Ramipril HEXAL® plus Piretanid - arzneimittel
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Ramipril HEXAL® plus Piretanid 5 mg/6 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU­ SAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette Hellgelbe, ovale Tablette mit Bruchkerbe 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Essentielle Hypertonie. Ramipril HEXAL plus Piretanid ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung einschleichend be­ gonnen werden. Die Gabe der fixen Kombination Ramipril HEXAL plus Piretanid wird erst nach vor­ angegangener individueller Dosiseinstel­ lung (Dosistitration) mit den Einzelsubs­ tanzen (d. h. Ramipril und Piretanid) emp­ fohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ei­ ne direkte Umstellung von der Monothe­ rapie auf die fixe Kombination in Erwä­ gung gezogen werden. Stand: Januar 2011 Hinweis Da es bei der Umstellung von der Mono­ therapie auf die Kombination Ramipril HEXAL plus Piretanid und bei Erhöhung der Dosis von Ramipril bzw. Piretanid - ins­ besondere bei Patienten mit Salz- und/ oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/ Diarrhö, Diuretika-Therapie), Herzinsuffi­ zienz oder schwerer Hypertonie - zu ei­ nem übermäßigen Blutdruckabfall kom­ men kann, sind diese Patienten mindes­ tens 8 Stunden ärztlich zu überwachen. Dosierung In der Regel wird die fixe Kombination Ramipril HEXAL plus Piretanid nach vor­ angegangener Therapie mit der freien Kom­ bination aus Ramipril und Piretanid ange­ wendet, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombi­ nation entsprechen und damit eine Nor­ malisierung des Blutdrucks bewirkt wer­ den konnte. In den meisten Fällen beträgt die Dosierung 1-mal täglich 1 Tablette Ramipril HEXAL plus Piretanid, entspre­ chend 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid pro Tag. Die tägliche Maximaldosis von 2 Tabletten Ramipril HEXAL plus Piretanid, entsprechend 10 mg Ramipril und 12 mg Piretanid pro Tag, sollte nicht überschrit­ ten werden. Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch kei­ nen ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) erhal­ ten haben, ist zu erwägen, dieses wenigs­ tens 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Ramipril HEXAL plus Piretanid abzu­ setzen oder zumindest in der Do­sis zu verringern. Dosierung bei mäßig eingeschränkter Nie­ renfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/ min) und älteren Patienten Die Dosiseinstellung ist besonders sorg­ fältig vorzunehmen (Titration der Einzel­ komponenten). Die Erhaltungsdosis be­ trägt ½ Tablette Ramipril HEXAL plus Pi­ retanid, die Maximaldosis 1 Tablette Ra­ mipril HEXAL plus Piretanid täglich. Art der Anwendung Ramipril HEXAL plus Piretanid Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüs­ sigkeit (etwa ½ Glas Wasser) vor, wäh­ rend oder nach einer Mahlzeit einzuneh­ men. Grundsätzlich wird empfohlen, die verordnete Tagesmenge morgens einzu­ nehmen. 4.3Gegenanzeigen Ramipril HEXAL plus Piretanid darf nicht angewendet werden bei • Überempfindlichkeit gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzre­ aktionen beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile • anamnestisch bekanntem Angioödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hem­ mer-Therapie) • schwerem Nierenversagen (KreatininKonzentration im Blut über 1,8 mg/dl; Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/ min) • Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere) • Zustand nach Nierentransplantation • hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertro­ pher Kardiomyopathie • primärem Hyperaldosteronismus • schweren Leberfunktionsstörungen (Prae­ coma/Coma hepaticum) oder primärer Lebererkrankung • klinisch relevanten Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit Rami­ pril HEXAL plus Piretanid verschlech­ tern können (z. B. Hypokaliämie, Hypo­ natriämie) • Patienten mit klinisch relevantem Flüs­ sigkeitsmangel (Hypovolämie) oder De­ hydratation • Schwangerschaft • Stillzeit (Abstillen!) • Patienten mit hypotensiven oder hämo­ dynamisch instabilen Zuständen. Da keine ausreichenden Therapieerfahrun­ gen vorliegen, darf Ramipril HEXAL plus Piretanid nicht angewendet werden bei • Nephropathie, die mit Steroiden, nicht­ steroidalen Antiphlogistika, Immunmo­ dulatoren und/oder zytotoxischen Subs­ tanzen behandelt wird • Dialysepatienten • dekompensierter Herzinsuffizienz • Kindern. Die gleichzeitige Anwendung von Rami­ pril HEXAL plus Piretanid oder anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen The­ rapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen füh­ ren, ist kontraindiziert, da schwere ana­ phylaktoide Reaktionen bis hin zum le­ bensbedrohlichen Schock auftreten kön­ nen (siehe folgende Beispiele). So darf während der Therapie mit Ramipril HEXAL plus Piretanid keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril,natrium2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membra­ nen (z. B. „AN 69“) und keine LDL(low density lipoprotein)-Apherese mit Dextran­ sulfat erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet wer­ den und die Patienten sollten auf eine Be­ handlung mit einem Antihypertensivum umgestellt werden, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer gehört (siehe Abschnitt 4.5). Während einer Desensibilisierungsthera­ pie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwen­ dung eines ACE-Hemmers können zum Teil lebensbedrohliche Überempfindlich­ keitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atem­ not, Erbrechen, allergische Hautreaktio­ nen) auftreten. Überempfindlichkeitsreak­ tionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkom­ men. Falls eine Desensibilisierungstherapie ge­ gen Insektengifte notwendig ist, ist Rami­ pril HEXAL plus Piretanid vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hyper­ tonie - keinen ACE-Hemmer - zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­ maßnahmen für die Anwendung Angioödem - Kopf, Hals oder Extremi­ täten Wenn ein Angioödem während der Be­ handlung mit einem ACE-Hemmer auf­ tritt, muss das Arzneimittel sofort abge­ 51003108 HEXAL AG 1 2011-01_51003108.indd 1 02.11.2011 16:09:33 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG setzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem kann mit Beteili­ gung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Abschnitt 