmittel.
Drei Dosierlöffel werden mitgeliefert.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zur genauen Abmessung ist ein gehäufter Dosierlöffel aus dem Behälter zu entnehmen.
Danach streicht man mit einer geraden Kante (z. B. Messerrücken) über den Löffel, um das
überschüssige Granulat zu entfernen. Bei diesem Vorgehen enthält der kleine Meßlöffel 0,95
g, der mittlere Meßlöffel 2,9 g und der große Meßlöffel 8,6 g Natriumphenylbutyrat.
Wenn ein Patient das Medikament über eine Sonde erhalten muß, kann AMMONAPS vor
dem Gebrauch auch in Wasser aufgelöst werden (die Löslichkeit von Natriumphenylbutyrat
beträgt bis zu 5 g in 10 ml Wasser). Bitte beachten Sie, daß bei Auflösen von Granulat eine
milchig weiße Suspension entsteht.
Wenn Amonaps Granulat mit Lebensmitteln, Flüssigkeiten oder Wasser gemischt werden
soll, muß die Einnahme unmittelbar nach dem Mischen erfolgen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
15
ANHANG II
A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE
FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER
DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
16
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND
Name und Anschrift der Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
•
Orphan Europe, Immeuble “Le Guillaumet”, 92046 Paris La Défense, Frankreich
Die Herstellungserlaubnis wurde am 4. Februar 1997 durch die Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (143/147, Boulevard Anatole France, 93285 Saint-Denis
Cedex, Frankreich) erteilt.
•
PackPharm Ltd, 7 Charles Street, Ruddington, Nottingham, NG11 6EF, Vereinigtes
Königreich
Die Herstellungserlaubnis wurde am 25. November 1995 durch die Medicines Control
Agency (Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ, Vereinigtes Königreich)
erteilt.
Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die
Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit
die folgenden Daten vorzulegen, deren Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen
Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
I.
Teil IV - Klinische Aspekte:
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat Informationen über Patienten
unter Ammonaps einzuholen und den behandelnden Ärzten jährlich Formulare für die
Verlaufskontrollen von Patienten bereitzustellen, in dem Auskünfte über Behandlung,
klinischen Zustand (einschließlich Überleben, hyperammonämische Episoden, kognitive
Entwicklung und Wachstum) sowie Nebenwirkungen erfragt werden. Ein Bericht auf der
Grundlage der zurückgesandten Formulare ist dem CPMP zwei Monate vor der jährlichen
Neubewertung vorzulegen.
II.
1.
Chemische und pharmazeutische Aspekte:
Es sind Analysezertifikate für die ersten drei EU-Herstellungschargen von Granulat
und Tabletten einzureichen, sobald diese erstellt worden sind, in jedem Fall aber vor
dem Inverkehrbringen des Arzneimittels.
17
2.
3.
4.
5.
Die Grenzwerte für Verunreinigungen des arzneilich wirksamen Bestandteils,
Granulat und Tabletten, sind zu überprüfen, sobald Daten aus 10 EUHerstellungschargen zur Verfügung stehen, damit die Werte nach Möglichkeit gesenkt
werden können.
Es sind Validierungsergebnisse für Verunreinigungen, Restlösungsmittel und vom
Hersteller angewandte Wasseranalysemethoden einzureichen, sobald sie zur
Verfügung stehen, in jedem Fall aber bis spätestens Februar 2000.
Die Spezifikationen zu Auflösung und Aufspaltung der Tabletten sind vom Inhaber
der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu überprüfen und dem CPMP vorzulegen,
sobald Daten aus 10 EU-Herstellungschargen zur Verfügung stehen.
Die Grenzwerte für die Dauer der Haltbarkeit des Inhalts beider Endprodukte sind
vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen im Lichte weiterer
Haltbarkeitsergebnisse zu prüfen und an den CPMP weiterzuleiten, sobald sie zur
Verfügung stehen, in jedem Fall aber bis spätestens 13. Dezember 2000.
