Seminaren 6

Neuropsych. sem. 6.
PTE ÁOK Pszichiátriai Klinika
Neuroendokrinologie
Eine Vielzahl endokriner Systeme greift in die Regulation der körperlichen
und psychischen Homöostase des Menschen ein. In die
Körperperipherie freigesetzte Hormone gelangen über die Blutbahn
auch ins Gehirn und wirken so afferent auf zentralnervöse Prozesse
zurück, mit spezifischen Folgen für Psyche und Verhalten.
Gut untersucht im Hinblick auf ihre neuropsychologischen Funktionen
sind die »Stresshormone« der Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse (HHN-Achse), bestimmte Sexualhormone
wie Östrogen und Testosteron sowie ansatzweise auch primär
metabolisch regulierende Hormone wie Insulin und die thyroidealen
Hormone
Darüber hinaus zeichnen Störungen der Regulation der HHN-Achse im
Sinne eines Hyperkortisolismus nicht nur das Cushing-Syndrom aus,
sondern auch depressive Erkrankungen sowie den normalen
Alterungsprozess. Diese endokrine Störung könnte daher ursächlich
an den bei Depression und im Alter typischerweise beobachteten
neuropsychologischen Veränderungen beteiligt sein.
Neuroendokrinologie der HypothalamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse
Das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN-)System wird
einerseits durch »Stressoren« aktiviert und andererseits durch
zirkadiane Oszillatoren reguliert. Maximale Aktivität zeigt es in den
frühen Morgenstunden, während es in den ersten Stunden des
nächtlichen Schlafs einer ausgeprägten Hemmung unterliegt.
Im Kern umfasst die HHN-Achse einen dreistufigen Prozess der
Hormonfreisetzung, an dem der Hypothalamus, die Hypophyse und die
Nebennierenrinde beteiligt sind. Übergeordnet unterliegt die HHNAchse einer Regulation durch limbische Strukturen, insbesondere den
Hippokampus
»Stressoren« führen auf hypothalamischer Ebene zur Freisetzung von
Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) und Vasopressin aus
neurosekretorischen Zellen des Nucleus paraventricularis in das Blut
des Pfortadersystems. Diese Releasing-Hormone wiederum bewirken
im Vorderlappen der Hypophyse die Ausschüttung von ACTH
(adrenokortikotropes Hormon oder Kortikotropin), aber auch anderer
Peptidhorme wie z.B. /?-Endorphin, die von demselben
Vorläufermolekül, Proopiomelanokortin (POMC), abstammen.
a
HHN-System I
ACTH gelangt über die Blutbahn in die Körperperipherie und führt dort in
der Nebennierenrinde zur Freisetzung von Kortisol. Kortisol entfaltet
neben den neuropsychologischen Veränderungen auch
charakteristische metabolische (Glukoneogenese) und
immunologische (Entzündungshemmung) Wirkungen. Es wirkt zudem
auf hypophysärer und - teilweise vermittelt über den Hippokampus auf hypothalamischer Ebene im Sinne eines negativen Feedbacks auf
die Freisetzung von ACTH bzw. CRH zurück. Wahrscheinlich übt dabei
auch ACTH negative Feedback-Wirkungen auf die hypothalamischen
Releasing-Hormone aus.
An der HHN-Achse beteiligten Substanzen wirken über Rezeptoren im
Gehirn auch auf zentralnervöse Strukturen, die verschiedene
neuropsychologische Funktionen vermitteln. Das Kortisol übt einen
sehr direkten Einfluss auf zentralnervöse Rezeptoren aus, da es wegen
seiner Lipophilität die Blut-Hirn-Schranke relativ leicht überwindet.