4.8). Angioödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis oder Kehlkopf können ebenfalls auftreten. Die Notfallbehandlung lebensbedrohlicher An­ gioödeme beinhaltet die sofortige Gabe von Epinephrin (subkutane oder langsame intravenöse Injektion) unter EKG-Kon­ trolle- und Blutdrucküberwachung. Der Patient sollte hospitalisiert, über mindes­ tens 12-24 Stunden überwacht und erst nach vollständigem Abklingen der Symp­ tome entlassen werden. Intestinales Angioödem Intestinale Angioödeme wurden bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Die Patienten hatten abdomi­ nale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in einigen Fällen traten auch Angioödeme des Gesichts auf. Die Symptome verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde. Die Behandlung mit Ramipril HEXAL plus Piretanid erfordert eine regelmäßige ärzt­ liche Überwachung. Patienten mit überstimuliertem ReninAngiotensin-System Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechte­ rung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftreten. Wenn Ramipril HEXAL plus Piretanid in solchen Fällen zum 1. Mal oder erstmals in höherer Do­ sierung angewendet wird, ist der Blut­ druck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksen­ kung mehr zu erwarten ist (siehe Ab­ schnitt 4.2). Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angio­ tensin-Systems ist beispielsweise zu er­ warten bei • Patienten mit schwerer und maligner Hypertonie. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge ärztliche Überwachung er­ forderlich. • Patienten mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz. Bei schwerer Herzin­ suffizienz ist zu Behandlungsbeginn ei­ ne enge ärztliche Überwachung erfor­ derlich. • mit Diuretika vorbehandelten Patienten. Wenn das Diuretikum nicht abgesetzt oder in seiner Dosis reduziert werden kann, ist zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforder­ lich. • Patienten mit Flüssigkeits- oder Salz­ mangel oder bei Patienten, bei denen sich diese wegen unzureichender Flüs­ sigkeits- oder Salzaufnahme entwi­ ckeln könnten, z. B. bei Durchfall, Er­ brechen oder übermäßigem Schwitzen und unzureichendem Salz- und Flüs­ sigkeitsersatz. • Patienten mit linksventrikulärer Einoder Ausflussbehinderung (z. B. Aor­ ten- oder Mitralklappenstenose, hyper­ trophe Kardiomyopathie) • Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. Das Absetzen einer bestehenden DiuretikaTherapie kann erforderlich sein. Patienten mit einem besonderen Risiko für eine starke Blutdrucksenkung Bei Patienten, die durch einen uner­ wünscht starken Blutdruckabfall beson­ ders gefährdet würden (z. B. Patienten mit hämodynamisch relevanten Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversor­ genden Gefäße), erfordert die Anfangs­ phase der Behandlung eine engmaschige ärztliche Überwachung. Ältere Patienten Einige ältere Patienten (über 65 Jahre) können besonders stark auf die Behand­ lung mit ACE-Hemmern reagieren. Zu Beginn der Behandlung wird eine Über­ prüfung der Nierenfunktion empfohlen. Überwachung der Nierenfunktion Vor Anwendung von Ramipril HEXAL plus Piretanid muss die Nierenfunktion über­ prüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit • Herzinsuffizienz • eingeschränkter Nierenfunktion • einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringer Serumkreatinin-Anstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein). Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder Vorbehandlung mit Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen wer­ den. Kontrolle der Blutparameter Während der Therapie mit Ramipril HEXAL plus Piretanid sollten die Serumelektroly­ te (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzi­ um), die Harnsäure, das Serumkreatinin sowie der Blutzucker regelmäßig kontrol­ liert werden. Bei Patienten mit einge­ schränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serumkalium-Konzentra­ tion erforderlich. Hämatologische Kontrolle Es wird empfohlen, die Leukozytenzahl zu kontrollieren, um eine mögliche Leu­ kopenie feststellen zu können. Eine en­ gere Überwachung ist in der Initialphase der Behandlung ratsam und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagenerkrankungen (z. B. Lupus ery­ thematodes oder Sklerodermie) oder bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutbild ver­ ändern können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Sollten im Verlauf der Therapie mit Rami­ pril HEXAL plus Piretanid Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/ oder Halsentzündungen bzw. eine erhöh­ te Blutungsneigung (z. B. schwer stillba­ res Zahnfleischbluten) auftreten, muss um­ gehend das Blutbild untersucht werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Diabe­ tes mellitus, eingeschränkter Nierenfunk­ tion, Kollagenerkrankungen, älteren Pa­ tienten, Behandlung mit Immunsuppres­ siva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden, Laxan­ zien) sind Kontrollen der oben genannten Blutwerte bzw. des Blutbildes in kürzeren Abständen angezeigt. Primärer Hyperaldosteronismus Wird Ramipril HEXAL plus Piretanid bei einem Patienten mit primärem Hyperal­ dosteronismus angewendet, ist eine sorg­ fältige Überwachung des Kaliumspiegels im Plasma erforderlich. Ramipril HEXAL plus Piretanid darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwä­ gung unter regelmäßiger Kontrolle reprä­ sentativer klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei • klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) • Patienten mit Gicht • Patienten mit eingeschränkter Leber­ funktion • gestörter Immunreaktion oder Kollagen­ krankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie) • gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreak­ tionen unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetaboliten), Allopuri­ nol, Procainamid oder Lithium • zerebraler Gefäßsklerose • Koronarsklerose • Patienten mit einer Harnabflussbehin­ derung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose, Ureterstenose). Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf Ramipril HEXAL plus Piretanid nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss ge­ sorgt wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase führen kann. 2 2011-01_51003108.indd 2 02.11.2011 16:09:33 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG Besondere Patientengruppen Bei Kindern, Patienten mit schwerer Be­ einträchtigung der Nierenfunktion (Kreati­ nin-Clearance unter 20 ml/min pro 1,73 m2 Körperoberfläche) sowie bei Dialysepa­ tienten liegen keine ausreichenden Erfah­ rungen zur Anwendung von Ramipril HEXAL plus Piretanid vor. Schwangerschaft Bei Patientinnen mit Schwangerschafts­ wunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand­ lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwan­ gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu be­ enden und, wenn erforderlich, eine alter­ native Therapie zu beginnen (siehe Ab­ schnitte 4.3 und 4.6). Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Do­ pingzwecken Die Anwendung von Ramipril HEXAL plus Piretanid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine miss­ bräuchliche Anwendung des Arzneimit­ tels Ramipril HEXAL plus Piretanid zu Dopingzwecken kann die Gesundheit ge­ fährden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­ mitteln und sonstige Wechselwirkungen Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril HEXAL plus Piretanid, anderen ACEHemmern oder Piretanid und den nach­ folgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten: Nahrung Die Resorption von Ramipril wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst. Kontraindizierte Kombinationen Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ra­ mipril HEXAL plus Piretanid und extrakor­ poralen Therapieverfahren, die zum Kon­ takt von Blut mit negativ geladenen Ober­ flächen führen, wie Dialyse oder Hämofil­ tration mit bestimmten Dialysemembra­ nen (z. B. Polyacrylonitrilmembranen) oder LDL-Apherese mit Dextransulfat, besteht die Gefahr, dass schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedroh­ lichen Schock auftreten können. Daher sollte eine andere Dialysemembran bei Patienten verwendet werden, die eine not­ fallmäßige Dialyse oder Hämofiltration be­ nötigen, und die Patienten sollten auf eine Behandlung mit ei­nem Antihypertensivum umgestellt werden, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer gehört. Nicht empfohlene Arzneimittelkombina­ tionen Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton) Verstärkter Anstieg der Serumkalium-Kon­ zentration. Wenn eine gleichzeitige Be­ handlung mit diesen Arzneimitteln ange­ zeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums. Ototoxische Arzneimittel (z. B. Aminogly­ kosid-Antibiotika, Cisplatin) Mögliche Verstärkung der gehörschädi­ genden Wirkung dieser Substanzen durch Piretanid. Auftretende Hörstörungen kön­ nen irreversibel sein. Diese Wirkstoffe soll­ ten nur gleichzeitig mit Ramipril HEXAL plus Piretanid angewendet werden, wenn zwingende medizinische Gründe dafür vorliegen. Vorsicht bei der Anwendung Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Betarezeptorenblocker) und andere Wirk­ stoffe mit blutdrucksenkendem Potential (z. B. Nitrate, Vasodilatatoren, Hypnotika, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Narkotika, Anästhetika) Verstärkung der blutdrucksenkenden Wir­ kung von Ramipril HEXAL plus Piretanid (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8). Gege­ benenfalls Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril HEXAL plus Piretanid. Blutdruckerhöhende Sympathomimetika (Katecholamine, z. B. Epinephrin) Diese können die blutdrucksenkende Wir­ kung von Ramipril HEXAL plus Piretanid abschwächen, eine besonders engma­ schige Überwachung des Blutdrucks wird empfohlen. Außerdem kann Piretanid die Wirkung von Katecholaminen abschwä­ chen. Allopurinol, Immunsuppressiva, systemi­ sche Kortikosteroide, Procainamid, Zy­ tostatika und andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologi­ scher Reaktionen, insbesondere Leuko­ penie (siehe Abschnitt 4.4). Lithiumsalze Die Ausscheidung von Lithium kann ver­ mindert sein. Dies kann zu einer Erhö­ hung der Serumlithium-Konzentration und dadurch zur Verstärkung der Lithium-To­ xizität führen (regelmäßige Kontrolle der Serumlithium-Konzentration erforderlich!). Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharn­ stoffe, Biguanide), Insulin ACE-Hemmer können die Insulin-Resis­ tenz vermindern. In Einzelfällen kann dies bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidia­ betika behandelten werden zu hypoglyk­ ämischen Reaktionen führen. Piretanid kann die Wirkung von Antidiabetika ab­ schwächen. Eine Dosisanpassung von oralen Antidiabetika oder Insulin kann er­ forderlich sein; zu Behandlungsbeginn wird eine besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen. Mit Sorgfalt abzuwägende Kombinatio­ nen Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z. B. Indometacin) und Acetylsalicylsäure Mögliche Abschwächung der blutdruck­ senkenden Wirkung von Ramipril HEXAL plus Piretanid und Entwicklung eines akuten Nierenversagens oder Anstieg der Serumkalium-Konzentration. Heparin Anstieg der Serumkalium-Konzentration möglich. Probenecid Mögliche Abschwächung der blutdruck­ senkenden Wirkung von Piretanid. Salicylate Mögliche Verstärkung der Wirksamkeit und der Toxizität der Salicylate auf das zentrale Nervensystem durch Piretanid. Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, größere Mengen von La­ kritze, Laxanzien (bei Daueranwendung) und andere kaliuretische oder kaliumsen­ kende Arzneimittel Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie. Digitalisglykoside Mögliche Verstärkung der Digitalis-Toxi­ zität durch Veränderung der ElektrolytKonzentrationen (z. B. Hypokaliämie, Hy­ pomagnesiämie). Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ Mögliche Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung (Infor­ mation des Anästhesisten über die The­ rapie mit Ramipril HEXAL plus Piretanid!). Nephrotoxische Arzneimittel Mögliche Verstärkung der nierenschädi­ genden Wirkung durch Piretanid. Kochsalz Mögliche Abschwächung der blutdruck­ senkenden Wirkung von Ramipril HEXAL plus Piretanid bei erhöhter Kochsalzzu­ fuhr. Alkohol Ramipril kann zu verstärkter Vasodilata­ tion führen und so die Alkoholwirkung potenzieren. Desensibilisierungstherapie Während der Behandlung mit ACE-Hem­ mern ist die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad anaphylaktischer und ana­ phylaktoider Reaktionen auf Insektengift erhöht. Es wird angenommen, dass die­ ser Effekt auch in Verbindung mit ande­ ren Allergenen auftreten kann (siehe Ab­ schnitt 4.3). 