Insulin & Diabetes mellitus
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Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus Adrian Schuster Inhaltsübersicht Allgemeines - Geschichte Insulinproduktion chemischer Aufbau Insulinrezeptor Wirkmechanismen Regelung Pathologie Diabetes mellitus - Ätiologie Risikofaktoren Einteilung Diabetesdiagnostik diabetische Folgeerkrankungen Diabetestherapie Inhalt Modellierung - Glucose-Transporter (GluT) - ER und PM (SERCA-Pumpe) 2 Allgemeines Geschichte 1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus) 400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta) 20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus) 1869 Beschreibung der PankreasInselzellen (Paul Langerhans) 1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer) 1926 Darstellung, Isolierung von Insulin 1982 r-DNA für Humaninsulin 1983 Zulassung für rh-Insulin teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics 3 Insulinproduktion Pankreas - Langerhanssche Inseln • ß-Zellen Allgemeines zytoplasmatische Speichervesikel Exocytose in Blutkapillaren biologische Halbwertszeit: 6-10 min Speicherung von 150-250 IE im Pankreas tägliche Abgabe von 20-40 IE 4 Allgemeines Bauchspeicheldrüse Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 5 Pankreas Nahaufnahme Allgemeines eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body 6 Langerhans´sche Inseln Durchmesser: 100–200 µm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body Allgemeines Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 1869 durch Paul Langerhans entdeckt 7 Langerhans´sche Inselzellen Zelltyp α ß δ F Produkt Glucagon Insulin Somatostatin Pankreatisches Polypeptid 25% 60% 10% 2% Allgemeines F Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999 8 chemischer Aufbau des Insulins Proteohormon Pre-Proinsulin: 11500 kDa Proinsulin: 9000 kDa Allgemeines - Endoplasmatisches Retikulum - nicht biologisch aktiv 9 chemischer Aufbau des Insulins A-Kette: 21 Aminosäuren zwei Disulfid-Brücken B-Kette: 30 Aminosäuren Allgemeines Molekulargewicht ca. 6000 kDa http://www.cmmr.uah.edu/protein/ - Golgi-Apparat 10 Insulinrezeptor Chromosom 19 Allgemeines Muskulatur Fettgewebe lili Yao: Insulin receptor signaling and actions M. Bakovic: Insulin and Glucagon 11 Wirkmechanismen insulinabhängige Aufnahme von Glc Leber - Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige Energiespeicherung) - Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse Fettgewebe - Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige Energiespeicherung) - Hemmung der Lipolyse Allgemeines Muskulatur - Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und Glykogen-Aufbau 12 Wirkmechanismen keine insulinabhängige Aufnahme von Glc - direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig Allgemeines Nervenzellen Blutgefäße Herzmuskulatur Nieren 13 Blutzuckerregelung Insulin-Ausschüttung - Glucose Aminosäuren Acetacetat (Fettsäuren) Insulinantagonisten - Glucagon Corticoide Katecholamine Hypokaliämie Allgemeines - Acetylcholin (autonomes Nervensystem) - Glucagon (α-Zellen) - Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP - ACTH, Somatotropin (δ-Zellen) 14 David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs Allgemeines Blutzuckerregelung 15 Insulin - Pathologie Inselzellverlust - angeboren, genetisch - entzündlich • viral • toxisch periphere Insulinresistenz Allgemeines - >200 IE/Tag Insulin nötig - Bildung von Insulin-Antikörpern 16 Insulin - Pathologie Insulinom - benigner Inselzelltumor (ß-Zellen) - Hyperinsulinismus, Hypoglykämie • vegetative Symptome • zentralnervöse Störungen • Adipositas Allgemeines - extrem selten 17 Diabetes mellitus lat. mellitus: mit Honig versüßt Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l relativer oder absoluter Insulinmangel Diabetes mellitus Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechselung von Glykogen, Fetten und Proteinen: - metabolische Azidose - Glukosurie mit osmotischer Diurese Hyperglykämie - Hypoglykämie 18 Einteilung primär Typ I Typ II MODY MRDM Schwangerschaft (4%) ... - Pankreasverlust Infektionen Hämochromatose Endokrinopathien chemisch-toxisch ... Diabetes mellitus - sekundär 19 Diabetes mellitus I (IDDM) Insulin-Dependent Diabetes Mellitus - Typ I - juvenil - Insulinmangeldiabetes Diabetes mellitus genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel - Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung gleichverteilt auf beide Geschlechter vorrangiges Auftreten während der Pubertät entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen ("Insulitis") 20 Diabetes mellitus I (Typen) Typ Ia - vorrangig Kindesalter - Manifestation nach viralen Infekten Typ Ib Diabetes mellitus - bis 35. Lebensjahr - Insellzell-Antikörper - gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen 21 Diabetes mellitus II (NIDDM) Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus - Typ II - adult - Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes Diabetes mellitus gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz - Deutschland: >5% der Bevölkerung Frauen bevorzugt Zunahme mit höherem Alter Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill.) 22 Diabetes mellitus II (Typen) Typ IIa - normalgewichtige Minderheit der Patienten Typ IIb - übergewichtige Mehrheit der Patienten Diabetes mellitus MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) - autosomale Vererbung - meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht - keine Insulintherapie notwendig 23 Diabetes mellitus Diabetes mellitus II (Pathogenese) Nature Insight Reviews - Diabetes Nature 2001. 