Für Peptidhormone wie ACTH und CRH gilt dies nicht. Peripher
freigesetztes ACTH kann allerdings durch aktiven Transport in
geringen Mengen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Außerdem bindet
dieses Hormon an Rezeptoren, die in bestimmten zirkumventrikulären
Organen lokalisiert sind. Es ist gezeigt worden, dass eine solche
Bindung von ACTH-Molekülen an Rezeptoren in der Area postrema zu
einer Aktivierung zentralnervöser Neurone des Nucleus arcuatus führt,
die wiederum ACTH-verwandte Moleküle als Neuropeptide freisetzen.
HHN-System II
Die Wirkungen von im Blut zirkulierenden Peptidhormonen auf das Gehirn
könnten also nicht direkt, sondern über Rezeptoren an der Blut-HirnSchranke, etwa in den zirkumventrikulären Organen, erfolgen, die dann
eine Freisetzung des entsprechenden Neuropeptids in bestimmten
zentralnervösen Regionen vermitteln.
Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus befinden sich Neurone, die mit
ACTH verwandte Substanzen, sog. Melanokortine, synthetisieren und
auch als Neuropeptide synaptisch freisetzen. Die Neurone des Nucleus
arcuatus haben verzweigte Verbindungen u. a. zum präfrontalen Kortex
und zu limbisch-hippokampalen Strukturen und können somit in
vielfältigster Weise psychische Prozesse regulieren.
Die hypothalamischen Neurohormone wie CRH und Vasopressin entfalten
ihre neuropsychologischen Wirkungen sehr wahrscheinlich nicht über
den Umweg ihrer hormonellen Freisetzung in das Pfortadersystem,
sondern primär durch ihre direkte Freisetzung als Neuropeptide in
bestimmten Hirnstukturen. So besitzen z.B. CRH-synthetisierende
Neurone des Nucleus paraventricularis ein weit verbreitetes Netz von
Kollateralen, über das sie Einflüsse sowohl auf neokortikale als auch
auf limbische Verarbeitungsprozesse ausüben können. Stress und
zirkadiane Faktoren wirken über diese hypothalamischen Neurone
gleichzeitig und in koordinierter Weise einerseits auf systemische
endokrine und andererseits auf übergeordnete kognitive und
emotionale Prozesse ein.
HHN-System III
Für alle an der Regulation beteiligten (Neuro-)Hormone des HHN-Systems
ist das Vorkommen von mindestens zwei verschiedenen
zentralnervösen Rezeptortypen bekannt, die unterschiedliche
Bindungsaffinitäten für die entsprechende Substanz aufweisen und
sich unterschiedlich über das Gehirn verteilen. Das Verständnis der zu
jedem psychologisch relevanten Hormon gehörenden
Rezeptorsysteme ist ein wesentlicher Bestandteil des
neurochemischen Ansatzes innerhalb der Neuropsychologie.
Der neurochemische Ansatz unterscheidet sich damit von dem in der
neuropsychologischen Forschung traditionell vorherrschenden
neuroanatomischen Ansatz, der versucht, bestimmte
neuropsychologische Leistungen auf die Aktivität bestimmter
anatomisch abgrenzbarer Gehirnstrukturen zurückzuführen. Jedoch
stehen beide Ansätze nicht im Widerspruch zueinander, da sich das
Vorkommen bestimmter Rezeptortypen oft auf spezifische
Gehirnregionen konzentriert. Vielmehr ergänzt der neurochemische
den neuroanatomischen Ansatz um wichtige funktionelle Aspekte der
Regulation neuronaler Aktivität in den interessierenden Strukturen, da
über die entsprechenden neurohormonellen Rezeptormechanismen
spezifische hemmende bzw. aktivierende Wirkungen vermittelt werden.
Methodische Aspekte
Grundsätzlich lassen sich in diesen Studien zwei experimentelle Ansätze
unterscheiden.
Beim ersten Ansatz wird durch experimentell herbeigeführte Stresssituationen
versucht, möglichst realitätsnah die gesamte HHN-Achse zu aktivieren.