3 2011-01_51003108.indd 3 02.11.2011 16:09:34 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Die Anwendung von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Es liegen keine endgültigen epidemiolo­ gischen Daten hinsichtlich eines terato­ genen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des 1. Schwan­ gerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausge­ schlossen werden. Wird eine Schwanger­ schaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu be­ enden und, wenn erforderlich, eine alter­ native Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des 2. und 3. Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligo­ hydramnion, verzögerte Schädelossifika­ tion) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ renversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hem­ mern ab dem 2. Schwangerschaftstrimes­ ter werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wie­ derholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4). Stillzeit Da ungenügende Erkenntnisse zur An­ wendung von Ramipril HEXAL plus Pire­ tanid in der Stillzeit vorliegen, ist eine al­ ternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitspro­ fil bei Anwendung in der Stillzeit anzu­ wenden, insbesondere wenn Neugebore­ ne oder Frühgeborene gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­ keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome einer Blutdrucksenkung wie Benommen­ heit, Schwindel) können die Konzentra­ tions- und Reaktionsfähigkeit des Patien­ ten beeinträchtigen und stellen daher ein Risiko dar, wenn diese Fähigkeiten be­ sonders wichtig sind (z. B. beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen). 4.8Nebenwirkungen Da Ramipril HEXAL plus Piretanid ein Anti­ hypertensivum ist, resultieren viele seiner Nebenwirkungen aus dem blutdrucksen­ kenden Effekt, der zu adrenerger Gegen­ regulation oder verminderter Organ­ durchblutung führt. Viele andere Wirkun­ gen (z. B. Wirkungen auf das Elektrolyt­ gleichgewicht, bestimmte anaphylaktoi­ de Reaktionen oder Entzündungsreaktio­ nen der Schleimhäute) sind auf die ACEHemmung zurückzuführen oder auf an­ dere pharmakologische Wirkungen von Ramipril oder Piretanid. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit Ramipril HEXAL plus Piretanid, seinen Bestandteilen Ra­ mipril und Piretanid, anderen ACE-Hem­ mern oder vergleichbaren Diuretika be­ obachtet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Neben­ wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe wer­ den die Nebenwirkungen nach abnehmen­ dem Schweregrad angegeben. Siehe Tabellen 1 und 2 auf den Seiten 5-6. Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Ramipril HEXAL plus Pireta­ nid abzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandeln­ de Arzt aufgesucht und gegebenenfalls die Therapie mit Ramipril HEXAL plus Pireta­ nid abgebrochen werden. Hinweis Die oben genannten Laborparameter sol­ len vor und regelmäßig während der Be­ handlung mit Ramipril HEXAL plus Pireta­ nid kontrolliert werden. 4.9Überdosierung Symptome bei Überdosierung bzw. In­ toxikation In Abhängigkeit vom Ausmaß der Über­ dosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, exzessive periphere Vasodilatation (mit schwerer Hypotonie, Kreislaufschock), Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Herz­ rhythmusstörungen, Bewusstseinsstörun­ gen (bis zum Koma), Konvulsionen (zere­ brale Krampfanfälle), Paresen und para­ lytischer Ileus. Durch plötzlich einsetzende Harnflut kann es bei Patienten mit behindertem Harn­ fluss (z. B. durch Prostatahyperplasie) zu einem akuten Harnverhalt mit Überdeh­ nung der Blase kommen. Therapie von Intoxikationen Bei Überdosierung bzw. Intoxikation rich­ ten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril HEXAL plus Pi­ retanid dienen (z. B. Magenspülung, Ver­ abreichung von Adsorbentien und Natri­ umsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Ramipril HEXAL plus Piretanid-Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Be­ dingungen die vitalen Parameter über­ wacht bzw. korrigiert werden. Bei Hypotonie sollte zunächst eine Koch­ salz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätz­ lich Katecholamine (z. B. Norepinephrin, Dopamin) intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II (Angioten­ sinamid) kann erwogen werden, welches in der Regel nur in wenigen Forschungs­ laboren erhältlich ist. Bei therapierefrak­ tärer Bradykardie sollte eine Schrittma­ cher-Therapie durchgeführt werden. Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blut­ zuckers und der harnpflichtigen Substan­ zen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitu­ tion erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Wirksamkeit einer forcierten Diurese, ei­ ner Änderung des Harn-pH, einer Hämo­ filtration oder Dialyse vor, um die Aus­ scheidung von Ramipril oder Ramiprilat zu beschleunigen. Wenn dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen wird, siehe Abschnitt 4.3. Ramipril und Piretanid sind kaum dialy­ sierbar. Notfalltherapie eines Angioödems Bei einem lebensbedrohlichen angioneu­ rotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/ oder Kehlkopfbeteiligung werden folgen­ de Notfallmaßnahmen empfohlen: Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungs­ anweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe. Ferner wird die intravenöse Gabe von An­ tihistaminika (H1- und H2-Rezeptor-Ant­ agonisten) empfohlen. Zusätzlich zur Epi­ nephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1Inaktivator erwogen werden. Der Patient sollte unverzüglich ins Kran­ kenhaus eingewiesen und mindestens 12-24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebil­ det haben. 