18
ANHANG III
ETICKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
19
A. ETICKETTIERUNG
20
ÄUSSERE UMHÜLLUNG
AMMONAPS 500 mg Tabletten
Natriumphenylbutyrat
Jede Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat.
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
250 Tabletten
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
21
ÄUSSERE UMHÜLLUNG
AMMONAPS 500 mg Tabletten
Natriumphenylbutyrat
Jede Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat.
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
500 Tabletten
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
22
INNERE VERPACKUNG
AMMONAPS 500 mg Tabletten
Natriumphenylbutyrat
Jede Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat.
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
250 Tabletten
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
23
INNERE VERPACKUNG
AMMONAPS 500 mg Tabletten
Natriumphenylbutyrat
Jede Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat.
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
500 Tabletten
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
24
ÄUSSERE UMHÜLLUNG
AMMONAPS 940 mg/g Granulat
Natriumphenylbutyrat
1 g Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
266 g Granulat
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
25
ÄUSSERE UMHÜLLUNG
AMMONAPS 940 mg/g Granulat
Natriumphenylbutyrat
1 g Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
532 g Granulat
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
26
INNERE VERPACKUNG
AMMONAPS 940 mg/g Granulat
Natriumphenylbutyrat
1 g Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
266 g Granulat
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
27
INNERE VERPACKUNG
AMMONAPS 940 mg/g Granulat
Natriumphenylbutyrat
1 g Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat
Enthält Natrium, für weitere Informationen siehe Packungsbeilage
532 g Granulat
Die Flasche enthält ein Trockenmittel.
Zum Einnehmen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Verwendbar bis {Monat/Jahr}
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
EU/./../.../...
CH.-B.: {Nummer}
Verschreibungspflichtig
28
B. PACKUNGSBEILAGE
29
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
•
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals
lesen.
•
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
•
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese
dieselben Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was AMMONAPS ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von AMMONAPS
3.
Wie AMMONAPS anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von AMMONAPS
AMMONAPS 500 mg Tabletten
Natriumphenylbutyrat
•
•
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Natriumphenylbutyrat. Jede AMMONAPS
Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat.
Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und
hochdisperses Siliciumdioxid.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
Hersteller:
Packpharm Ltd.
7 Charles Street
Ruddington
Nottingham, NG11 6EF
Groβbritannien
oder
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
1.
WAS AMMONAPS IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
AMMONAPS Tabletten sind in Flaschen mit 250 oder 500 Tabletten erhältlich.
30
Die Flaschen sind mit einem kindersicheren Verschluß ausgestattet und enthalten ein
Trockenmittel (zum Trockenhalten der Tabletten). Die Tabletten sind von weißlicher Farbe
und ovaler Form, und sie sind mit der Prägung ”UCY 500” versehen.
AMMONAPS wird bei Störungen des Harnstoffzyklus verschrieben. Bei Patienten mit diesen
seltenen Erkrankungen fehlen bestimmte Leberenzyme, so daß sie die nach dem Verzehr von
Proteinen anfallenden stickstoffhaltigen Abfallprodukte nicht ausscheiden können. Diese
stickstoffhaltigen Abfallprodukte bestehen aus Ammoniak, das vor allem hirntoxisch wirkt
und in schweren Fällen zu Bewußtseinsstörungen oder Koma führen kann.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON AMMONAPS
AMMONAPS darf nicht angewendet werden,
•
während der Schwangerschaft
•
während der Stillzeit
•
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Natriumphenylbutyrat oder einem der
sonstigen Bestandteile von AMMONAPS sind.
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von AMMONAPS,
•
wenn Sie an Herzinsuffizienz leiden, denn durch den Gehalt an Natriumsalz von
AMMONAPS könnte sich Ihr Zustand verschlechtern.
•
wenn Sie an einer Nieren- oder Leberinsuffizienz leiden, denn AMMONAPS wird über
die Nieren und die Leber ausgeschieden.
•
bei Kleinkindern, da diese möglicherweise nicht in der Lage sind, die Tabletten zu
schlucken und ersticken könnten. Es wird empfohlen, stattdessen AMMONAPS
Granulat zu verwenden.