Beim zweiten, pharmakologisch orientierten Ansatz dagegen werden einzelne
Hormonkomponenten des HHN-Systems selektiv durch die Gabe
körpereigener oder synthetischer Rezeptoragonisten aktiviert bzw. durch
entsprechende Antagonisten gehemmt. Gegenüber der experimentellen
Gesamtaktivierung des Stresssystems besteht der Vorteil dieses Vorgehens
darin, dass es in Abhängigkeit vom jeweils experimentell manipulierten
Rezeptorsystem differenzielle Aussagen über die verschiedenen
Subkomponenten des neuroendokrinen Systems ermöglicht.
Der pharmakologische Untersuchungsansatz birgt auch Probleme. Zunächst
werden auch bei diesem Ansatz meist über die Feedback-Wirkungen
sekundär andere Komponenten des HHN-Systems mitbeeinflusst. Bei
prolongierten Gaben ist mit einer Rezeptorgegenregulation
(»Downregulation«) zu rechnen, was auf neuropsychologischer Ebene zu
vollkommen anderen Wirkungen führen kann als bei akuter Gabe.
Ein weiteres methodisches Problem resultiert aus der Tatsache, dass Peptide wie
ACTH, CRH und Vasopressin die Blut-Hirn-Schranke aufgrund aktiver
Transportmechanismen wahrscheinlich nur in geringen Mengen passieren.
Zudem können diese Peptide wegen ihrer peripheren hormonellen
Wirkungen nicht in unbegrenzt hohen Dosierungen verabreicht werden. Als
ein gangbarer Weg für die Untersuchung direkter zentralnervöser Wirkungen
von Neuropeptiden hat sich in die intranasale Gabe dieser Substanzen
erwiesen.
Zentralnervöse Rezeptorsysteme I
Im neurochemischen Ansatz der Neuropsychologie spielt die Analyse der zu
bestimmten biochemischen Signalstoffen (hier: Neurohormone) gehörigen
zentralnervösen Rezeptorsysteme eine wesentliche Rolle. Hinsichtlich der
hier interessierenden Stresshormone Kortisol, ACTH und CRH ist das
Rezeptorsystem für Kortisol am besten untersucht.
Kortisol bindet im Gehirn an zwei verschiedene Rezeptortypen: die
Mineralokortikoidrezeptoren (MR) und die Glukokortikoidrezeptoren (GR).
Während GR in Neuronen und Gliazellen fast aller Gehirnregionen in mehr
oder weniger hoher Dichte nachzuweisen sind, konzentrieren sich MR stark
auf limbische Regionen, insbesondere auf den Hippokampus und
umliegende Temporallappenstrukturen. Als Gehirnregion, in der sowohl GR
als auch MR in hoher Zahl vorkommen, kommt dem Hippokampus somit
eine Schlüsselstellung im Hinblick auf zentralnervöse
Kortikosteroidwirkungen zu.
Dem Zusammenspiel der beiden Rezeptortypen im Hippokampus wird nicht nur
bei der Vermittlung des Kortikosteroid-Feedbacks auf die hypothalamische
Aktivierung der HHN-Achse, sondern auch bei der Vermittlung von
Kortikosteroideffekten auf neurobehaviorale Funktionen eine entscheidende
Rolle zugeschrieben. Zwar ist anzunehmen, dass die konkurrierende
Vermittlung des Kortikosteroid-Feedbacks über hippokampale MR und GR
artspezifische Besonderheiten aufweist, die Prinzipien dieser v.a. bei Ratten
untersuchten Regulation besitzen aber wahrscheinlich auch beim Menschen
Gültigkeit.
Zentralnervöse Rezeptorsysteme II
Über MR wid ein tonischer, die Reagibilität des HHN-Systems steuernder
Einfluss ausgeübt, während GR akute negative Feedback-Wirkungen
auf dieses System vermitteln.