4 2011-01_51003108.indd 4 02.11.2011 16:09:34 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG Tabelle 1: Nebenwirkungen von Ramipril Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Eosinophilie erniedrigte Anzahl von Leukozyten (inklusive Neutropenie oder Agra­nu­lozytose), Ery­­throzyten, Thrombozyten, Hämoglobin erniedrigt Leukozytose, BSG erhöht Knochenmarkdepres­ sion, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Hämatokrit erniedrigt Vertigo, Parästhesie, Ageusie (Geschmacks­ verlust), Dysgeusie (Geschmacksstörungen) Tremor, Gleichgewichtsstörungen Sehstörungen inklusive verschwommenem Sehen Konjunktivitis (Binde­ hautentzündung) Herzerkrankungen myokardiale Ischämie inklusive Angina pec­toris oder Myo­kardinfarkt, Tachykardie, Arrhyth­mie, Palpitatio­ nen, periphere Ödeme Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Schwin­ del (Benommenheit) Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hörstörungen, Tinnitus Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe Bronchospasmus inklusive Verschlimmerung von Asthma, Rhinitis, Nasenschleimhautschwellung Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts gastrointestinale Entzündung (entzünd­ liche Reaktionen des Gastrointestinaltrakts), Verdauungsstörungen, abdominale Beschwer­ den, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen tödliche Pankreatitis (Fälle mit tödlichem Ausgang wurden in extrem seltenen Fällen im Zusammenhang mit ACE-Hemmern berichtet), erhöhte Pan­­kreasenzyme, intestinales Angioödem, Schmerzen im Oberbauch inklusive Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­ gewebes zerebrale Ischämie inklusive ischämischem Schlaganfall und transitorischen isch­ämischen Atta­cken, Beeinträchtigung psychomotorischer Fähigkeiten (beeinträch­ tigte Reaktionen), brennendes Gefühl, Parosmie (Geruchsstörungen) Glossitis Stomatitis aphtosa (entzündliche Reaktionen der Mundhöhle) eingeschränkte Nierenfunktion inklusive akutem Nierenversagen, vermehrte Urinausschei­ dung, Verschlechterung einer bestehenden Proteinurie, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht Exanthem insbesondere makulopapulös Angioödeme mit tödlichem Ausgang (höhere Inzidenz bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe; kann lebensbedrohlich werden, selten kann ein ernsthafter Verlauf zu einer tödlichen Obstruktion der Atemwege führen), Pruritus, Hyperhidrose exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse Photosensibilität toxische epidermale Nekrolyse, StevensJohnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie 5 2011-01_51003108.indd 5 02.11.2011 16:09:34 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG Tabelle 1: Nebenwirkungen von Ramipril Häufig Gelegentlich Selten Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen (Muskelkrämpfe), Myalgie Arthralgie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Kalium im Blut erhöht Anorexie, verminderter Appetit Gefäßerkrankungen Hypotonie, orthostati­ sche Regulationsstö­ rung, Synkope Erröten (Flush) Gefäßstenose, Minderdurchblutung (Verschlechterung von Durchblutungsstörun­ gen), Vaskulitis Allgemeine Erkrankun­ gen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen im Brustkorb, Müdigkeit Pyrexie (Fieber) Asthenie (Schwäche) Sehr selten Nicht bekannt Arthritis Natrium im Blut erniedrigt Schock Erkrankungen des Immunsystems Raynaud-Syndrom anaphylaktische oder anaphylaktoide Reak­tionen (schwere ana­phylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche werden unter ACE-Hem­ mung verstärkt), antinukleare Antikörper erhöht Leber- und Gallenerkran­ kungen Leberenzyme und/oder konjugiertes Bilirubin erhöht Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse vorübergehende erektile Impotenz, Abnahme der Libido Psychiatrische Erkrankungen depressive Verstimmun­ gen, Angst, Nervosität, Unruhe, Schlafstörungen inklusive Somnolenz (Benommenheit) cholestatischer Ikterus, Leberzellschädigung Cholangitis, (Sub-)Ileus akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge) Gynäkomastie Verwirrtheit, Apathie Aufmerksamkeitsstörung Tabelle 2: Nebenwirkungen von Piretanid (Hier werden nur Nebenwirkungen aufgeführt, die unter Ramipril noch nicht genannt wurden.) Nebenwirkung Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämokonzentration Erkrankungen der Nieren und Harnwege Symptome einer Harnabflussbehinderung bei Patienten mit gestörter Blasen­entleerung oder Prostatahyperplasie, Entwicklung eines Flüssigkeitsdefi­ zits Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche, neuromuskuläre Übererregbarkeit, Tetanie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Dehydratation, Hypovolämie, Hypokaliämie, Hypochlorämie, Vermehrung der Ausscheidung von Kalzium und Magnesium (Hypomagnesiämie und Hypokalz­ ämie), Erhöhung der Konzentration von Cholesterin und Triglyceriden im Serum, Entwicklung oder Verschlimmerung einer metabolischen Alkalose, Zunahme der Harnsäurekonzentration im Serum, Auslösung von Gichtanfällen, Blutzuckerhö­ hung, verschlechterte Glucosetoleranz, Manifestation eines latenten Diabetes mellitus, Verschlechterung eines manifesten Diabetes mellitus, Glucosurie, verstärkter Durst Gefäßerkrankungen erhöhte Thromboseneigung 6 2011-01_51003108.indd 6 02.11.2011 16:09:35 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombi­ nation von ACE-Hemmer (Ramipril) und Schleifendiuretikum (Piretanid), Antihyper­ tonikum ATC-Code: C09BA05 Ramipril HEXAL plus Piretanid hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wir­ kung. Ramipril und Piretanid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung ein­ gesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkun­ gen beider Komponenten ergänzen sich. Wirkungsmechanismus Ramipril Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat, einem Hemmstoff des An­ giotensin-Converting-Enzyms, umgewan­ delt. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bil­ dung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wo­durch es zur Abnahme der Aldoste­ ron-Sekretion und somit zu einem An­ stieg der Serumkalium-Konzentration kom­ men kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität. Da ACE auch Bradykinin, ein vasode­ pressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kalli­ krein-Kinin-Systeme (und somit eine Akti­ vierung des Prostaglandin-Systems). Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus auch an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt ist. Außerdem wird dieses System für bestimmte Neben­ wirkungen mitverantwortlich gemacht. Piretanid Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Der Wirkmechanismus besteht in der Blo­ ckierung des Na+/K+/2Cl–-Carriers im auf­ steigenden Ast der Henle‘schen Schleife. Auf diese Weise wird die Rückresorption von Natrium- und Chloridionen gehemmt. Die fraktionelle Natriumausscheidung kann dabei bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als Folge der erhöhten Natriumausscheidung kommt es sekundär durch osmotisch gebunde­ nes Wasser zu einer verstärkten Harn­ ausscheidung und zu einer Steigerung der distal-tubulären K+-Sekretion. Eben­ falls erhöht ist die Ausscheidung der Ca2+- und Mg2+-Ionen. Neben den Verlus­ ten an vorgenannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten Harnsäureaus­ scheidung und zu Störungen des SäureBasen-Haushalts in Richtung metaboli­ sche Alkalose kommen. Die antihypertensive Wirkung von Pireta­ nid wird neben dem diuretischen Effekt auf die Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, haupt­ sächlich auf eine Reduktion der bei es­ sentiellen Hypertonikern erhöhten Aktivi­ tät des freien Ca2+ in den Zellen der arte­ riellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße gegenüber körpereigenen pressorischen Substan­ zen, wie z. B. Katecholaminen, reduziert. Das Absinken des erhöhten Blutdrucks parallel zur intrazellulären Ca2+-Aktivität (gemessen in Erythrozyten) nach Pireta­ nid-Gabe spricht für einen solchen Zu­ sammenhang. Zudem bewirkt Piretanid Prostaglandinvermittelt und diureseunabhängig eine Zunahme der venösen Kapazität. Pharmakodynamik Ramipril Ramipril führt bei Patienten mit Hyperto­ nie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verrin­ gerung des peripheren arteriellen Wider­ standes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate. Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wird in der Regel nach 5-9 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirksamkeit hält bei den empfohlenen Dosierungen über 24 Stun­ den an. Der maximale blutdrucksenken­ de Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen er­ sichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch wäh­ rend der Langzeittherapie erhalten. Kurz­ fristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blut­ druckanstieg (Rebound). Piretanid Während die diuretische Wirkung in der Re­ gel schnell, d. h. innerhalb der 1. Stunde nach Einnahme, beginnt und nach 4-6 Stun­ den abgeklungen ist, stellt sich die blut­ drucksenkende Wirkung langsam und scho­ nend über 1-2 Wochen ein. Eine 24 Stun­ den anhaltende Blutdrucksenkung kann dann mit einer Einmalgabe pro Tag er­ reicht werden. Unter Behandlung mit Piretanid bleiben glomeruläre Filtrationsrate und renaler Plasmafluss stabil. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Pharmakokinetik von Ramipril Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleich­ zeitig aufgenommene Nahrung praktisch nicht beeinflusst. Maximale Ramipril-Plas­ makonzentrationen werden innerhalb 1 Stun­ de erreicht. Die Elimination erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stun­ de. Nach Resorption wird Ramipril fast vollständig, bevorzugt in der Leber zur wirk­ samen Substanz Ramiprilat hydrolysiert. Maximale Ramiprilat-Plasmakonzentratio­ nen werden zwischen 2 und 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der Verteilungs- und Eliminationsphase fällt die RamiprilatPlasmakonzentration mit einer Halbwerts­ zeit von etwa 3 Stunden ab. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden und eine lange ter­ minale Phase mit sehr niedrigen Ramipri­ lat-Plasmakonzentrationen und einer Halb­ wertszeit von etwa 4-5 Tagen. Die lange terminale Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym. In vitro wurde eine Dissoziationshalbwertszeit von 10,7 Stunden bestimmt. Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht („Steady State”) mit gleichbleibenden Ramiprilat-Plasma­ konzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer Dosierung von 2,5 mg und mehr bereits nach etwa 4 Tagen er­ reicht. Nach Mehrfachgabe wird deshalb eine für die Dosierung relevante „effekti­ ve” Halbwertszeit von 13-17 Stunden er­ mittelt. Das Verteilungsvolumen von Ramipril be­ trägt etwa 90 Liter, das relative Verteilungs­ volumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ra­ mipril etwa 73 % und Ramiprilat etwa 56 %. Die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe liegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % be­ zogen auf gleiche intravenös gegebene Dosen von Ramipril. 7 2011-01_51003108.indd 7 02.11.2011 16:09:35 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­ tinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance ab­ nimmt. Daraus resultieren erhöhte Rami­ prilat-Plasmakonzentrationen, die lang­ samer abklingen als bei Nierengesunden. Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzö­ gerten Aktivierung von Ramipril zum Ra­ miprilat und einer langsameren Elimina­ tion des Ramiprilats. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine Erhöhung der Rami­ prilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte um das 1,5-1,8-fache beob­ achtet. Bei Älteren (65-76 Jahre) war die Rami­ pril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen jun­ ger, gesunder Probanden vergleichbar. Nach oraler Gabe radioaktiv-markierten Ramiprils werden 39 % der Radioaktivität mit den Fäzes und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intrave­ nöser Gabe von Ramipril werden zwi­ schen 50-60 % der Dosis als Ramipril und seine Metaboliten im Urin wiederge­ funden. Wird Ramiprilat intravenös gege­ ben, finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metaboliten im Urin wieder. Sowohl nach der intravenösen Gabe von Ramipril als auch Ramiprilat werden etwa 50 bzw. 30 % nicht-renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahe­ zu gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden. Aufgrund der ausgeprägten First-PassAktivierung/Metabolisierung nach oraler Gabe werden nur geringe Mengen des unveränderten Ramiprils im Urin wieder­ gefunden. Neben der Aktivierung zum Ramiprilat wird Ramipril auch zum inakti­ ven Diketopiperazin umgewandelt und glucuronidiert. Auch Ramiprilat wird glu­ curonidiert und zur Diketopiperazinsäure umgewandelt. Mit Ausnahme von Rami­ prilat sind alle gebildeten Metaboliten und Ramipril selbst pharmakologisch inaktiv. Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte Ramipril in der Mutter­ milch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind jedoch nicht bekannt. Pharmakokinetik von Piretanid Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzen­ tration ist etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Sowohl bei normaler als auch einge­ schränkter Nierenfunktion beträgt die Bio­ verfügbarkeit 80-90 % - bei vergleichs­ weise geringer inter- und intraindividuel­ ler Variabilität. Bei Patienten mit normaler Nierenfunk­ tion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Piretanid etwa 1-1,7 Stunden, bei Patienten mit Niereninsuffizienz bis zu 9 Stunden. Weder bei nierengesunden noch bei niereninsuffizienten Patienten wur­ de eine Kumulation beobachtet. Die Serumproteinbindung von Piretanid beträgt etwa 90 %. Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Pa­ tienten mit normaler Nierenfunktion wer­ den 40-70 % einer gegebenen Dosis im Urin gefunden. Die renale Ausscheidung geschieht in erster Linie über eine aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Es werden wenige hydroxylierte Metabo­ liten als Konjugate in Urin und Fäzes ge­ funden, Hauptmetabolit ist dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Pireta­ nids. Üblicherweise ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Pharmakokinetik von Ramipril HEXAL plus Piretanid Bei kombinierter Gabe von Ramipril und Piretanid kam es zu einem mäßigen An­ stieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Ramipril und Ramiprilat sowie der Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve (AUC). Die Wiederfindung von Ra­ miprilat im Urin war erhöht, die Gesamt­ wiederfindung von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unver­ ändert. Die maximale Serumkonzentration von Piretanid (Cmax) war bei gleichzeitiger Ga­ be von Ramipril leicht erniedrigt, unbe­ einflusst blieben jedoch AUC, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkon­ zentration (tmax) sowie die Eliminations­ halbwertszeit (t1/2). Auch die Wiederfin­ dung von Piretanid im Urin war nicht sig­ nifikant verändert. Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner Beeinflussung der phar­ makodynamischen Effekte von Ramipril oder Piretanid. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Toxikologische Eigenschaften von Ra­ mipril Akute Toxizität Der orale LD50-Wert für Ramipril bei der Ratte ist größer als 10.000 mg/kg KG, d. h. Ramipril ist akut vollkommen untoxisch. Die Symptomatologie der akuten Vergif­ tung ist unspezifisch. Auch beim BeagleHund ist Ramipril akut ungiftig (LD50 1.000 mg/kg KG). Chronische Toxizität Versuche mit Ramipril wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei chronischer Applikation an Ratten führen tägliche Dosen in der Größenordnung von 40 mg/kg KG zu Anämie und einer Elektrolytverschiebung im Plasma. Bei den in Dosen ab 3,2 mg/kg KG sich an­ deutenden morphologischen Nierenver­ änderungen (distale Tubulusatrophie) han­ delt es sich um Effekte, die pharmakody­ namisch erklärt werden können und der Substanzklasse eigen sind. Die Tubulus­ atrophie tritt nur bei der Ratte auf, nicht beim Hund und Affen. Bei den Nicht-Nager-Spezies Hund und Affe wurde eine deutliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparates, insbe­ sondere bei Dosen ab 250 mg/kg KG täg­ lich und mehr, beobachtet. Dies kann als ein indirekter Beweis für die pharmako­ dynamische Aktivität von Ramipril bei der Hemmung des Angiotensin-KonversionsEnzyms gewertet werden (gesteigerte Reninproduktion). Hinweise auf eine Blutbildveränderung sowie eine Elektrolytverschiebung wurden auch bei Hunden und Affen gefunden. Tumorerzeugendes und mutagenes Po­tential Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Das in der Hauptsache bei männlichen Ratten be­ obachtete Auftreten von oxyphilen Zellen in den Nierentubuli nach relativ hohen Dosen Ramipril pro kg KG korreliert mit den altersabhängigen funktionellen und morphologischen Veränderungen der chro­ nischen Niereninsuffizienz. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehre­ ren Systemen verliefen negativ. Reproduktionstoxizität Untersuchungen zur Reproduktionstoxi­ zität von Ramipril an der Ratte, am Kanin­ chen und am Affen erbrachten keine Hin­ weise auf teratogene Eigenschaften der Substanz. Eine Verabreichung von Rami­ pril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen pharmakologisch be­ dingt zu irreversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung). Ferti­ 8 2011-01_51003108.indd 8 02.11.2011 16:09:36 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG litätsstörungen bei männlichen und weib­ lichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Mut­ termilch über. Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms be­ schrieben worden, das durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intra­ uterine Wachstumsretardierung, Oligohy­ dramnion und neonatale Anurie gekenn­ zeichnet ist und zum Tod des Neugebore­ nen führen kann. Als Ursache wird die hypotensive Wirkung auf den Fetus wäh­ rend des 2. und 3. Trimesters der Schwan­ gerschaft angenommen. Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Stillzeit vor. Immuntoxikologie Ramipril war in Immuno-Toxizitäts-Tests unauffällig. Toxikologische Eigenschaften von Pi­ retanid Akute Toxizität Akute Toxizitätsprüfungen an Ratten, Mäu­ sen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden ergaben keine Besonderheiten. Bei oraler Verabreichung lag die LD50 bei Ratten und Mäusen im Bereich mehrerer Gramm, beim Kaninchen bei 1,25 g/kg KG und nur beim Meerschweinchen bei 93,2 mg/kg KG. Subchronische und chronische Toxizität Bei der Ratte kam es in Toxizitätsstudien über 30 Tage dosisabhängig (40 mg und 400 mg Piretanid/kg KG/Tag) zu reversib­ ler Hämokonzentration sowie zu Tubulus­ verkalkungen. Beim Hund trat in Dosie­ rungen von 1,25 mg und 16 mg Piretanid/ kg KG/Tag über 30 Tage eine streifenför­ mige Atrophie des Nierenparenchyms auf. Weiterhin wurden Knochenveränderungen als Zeichen einer Entkalkung beobachtet. Bei 12-monatiger oraler Behandlung von Beagle-Hunden mit 0,05 mg, 0,8 mg oder 12,5 mg Piretanid/kg KG/Tag fanden sich alle substanzbedingten pathologischen Veränderungen nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis, die das mehr als 100-fa­ che der therapeutischen Dosis beim Men­ schen beträgt und beim Hund das 250-fache der diuretischen Schwellendo­ sis darstellt. Bei der höchsten Dosis war der Harn­ stoff-Stickstoff im Serum signifikant er­ höht, PAH- und Inulin-Clearance zeigten reduzierte Werte. In den ersten 6 Wochen war die Kalzium-Konzentration im Serum erhöht, was als Zeichen einer erhöhten Kalzium-Mobilisierung gedeutet werden kann. Hierfür sprechen auch eine reaktive Hyperplasie der Nebenschilddrüsen und die histologischen Zeichen einer Ände­ rung