Bitte fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie AMMONAPS verwenden.
AMMONAPS muβ mit einer proteinreduzierten Diät kombiniert werden, die von Ihrem Arzt
und einem Ernährungsberater speziell für Sie bzw. für Ihr Kind ausgearbeitet wird. Sie
müssen diese Diät sorgfältig einhalten.
Wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind Laboruntersuchungen vorgenommen werden, müssen Sie
dem Arzt mitteilen, daß Sie bzw. Ihr Kind AMMONAPS einnehmen, denn
Natriumphenylbutyrat kann bestimmte Laboruntersuchungen beeinflussen.
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie AMMONAPS nicht einnehmen, denn dadurch könnte
die Entwicklung des ungeborenen Kindes beeinträchtigt werden.
Sie müssen eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anwenden, solange Sie
AMMONAPS einnehmen.
Stillzeit
Während der Stillzeit dürfen Sie AMMONAPS nicht einnehmen, denn das Medikament
könnte in die Muttermilch übergehen und Ihrem Baby schaden.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Keine bekannt.
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
31
Wenn Sie bzw. Ihr Kind Valproat, Haloperidol, Kortikoide oder Probenecid einnehmen,
müssen Sie Ihren Arzt informieren, denn diese Arzneimittel können die Wirkung von
AMMONAPS verändern, so daß Sie bzw. Ihr Kind sich in kürzeren Abständen
Blutuntersuchungen unterziehen müssen. Die hier genannten Namen sind die
pharmazeutischen Bezeichnungen dieser Medikamente. Die jeweiligen Handelsnamen sind
von Land zu Land verschieden. Wenn Sie unsicher sein sollten, sprechen Sie bitte mit Ihrem
Arzt oder Apotheker.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie bzw. ihr Kind andere Medikamente
einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
3.
WIE AMMONAPS ANZUWENDEN IST
Die passende tägliche Dosis AMMONAPS wird auf der Basis Ihrer bzw. Ihres Kindes
Proteintoleranz, Ernährung und Körpergewicht bzw. Körperoberfläche berechnet. Sie bzw.
Ihr Kind werden daher regelmäßig Blutuntersuchungen benötigen, um die passende tägliche
Dosis zu bestimmen.
Sie sollten AMMONAPS verteilt auf gleiche Einzeldosen mit den Mahlzeiten einnehmen
(oral).
Kinder unter ca. sechs (6) Jahren sollten nicht mit AMMONAPS Tabletten behandelt werden,
denn sie sind möglicherweise nicht fähig, die Tabletten zu schlucken und könnten daran
ersticken. In diesem Fall wird die Verwendung von AMMONAPS Granulat empfohlen.
Befolgen Sie stets gewissenhaft die Anweisungen Ihres Arztes.
Nehmen Sie AMMONAPS zu jeder Mahlzeit ein.
Die Störung des Harnstoffzyklus bleibt lebenslang bestehen, so daß Sie während Ihres ganzen
Lebens eine entsprechende Diät einhalten sowie sich behandeln lassen müssen.
Wenn Sie bzw. Ihr Kind mit Erfolg eine neue Leber transplantiert bekommen haben, so
besteht keine weitere Notwendigkeit, AMMONAPS einzunehmen oder eine Diät einzuhalten.
Die bisherigen Erfahrungen mit Lebertransplantationen bei diesen Erkrankungen sind jedoch
noch begrenzt, und es ist eine medizinische Behandlung zur Vermeidung der
Transplantatabstoßung notwendig.
Wenn Sie eine größere Menge von AMMONAPS angewendet haben, als Sie sollten:
Setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt oder mit der Notaufnahme Ihres Krankenhauses zwecks
Einleitung einer entsprechenden Behandlung in Verbindung.
Wenn Sie die Einnahme von AMMONAPS vergessen haben:
Nehmen Sie die entsprechende Dosis sobald wie möglich mit der nächsten Mahlzeit ein.