Aufgrund ihrer höheren Affinität sind MR bereits unter Ruhebedingungen
bei niedrigen Kortisolkonzentrationen zu mehr als 80% besetzt. Eine
zusätzliche Bindung von GR findet v.a. bei akutem Stress statt. MR
regulieren also im Rahmen eines »proaktiven Feedbacks« tonisch die
Empfindlichkeit des HHN-Systems, während GR (in Koordination mit
den MR) im Rahmen eines »reaktiven Feedbacks« die Erholung des
Systems von phasischer Überaktivität infolge temporärer
Stressanforderungen vermitteln.
Dieses Zusammenspiel von MR und GR mit ihren differenziellen
Wirkungen auf die Aktivität des HHN-Systems ermöglicht eine flexible,
auf einen bestimmten »Setpoint« (Sollwert) abgestimmte Regulation
des HHN-Systems sowohl im Rahmen tonischer, zirkadianer SchlafWach-Rhythmen als auch bei der akuten Antwort auf Stress.
Es muss vermutet werden, dass über die balancierte Aktivierung von GR
und MR hinaus auch die Wirkungen von Kortisol auf die limbisch
assoziierten psychischen Funktionen vermittelt und dementsprechend
ebenso »Setpoint-bezogen« gesteuert werden.
Zentralnervöse Rezeptorsysteme III
In den letzten zehn Jahren sind zunehmend auch die Rezeptorsysteme
der Peptidhormone genauer untersucht worden. Im Gegensatz zu
Steroidrezeptoren, die v.a. im Zytosol der Zelle lokalisiert sein können,
sind Peptidrezeptoren ausschließlich in der Zellmembran zu finden.
Für die Gruppe der Melanokortine, zu der die ACTH-verwandten Peptide
zählen, sind bisher fünf Rezeptorsubtypen charakterisiert worden
(MC1R-MC5R), von denen die beiden Subtypen MC3R und MC4R
ausschließlich im Gehirn vorkommen. Letzterer Rezeptortyp scheint
eine herausragende Rolle bei der Vermittlung von hemmenden
Wirkungen der Melanokortine auf die Nahrungsaufnahme zu spielen.
Für die neuropsychologischen Wirkungen von ACTH und verwandten
Peptiden auf Aufmerksamkeit und Lernen scheint die Sequenz 4-9 des
Moleküls, von besonderer Bedeutung zu sein. Es stimuliert die
Kortisolsekretion nicht, induziert aber über zentralnervöse Rezeptoren
Verhaltensänderungen, die mit den Verhaltenswirkungen längerer
ACTH- bzw. Melanokortinsequenzen vergleichbar sind.
Zentralnervös bindet ACTH4-9, ebenso wie die Sequenz 4-10, neben den
bereits identifizierten wahrscheinlich auch weitere, bisher nicht
identifizierte Melanokortinrezeptoren. Wahrscheinlich existieren daher
weitere Melanokortinrezeptoren im Gehirn, die für neurobehaviorale
Effekte dieser Peptidgruppe relevant sind.
Zentralnervöse Rezeptorsysteme IV
Für das CRH sind bisher zwei Rezeptortypen identifiziert worden:
CRHt-Rezeptoren (CRHRt) und CRH2-Rezeptoren (CRHR2).
Letztere lassen sich weiter unterteilen in die Subtypen CRHR2a und
CRHR2y5. Das CRH-verwandte Neuropeptid Urokortin bindet CRH2Rezeptoren mit wesentlich höherer Affinität als das als ReleasingHormon des ACTH wirkende CRH. Insofern Urokortin im Hirn des
Menschen isoliert wurde, könnte es den primären endogenen Liganden
für diese Rezeptorgruppe repräsentieren, der auch an der Vermittlung
entsprechender neuropsychologischer Effekte beteiligt ist.
CRHRt und CRHR2 verteilen sich sehr unterschiedlich im
Zentralnervensystem (ZNS). Die größte Dichte von CRHRt wurde
gefunden in verschiedenen Arealen des Kortex,der Amygdala, dem
Zerebellum, Teilen des Hippokampus, dem Bulbus olfactorius und - im
Hinblick auf die ACTH-stimulierende Wirkung – auch der Hypophyse.