des Knochenstoffwechsels. Folge der höchsten Dosis waren auch speziesspe­ zifische herdförmige, vorwiegend sub­ kapsuläre, degenerative Nierenparenchym­ veränderungen. Rhesusaffen erhielten ein Jahr lang 0,4 mg, 2,0 mg oder 10,0 mg Piretanid/kg KG/Tag. Nur die höchste Dosis bewirkte bei eini­ gen Tieren pathologische Veränderungen, die auf die exzessive Diurese zurückzu­ führen waren: Knochenveränderungen, die durch eine Kalzium-Mobilisierung zu er­ klären sind, sowie sehr diskrete bis deut­ licher erkennbare Nierenschädigungen. Aus den Ergebnissen der chronischen Tier­ versuche an Ratte, Hund und Affe geht hervor, dass Piretanid eine große thera­ peutische Breite besitzt. Tumorerzeugendes und mutagenes Potential Keine der an Mäusen und Ratten durch­ geführten Untersuchungen zeigte einen Hinweis auf eine etwaige Kanzerogenität von Piretanid. Mutagenitätsuntersuchun­ gen in mehreren Systemen verliefen ne­ gativ. Reproduktionstoxizität Reproduktionstoxikologische Untersuchun­ gen wurden an Mäusen, Ratten und Ka­ ninchen bei oraler und intravenöser Ver­ abreichung von Piretanid durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergab sich kein Anhalt für eine Beeinflussung der Fertili­ tät oder der Gravidität, der fetalen und postnatalen Entwicklung der Feten. Toxikologische Eigenschaften der Kom­ bination von Ramipril und Piretanid im Verhältnis 5 mg : 6 mg Akute Toxizität Der orale LD50-Wert beträgt bei der Ratte 5.414 mg/kg KG, d. h. die Verabreichung der Kombination erwies sich als akut un­ toxisch. Synergistische Effekte der bei­ den Einzelsubstanzen traten nicht auf. Subchronische und chronische Toxizität Ratten wurden über 3 Monate mit der Kombination in Dosierungen von 0,66 mg, 1,1 mg, 5,0 mg oder 22,0 mg/kg KG/Tag oral behandelt. Alle Tiere überlebten, wo­ bei die Gewichtszunahme reduziert war. Bei weiblichen Tieren wurden erniedrigte Erythrozyten-, Hämoglobin- und Häma­ tokritwerte (nur nach 22 mg/kg KG/Tag) und erhöhte Serumharnstoffwerte (nach 5 mg und 22 mg/kg KG/Tag) gefunden, die sich nach Behandlungsende normali­ sierten. In den höher dosierten Gruppen (5 mg und 22 mg/kg KG/Tag) fanden sich vereinzelt Zeichen von Tubulusatrophien. Sporadisch beobachtete Tubulusverkal­ kungen wurden auch nach Piretanid be­ schrieben. Insgesamt sind alle aus der Untersuchung der Kombination an Ratten gewonnenen Befunde von den Einzelkomponenten her bekannt. Auch ergab sich kein Hinweis auf eine toxikologische Interaktion von Ramipril und Piretanid im Sinne einer Potenzierung der Effekte. Affen erhielten die Kombination Ramipril/ Piretanid in Dosierungen von 1,1 mg, 4,4 mg oder 17,6 mg/kg KG/Tag über 3 Monate. Die Nahrungsaufnahme war dosisabhän­ gig reduziert, das Körpergewicht sank. Nach der höchsten Dosis kam es zu ei­nem Abfall von Erythrozyten und Hämoglobin sowie zu einem Anstieg der Serumharn­ stoffwerte. Diese Befunde normalisierten sich nach Behandlungsende. Die histolo­ gischen Untersuchungen zeigten als Aus­ druck der Wirkung von Ramipril lediglich eine dosisabhängige (nach 4,4 mg und 17,6 mg/kg KG/Tag) reversible Hyperpla­ sie der juxtaglomerulären Zellen in den afferenten Arteriolen der Nieren. Tumorerzeugendes und mutagenes Potential Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsunter­ suchungen wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein diesbezügliches Risiko erkennen ließen. Reproduktionstoxikologie In embryotoxikologischen Untersuchun­ gen wurde die Kombination Ratten oral in der sensiblen Phase der Organogenese verabreicht, zunächst zur Dosisfindung in Dosierungen von 75-1.000 mg/kg KG/Tag. In allen Dosierungsgruppen traten Todes­ fälle auf. Um Aussagen über die Teratogenität ma­ chen zu können, wurde die Kombination in einer darauf folgenden Untersuchung an Ratten mit einer Dosierung von 37,5 mg/ kg KG/Tag verabreicht. Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Effekte, Todesfälle traten nicht auf. An Kaninchen führte die Kombination Ra­ mipril/Piretanid in einer Dosierung von 0,55 mg/kg KG/Tag in der sensiblen Pha­ se der Organogenese maternal lediglich zu einer leichten Verzögerung der Ge­ wichtszunahme. Auf die intrauterine Ent­ wicklung der Nachkommen sowie die Lebensfähigkeit innerhalb von 24 Stun­ den nach Geburt hatte sie jedoch keinen Einfluss. Nach einer Dosierung von 1,1 mg/ kg KG/Tag waren bei den Muttertieren die Futter- und Trinkwasseraufnahme sowie die Gewichtszunahme reduziert, die Nie­ rengewichte erhöht. Außerdem traten To­ desfälle, Aborte und Frühgeburten auf. Die lebend entbundenen Feten waren leicht im Wachstum zurückgeblieben, die Überlebensrate war geringer und die An­ zahl der Feten mit einer 13. Rippe leicht erhöht. 9 2011-01_51003108.indd 9 02.11.2011 16:09:36 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC) Ramipril HEXAL® plus Piretanid HEXAL AG Insgesamt ergaben die Untersuchungen an Ratte und Kaninchen, dass die Kombi­ nation etwas toxischer ist als die Einzel­ komponenten, ein Hinweis auf teratoge­ ne Effekte ergab sich jedoch nicht. In einem peri- und postnatalen Verträg­ lichkeitsversuch an Ratten wurde die Kombination in einer Tagesdosis von 18,75 mg/kg KG/Tag im letzten Drittel der Gravidität und in der 3-wöchigen Lakta­ tionszeit oral verabreicht. Es kam zu einer leichten Reduktion der Futteraufnahme bei den Muttertieren. Die Jungtiere wie­ sen bei der Geburt eine verminderte Grö­ ße auf, in der Folgezeit jedoch verlief die postnatale Entwicklung der Jungtiere nor­ mal. 8. ZULASSUNGSNUMMER 60991.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULAS­ SUNG 16.11.2006 10. STAND DER INFORMATION Januar 2011 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig Untersuchungen zur möglichen Beein­ trächtigung der Fertilität und Reproduk­ tion wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Ergebnisse mit den Einzelkomponenten keine toxische Wir­ kung erwarten ließen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile mikrokristalline Cellulose Hyprolose Hypromellose Natriumhydrogencarbonat Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) vorverkleisterte Stärke (Mais) 6.2Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium-Aluminium-Blister Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab­ fallmaterial ist entsprechend den nationa­ len Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected] 10 2011-01_51003108.indd 10 02.11.2011 16:09:36