Zwischen zwei Einnahmen sollten mindestens drei (3) Stunden liegen.
Nehmen Sie keine doppelte Dosis ein, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.
Wenn Sie irgendwelche Zweifel haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
Wie alle Arzneimittel kann AMMONAPS Nebenwirkungen haben:
Bei ungefähr einem Viertel der weiblichen Patienten kommt es zu Zyklusunregelmäßigkeiten
oder zum Ausbleiben der Periode. Wenn Sie sexuell aktiv sind und Ihre Periode ausbleibt,
32
dürfen Sie nicht einfach voraussetzen, daß dies durch die Einnahme von AMMONAPS
bedingt ist, sondern es könnte auch eine Schwangerschaft vorliegen (siehe Abschnitt
SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT weiter oben). Sprechen Sie in diesem Fall mit
Ihrem Arzt.
Weitere häufig auftretende Nebenwirkungen sind Appetitverlust, Geschmacksstörungen und
unangenehmer Körpergeruch.
Weiterhin können Nebenwirkungen an den folgenden Körpersystemen auftreten:
•
Magen und Darm, wie Bauchschmerzen, Magenschleimhautreizung, Übelkeit und
Erbrechen, Verstopfung, Blutung aus dem After, Magengeschwür, Entzündung der
Bauchspeicheldrüse
•
Blutbildveränderungen
•
Herz und Kreislaufsystem
•
Nieren
•
Psychiatrisch, wie z. B. Depression
•
Haut, wie z. B. Ausschläge
•
Gewichtszunahme
Schläfrigkeit, Erschöpfung, Benommenheit und weniger häufig Verwirrung, Kopfschmerzen,
Veränderung des Geschmacksempfindens, Verminderung des Hörvermögens,
Desorientiertheit, Gedächtnisstörungen und Verschlechterung von bereits bestehenden
neurologischen Problemen traten bei Patienten auf, die sehr hohe Dosen einnahmen.
Wenn unstillbares Erbrechen oder andere unerwartete Symptome auftreten, setzen Sie sich
bitte umgehend mit Ihrem Arzt oder Apotheker in Verbindung.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON AMMONAPS
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Nicht über 30ºC aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr
verwenden.
Bei sichtbaren Beinträchtigungen der Qualität dürfen Sie AMMONAPS nicht verwenden.
Stand der Information: {Datum}
33
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmens in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Orphan Europe SARL
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Guillaumet”
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
F – 92046 Paris La Défense
France/Frankrijk/Frankreich
France/Frankreich
Tel : +33 1 4773 6458
Tél : +33 1 4773 6458
Danmark
Orphan Denmark A/S
Wilders Plads
Bygning V
DK - 1403 København K
Tlf : +45 32 96 68 69
Nederland
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Guillaumet”
F – 92046 Paris La Défense
Frankrijk
Tel : +33 1 4773 6458
Deutschland
Orphan Europe (Germany) GmbH
Max-Planck Str. 6
D - 63128 Dietzenbach
Tel : +49 (0)6074 812160
Österreich
Orphan Europe (Germany) GmbH
Max-Planck Str. 6
D – 63128 Dietzenbach
Deutschland
Tel : +49 6074 812160
Ελλάδα
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Γαλλία
Τηλ : +33 1 4773 6458
Portugal
Orphan Europe, S.L. (España)
Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5°, 4a
E – 08013 Barcelona
Espanha
Tel : +34 93 244 09 30
España
Orphan Europe, S.L. (España)
Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5°, 4a
E - 08013 Barcelona
Tel : +34 93 244 09 30
Suomi/Finland
Oy Orphan Finland Ab
BioCity
Tykistökatu 6B
FIN - 20520 Turku
Puh/Tfn : +358 (0)2 469 92 54
France
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Tél : +33 (0)1 4773 6458
Sverige
Swedish Orphan AB
Drottninggatan 98
S - 111 60 Stockholm
Tfn : +46 (0)8 402 83 30
Ireland
Orphan Europe (UK) Ltd.