Dagegen befinden sich CRHR2 v.a. im Hypothalamus, lateralen Septum
und Hippokampus.
Diese unterschiedliche Verteilung im Gehirn deutet, wie bei den
Kortikosteroidrezeptoren, auf eine differenzielle Funktionalität der
beiden Rezeptortypen und ihr koordiniertes Zusammenspiel
hauptsächlich in limbischen Strukturen hin
Neuropsychologische Wirkungen der Hormone der
HHN-Achse
Der Schwerpunkt der Wirkungen von Kortisol liegt im Bereich der
Gedächtnisbildung, obwohl dieses Steroid auch als Modulator von
Emotionen und Stimmungen eine Rolle spielt. ACTH und verwandte Peptide
beeinflussen insbesondere Aufmerksamkeitsfunktionen, während CRHWirkungen v. a. im Zusammenhang mit emotionalen Funktionen gefunden
wurden.
Kortisol und Gedächtnis
Kortisol wurde von den drei hier interessierenden Hormonen des HHNSystems am engsten mit Lern- und Gedächtnissfunktionen in Verbindung
gebracht. Während man als Lernen allgemein die Ausbildung überdauernder
Verhaltensänderungen aufgrund von Erfahrung bezeichnet, charakterisiert
der Begriff des Gedächtnisses speziell den Speicheraspekt dieses
Vorganges.
Der Prozess der Gedächtnisbildung umfasst dabei drei Subprozesse:
Akquisition, Konsolidierung und Abruf.
-Unter Akquisition wird die Enkodierung oder transiente Einspeicherung
verstanden (oft auch als »Lernen« im engeren Sinne bezeichnet),
-unter Konsolidierung die Festigung des Eingespeicherten, die ein
»Behalten« über die Zeit ermöglicht;
-der Abruf schließlich kennzeichnet die Re-Aktivierung der gespeicherten
Inhalte in einem Erinnerungstest zu einem späteren Zeitpunkt.
Deklaratives und nondeklaratives Gedächtnis
Weiterhin werden verschiedene Gedächtnissysteme unterschieden, die
auch unterschiedliche neurobiologische Grundlagen haben. Die hier
wichtigste Unterscheidung betrifft die zwischen deklarativem
(explizitem) Gedächtnis und nondeklarativem (implizitem,
prozeduralem) Gedächtnis, wobei zahlreiche Studien gezeigt haben,
dass das deklarative im Gegensatz zum nondeklarativen
Gedächtnisses speziell vom Hippokampus und angrenzenden
Strukturen des Temporallappens abhängig ist.
Während beim Menschen das deklarative Gedächtnis einer bewussten
Steuerung unterliegt, die vom Probanden explizit erklärt werden kann
(deklarativ = »erklärend«), ist dies beim nondeklarativen Gedächtnis
nicht der Fall. Hier können Prozesse der Gedächtnisbildung nur
implizit über verbesserte Leistungen bei der Ausführung bestimmter
motorischer, perzeptueller oder kognitiver Fähigkeiten festgestellt
werden.
Ein typisches Paradigma zur Untersuchung deklarativer
Gedächtnisfunktionen besteht im Wortpaar-Assoziationslernen, einer
Art »Vokabellernen«. Humanexperimentell werden räumliche
deklarative Gedächtnisfunktionen häufig mit Aufgaben zur mentalen
räumlichen Rotation untersucht.