414: 781-827 24 Ätiologie Deutschland: 5-6 Millionen Diabetes mellitus Zimmet et al, Nature 2001. 414 Zivilisationskrankheit 25 Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4):183-191 Diabetes mellitus Diabetes mellitus - Risikofaktoren Typ 1 Typ 2 Mutter Vater 3% 6% 15% beide Eltern Geschwister 30% 5% 75% 10% nicht eineiiger Zwilling 20% 10% eineiiger Zwilling 35% 90% kein familiäres Auftreten 0,2% BMI 23 (1,75m 70kg) 1x BMI 28 (1,75m 86kg) 15x BMI 34 (1,75m 104kg) 53x 26 Diabetesdiagnostik Blutzuckerbestimmung Bestimmung von: - Oraler Glucose ToleranzTest 300 Diabetes Glc (Blutplasma) HbA1C Insulin C-Peptid Auto-Antikörper 200 Normal Diabetes mellitus 100 1 2 3h NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197 Mark Bothwell: Principles of Endocrinology 27 diabetische Folgeerkrankungen Mikroangiopathie - Retinopathie - Nephropathie Makroangiopathie - Arteriosklerose - Koronare Herzkrankheit Polyneuropathie Dermatopathie Diabetes mellitus - diabetischer Fuß 28 Diabetes mellitus diabetische Retinopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 Mikroangiopathie Hauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr) 29 Diabetes mellitus Arteriosklerose Makroangiopathie Herzinfarktrisiko 5x Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8 Schlaganfallrisiko 3x 30 diabetischer Fuß Diabetes mellitus Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications Polyneuropathie Mikroangiopathie Dermatopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 31 Diabetestherapie Ernährungsumstellung - Reduktion der Glucose-Aufnahme Gewichtsreduktion orale Antidiabetika (NIDDM) Insulintherapie Diabetes mellitus - Standard-Insulintherapie - Intensivierte Insulintherapie - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) 32 Intensivierte Insulintherapie langwirksames Insulin als Basis kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten Plasma Insulin Diabetes mellitus Bolus Basis 06:00 12:00 18:00 24:00 ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs 33 Insulinpumpe Diabetes mellitus Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) ca. 200.000 Anwender weltweit Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 34 zelluläre Modelle Glucose ? Glc Ca2+ Beta cells Ca2+ Insulin Insulin Modellierung b-Cell Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag (figure 4.5 S. 85 ) nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon 35 zelluläre Modelle Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85) Modellierung - spannungsabhängige Ca2+-Kanäle - Glc -GluT Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php 36 Glucose-Transporter (GluT) passiver transmembranärer Transporter (figure 3.1 S. 55) Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag - Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb - Michaelis-Menten-Kinetik - langsamer als Kanal siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. 37 GluT-Isotypen GluT1, GluT3 - alle Gewebe - basale Glucoseaufnahme - 50.000 mal schneller als einfache Diffusion Modellierung GluT2 - Pankreas-ß-Zellen, Leber siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. 38 Glucose-Transporter (GLuT4) K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis Modellierung GluT4 - Fettzellen, Muskelzellen wichtigster insulinabhängiger Transporter durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration 39 endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe) Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca2+-ATPase Modellierung cytosolic domain Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca2+membrane 2 Ca 2+ Konzentration domain energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum Muskel-SERCA Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport 40 SERCA-Pumpe ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 ) Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag 41 SERCA-Pumpe Schema für zelluläre Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung (figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130) 42 vom Insulin zum Modell Plasma Insulin Modellierung Glucose Ca2+ Glc Beta cells Ca2+ Insulin b-Cell Bolus Basis 06:00 12:00 18:00 24:00 43