32 Bell Street
Henley-on-Thames
Oxfordshire RG9 2BH, UK
Tel : +44 1491 414333
United Kingdom
Orphan Europe (UK) Ltd.
32 Bell Street
Henley-on-Thames
Oxfordshire RG9 2BH, UK
Tel : +44 (0)1491 414333
Italia
Orphan Europe (Italy) Srl
Via Cellini 11
34
I - 20090 Segrate (Milano)
Tel : +39 02 26 95 00 27
35
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
•
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals
lesen.
•
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
•
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese
dieselben Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was AMMONAPS ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von AMMONAPS
3.
Wie AMMONAPS anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von AMMONAPS
AMMONAPS 940 mg/g Granulat
Natriumphenylbutyrat
•
•
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Natriumphenylbutyrat. 1 g AMMONAPS
Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat.
Die sonstigen Bestandteile sind Calciumstearat und hochdisperses Siliciumdioxid.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
Hersteller:
Packpharm Ltd.
7 Charles Street
Ruddington
Nottingham, NG11 6EF
Groβbritannien
oder
Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankreich
1.
WAS AMMONAPS IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
AMMONAPS Granulat ist in Flaschen mit 266 g oder 532 g Granulat erhältlich.
Die Flaschen sind mit einem kindersicheren Verschluß ausgestattet und enthalten ein
Trockenmittel (zum Trockenhalten des Granulats).
Zur Abmessung der täglich einzunehmenden Dosis sind drei Meßlöffel beigefügt.
36
AMMONAPS wird bei Störungen des Harnstoffzyklus verschrieben. Bei Patienten mit diesen
seltenen Erkrankungen fehlen bestimmte Leberenzyme, so daß sie die nach dem Verzehr von
Proteinen anfallenden stickstoffhaltigen Abfallprodukte nicht ausscheiden können. Diese
stickstoffhaltigen Abfallprodukte bestehen aus Ammoniak, das vor allem hirntoxisch wirkt
und in schweren Fällen zu Bewußtseinsstörungen oder Koma führen kann.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON AMMONAPS
AMMONAPS darf nicht angewendet werden,
•
während der Schwangerschaft
•
während der Stillzeit
•
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Natriumphenylbutyrat oder einem der
sonstigen Bestandteile von AMMONAPS sind.
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von AMMONAPS,
•
wenn Sie an Herzinsuffizienz leiden, denn durch den Gehalt an Natriumsalz von
AMMONAPS könnte sich Ihr Zustand verschlechtern.
•
wenn Sie an einer Nieren- oder Leberinsuffizienz leiden, denn AMMONAPS wird über
die Nieren und die Leber ausgeschieden.
Bitte fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie AMMONAPS verwenden.
AMMONAPS muβ mit einer proteinreduzierten Diät kombiniert werden, die von Ihrem Arzt
und einem Ernährungsberater speziell für Sie bzw. für Ihr Kind ausgearbeitet wird. Sie
müssen diese Diät sorgfältig einhalten.
Wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind Laboruntersuchungen vorgenommen werden, müssen Sie
dem Arzt mitteilen, daß Sie bzw. Ihr Kind AMMONAPS einnehmen, denn
Natriumphenylbutyrat kann bestimmte Laboruntersuchungen beeinflussen.
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie AMMONAPS nicht einnehmen, denn dadurch könnte
die Entwicklung des ungeborenen Kindes beeinträchtigt werden.
Sie müssen eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anwenden, solange Sie
AMMONAPS einnehmen.
Stillzeit
Während der Stillzeit dürfen Sie AMMONAPS nicht einnehmen, denn das Medikament
könnte in die Muttermilch übergehen und Ihrem Baby schaden.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Keine bekannt.