Typische Untersuchungsparadigmen nondeklarativer
Gedächtnisfunktionen sind dagegen z. B. im motorischen Bereich das
Spiegelzeichnen oder im verbalen Bereich das sog. »WortstammPriming«
Kortikosteroideffekte I
In den meisten dieser Experimente stand der Aspekt der
Gedächtniskonsolidierung im Vordergrund. Dabei führten Gaben von
Kortikosteron oder dem GR-Agonisten Dexamethason (DEX) nach dem
Training bei moderater Dosierung generell zu einer verbesserten
Gedächtnisbildung sowohl bei räumlichem Lernen als auch bei
passivem Vermeidungslernen, wohingegen die Gabe hoher Dosen eher
negative Effekte hatte. Diese Befunde deuten eine umgekehrt Uförmige Dosis-Wirkungs-Beziehung an, nach der
Glukokortikoidkonzentrationserhöhungen, die noch innerhalb des
physiologischen Normbereichs liegen, gedächtnisfördernd wirken,
supraphysiologische Konzentrationen dagegen
gedächtnisverschlechternd. Die Tatsache, dass selektive GRAgonisten wie DEX ähnliche Wirkungen erzielten wie Kortikosteron,
spricht dafür, dass diese Effekte über die verstärkte Aktivierung der GR
vermittelt werden.
Differenzielle Effekte von Kortikosteroiden auf die drei Teilprozesse der
Gedächtnisbildung, Akquisition, Konsolidierung und Abruf, wurden nur
in wenigen Fällen systematisch verglichen. Die Befunde sprechen
dafür, dass Kortikosteroide über die Aktivierung von GR tatsächlich
den Prozess der Gedächtniskonsolidierung, aber auch den Prozess der
Akquisition positiv beeinflussen.
In Humanstudien waren die Untersuchungsdesigns meist so angelegt,
dass ein summarischer Einfluss auf alle drei Teilprozesse zusammen
evaluiert wurde.
Kortikosteroideffekte II
Untersuchungen zeigten, dass Kortisol nicht nur akut, sondern auch bei
subchronischer Verabreichung über mehrere Tage selektiv deklarative
Gedächtnisleistungen verschlechtert
Kortisol übt seine negativen Effekte auf das deklarative Gedächtnis über die
Aktivierung von Rezeptoren im Hippokampus aus. Die schädlichen Wirkungen
des Kortisols auf das deklarative Gedächtnis werden dabei wahrscheinlich
über GR vermittelt, denn ähnliche Effekte wurden auch nach der
Verabreichung selektiverer GR-Agonisten wie DEX oder Prednison beobachtet.
Diese Interpretation wird weiter unterstützt durch Befunde, dass GR-Aktivierung,
im Gegensatz zu MR-Aktivierung, in hippokampalen CAi-Zellen die synaptische
Langzeitpotenzierung (»long-term potentiation«, LTP) inhibiert. LTP gilt als der
fundamentale Mechanismus, der auf zellulärer Ebene Gedächtnisbildung
innerhalb neuronaler Netzwerke vermittelt.
Eine erhöhte Glukokortikoidexposition über längere Zeit kann zur Atrophie
hippokampaler Dendriten bis hin zum Zelltod führen. Patienten mit
Erkrankungen wie Depression und dem Cushing-Syndrom, die mit
Hyperkortisolismus einhergehen, sowohl spezifische Defizite des deklarativen
Gedächtnisses als auch eine damit einhergehende Atrophie des Hippokampus
aufweisen. Auch der normale Alterungsprozess des Menschen ist allgemein
durch eine Disinhibition der HHN-Achse mit erhöhten Kortisolspiegeln
gekennzeichnet. Auch bei gesunden älteren Probanden Hyperkortisolismus mit
Störungen des deklarativen Gedächtnisses und hippokampaler Atrophie
korreliert.
Spezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien I
Es ist gut belegt, dass nächtlicher Schlaf die Konsolidierung zuvor
gelernter Gedächtnisinhalte fördert. Bei bestimmten
Gedächtnisaufgaben findet eine Konsolidierung ohne Schlaf überhaupt
nicht statt. Dabei profitiert die Konsolidierung deklarativer (aber nicht
nondeklarativer) Gedächtnisinhalte besonders vom Tiefschlafreichen
Schlaf der ersten Nachthälfte. Interessanterweise ist der frühe
Nachtschlaf durch eine stark herabgesetzte Aktivität der HHN-Achse
und entsprechend minimale Kortisolspiegel gekennzeichnet. Er
repräsentiert somit physiologisch eine besonders stressfreie Situation.