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Wenn Sie bzw. Ihr Kind Valproat, Haloperidol, Kortikoide oder Probenecid einnehmen,
müssen Sie Ihren Arzt informieren, denn diese Arzneimittel können die Wirkung von
AMMONAPS verändern, so daß Sie bzw. Ihr Kind sich in kürzeren Abständen
Blutuntersuchungen unterziehen müssen. Die hier genannten Namen sind die
pharmazeutischen Bezeichnungen dieser Medikamente. Die jeweiligen Handelsnamen sind
von Land zu Land verschieden. Wenn Sie unsicher sein sollten, sprechen Sie bitte mit Ihrem
Arzt oder Apotheker.
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Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie bzw. ihr Kind andere Medikamente
einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
3.
WIE AMMONAPS ANZUWENDEN IST
Die passende tägliche Dosis AMMONAPS wird auf der Basis Ihrer bzw. Ihres Kindes
Proteintoleranz, Ernährung und Körpergewicht bzw. Körperoberfläche berechnet. Sie bzw.
Ihr Kind werden daher regelmäßig Blutuntersuchungen benötigen, um die passende tägliche
Dosis zu bestimmen.
Sie solten AMMONAPS verteilt auf gleiche Einzeldosen einnehmen (oral) oder über eine
Magenfistel (Schlauch, der durch die Bauchwand direkt in den Magen verläuft) bzw. eine
Nasensonde (Schlauch, der durch die Nase in den Magen geführt wird) zuführen.
Zur Abmessung der Dosis:
•
Schütteln Sie die Flasche leicht vor dem Öffnen.
•
Nehmen Sie den geeigneten Meßlöffel: 0,95 g = kleiner Löffel, 2,9 g = mittelgroßer
Löffel, 8,6 g = großer Löffel.
•
Entnehmen Sie aus dem Behälter einen gehäuften Meßlöffel Granulat.
•
Streichen Sie mit dem flachen Rücken eines Messers über den Oberrand des
Meβlöffels.
•
Die im Meßlöffel verbleibende Menge entspricht einem Meßlöffel.
•
Entnehmen Sie die empfohlene Anzahl von Meßlöffeln Granulat aus dem Behälter.
Bei oraler Einnahme
•
Mischen Sie die abgemessene Menge mit Lebensmitteln (fest oder flüssig), und nehmen
Sie diese Zubereitung unmittelbar nach dem Mischen ein.
Patienten mit einer Magenfistel oder Nasensonde:
•
Mischen Sie das Granulat mit Wasser, bis kein trockenes Granulat mehr sichtbar ist (es
wird geraten, die Lösung umzurühren).
Beim Auflösen des Granulats in Wasser entsteht eine milchig weiße Lösung.
•
Führen Sie die Lösung sofort nach dem Mischen zu.
Befolgen Sie stets gewissenhaft die Anweisungen Ihres Arztes.
Nehmen Sie AMMONAPS mit jeder Mahlzeit oder Fütterung, bei Kleinkindern 4 bis 6 Mal
täglich.
Die Störung des Harnstoffzyklus bleibt lebenslang bestehen, so daß Sie während Ihres ganzen
Lebens eine entsprechende Diät einhalten sowie sich behandeln lassen müssen.
Wenn Sie bzw. Ihr Kind mit Erfolg eine neue Leber transplantiert bekommen haben, so
besteht keine weitere Notwendigkeit, AMMONAPS einzunehmen oder eine Diät einzuhalten.
Die bisherigen Erfahrungen mit Lebertransplantationen bei diesen Erkrankungen sind jedoch
noch begrenzt, und es ist eine medizinische Behandlung zur Vermeidung der
Transplantatabstoßung notwendig.
Wenn Sie eine größere Menge von AMMONAPS angewendet haben, als Sie sollten:
Setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt oder mit der Notaufnahme Ihres Krankenhauses zwecks
Einleitung einer entsprechenden Behandlung in Verbindung.
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Wenn Sie die Einnahme von AMMONAPS vergessen haben:
Nehmen Sie die entsprechende Dosis sobald wie möglich mit der nächsten Mahlzeit ein.
Zwischen zwei Einnahmen sollten mindestens drei (3) Stunden liegen.
Nehmen Sie keine doppelte Dosis ein, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.
Wenn Sie irgendwelche Zweifel haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
Wie alle Arzneimittel kann AMMONAPS Nebenwirkungen haben:
Bei ungefähr einem Viertel der weiblichen Patienten kommt es zu Zyklusunregelmäßigkeiten
oder zum Ausbleiben der Periode. Wenn Sie sexuell aktiv sind und Ihre Periode ausbleibt,
dürfen Sie nicht einfach voraussetzen, daß dies durch die Einnahme von AMMONAPS
bedingt ist, sondern es könnte auch eine Schwangerschaft vorliegen (siehe Abschnitt
SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT weiter oben). Sprechen Sie in diesem Fall mit
Ihrem Arzt.
Weitere häufig auftretende Nebenwirkungen sind Appetitverlust, Geschmacksstörungen und
unangenehmer Körpergeruch.
Weiterhin können Nebenwirkungen an den folgenden Körpersystemen auftreten:
•
Magen und Darm, wie Bauchschmerzen, Magenschleimhautreizung, Übelkeit und
Erbrechen, Verstopfung, Blutung aus dem After, Magengeschwür, Entzündung der
Bauchspeicheldrüse
•
Blutbildveränderungen
•
Herz und Kreislaufsystem
•
Nieren
•
Psychiatrisch, wie z. B. Depression
•
Haut, wie z. B. Ausschläge
•
Gewichtszunahme
Schläfrigkeit, Erschöpfung, Benommenheit und weniger häufig Verwirrung, Kopfschmerzen,
Veränderung des Geschmacksempfindens, Verminderung des Hörvermögens,
Desorientiertheit, Gedächtnisstörungen und Verschlechterung von bereits bestehenden
neurologischen Problemen traten bei Patienten auf, die sehr hohe Dosen einnahmen.
Wenn unstillbares Erbrechen oder andere unerwartete Symptome auftreten, setzen Sie sich
bitte umgehend mit Ihrem Arzt oder Apotheker in Verbindung.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON AMMONAPS
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Nicht über 30ºC aufbewahren.
39
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr
verwenden.
Bei sichtbaren Beinträchtigungen der Qualität dürfen Sie AMMONAPS nicht verwenden.
Stand der Information: {Datum}
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Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmens in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Orphan Europe SARL
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Guillaumet”
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
F - 92046 Paris La Défense
France/Frankrijk/Frankreich
France/Frankreich
Tel : +33 1 4773 6458
Tél : +33 1 4773 6458
Danmark
Orphan Denmark A/S
Wilders Plads
Bygning V
DK - 1403 København K
Tlf : +45 32 96 68 69
Nederland
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Frankrijk
Tel : +33 1 4773 6458
Deutschland
Orphan Europe (Germany) GmbH
Max-Planck Str. 6
D - 63128 Dietzenbach
Tel : +49 (0)6074 812160
Österreich
Orphan Europe (Germany) GmbH
Max-Planck Str. 6
D - 63128 Dietzenbach
Deutschland
Tel : +49 6074 812160
Ελλάδα
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Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Défense
Γαλλία
Τηλ : +33 1 4773 6458
Portugal
Orphan Europe, S.L. (España)
Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5°, 4a
E - 08013 Barcelona
Espanha
Tel : +34 93 244 09 30
España
Orphan Europe, S.L. (España)
Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5°, 4a
E - 08013 Barcelona
Tel : +34 93 244 09 30
Suomi/Finland
Oy Orphan Finland Ab
BioCity
Tykistökatu 6B
FIN - 20520 Turku
Puh/Tfn : +358 (0)2 469 92 54
France
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F - 92046 Paris La Défense
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Drottninggatan 98
S - 111 60 Stockholm
Tfn : +46 (0)8 402 83 30
Ireland
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32 Bell Street
Henley-on-Thames
Oxfordshire RG9 2BH, UK
Tel : +44 1491 414333
United Kingdom
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Oxfordshire RG9 2BH, UK
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Italia
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