Der niedrige Kortisolspiegel stellt dabei offenbar eine notwendige
Voraussetzung für den positiven Effekt des frühen Schlafes auf die
deklarative Gedächtniskonsolidierung dar, denn die deklarative
Gedächtnisbildung im frühen Schlaf kann durch eine Infusion
moderater Mengen von Kortisol während dieses Schlafintervalls
vollständig blockiert werden. Diese Blockade wird wahrscheinlich
durch die Aktivierung von GR vermittelt, da die Verabreichung von DEX
ganz ähnliche negative Wirkungen auf den Konsolidierungsprozess
hervorrief
Eine Untersuchung von de Quervain et al. (2000) wies darüber hinaus eine
Beeinträchtigung des Gedächtnisabrufs durch Kortikosteroide nach.
Spezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien II
Ergebnisse anderer Humanstudien weisen auf
beeinträchtigende Einflüsse von Kortisol auch auf
Funktionen des Arbeitsgedächtnisses hin. Da solche
kurzfristigen Arbeitsgedächtnisfunktionen die aktuelle
Aufnahmekapazität während der Enkodierung des
Materials widerspiegeln, muss davon ausgegangen
werden, dass sie auch die Akquisition langfristig zu
behaltender Gedächtnisinhalte beeinflussen.
Da Arbeitsgedächtnisfunktionen insbesondere durch
präfrontale Kortexstrukturen vermittelt werden, deuten
diese Studien darauf hin, dass diese Strukturen neben dem
Hippokampus ein direktes Ziel gedächtnisrelevanter
Glukokortikoidwirkungen sein könnten. In der Tat weist der
präfrontale Kortex von Primaten eine hohe Dichte von GR
auf. Zudem scheint der präfrontale Kortex ähnlich wie der
Hippokampus Feedback-Wirkungen von Glukokortikoiden
auf die HHN-Aktivität zu vermitteln
Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf emotionale
vs. neutrale Gedächtnisinhalte I
Der emotionale Gehalt des Lernmaterials scheint allerdings den Einfluss
von Glukokortikoiden auf die Gedächtnisbildung entscheidend zu
modulieren. In Humanstudien wurden bisher üblicherweise nur
neuropsychologische Standard-Gedächtnisaufgaben mit emotional
neutralem Lernmaterial verwendet.
Buchanan u. Lovallo (2001) untersuchten in einer neueren Studie erstmals
auch Kortikosteroidwirkungen auf die deklarative Gedächtnisbildung
für emotional erregendes Material und fanden dabei einen
gedächtnisfördernden Kortikosteroideffekt für dieses Material. Dieses
Ergebnis weist darauf hin, dass die Emotionalität des Lernmaterials ein
wichtiger Faktor ist, der bestimmt, in welche Richtung Kortikosteroide
auf die Gedächtnisbildung wirken. Positive Effekte sind demnach nur
bei der Verwendung von emotional erregendem Material zu erwarten,
negative dagegen bei der Verwendung neutralen Lernmaterials.
Diese Differenzierung könnte auf der spezifischen Beteiligung der
Amygdala an emotionalen Lernprozessen beruhen, über die auch
hippokampal vermittelte Gedächtnisprozesse moduliert werden.
Kortikosteroidrezeptoren kommen auch in der Amygdala in hoher
Dichte vor. Für die Verbesserung emotionaler Gedächtnisleistungen
unter Kortisoleinfluss könnten insbesondere GR im Nucleus
basolateralis der Amygdala eine wesentliche Rolle spielen.
Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf
emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalte II
Das Experiment von Buchanan u. Lovallo weist auch auf einen möglichen
Erklärungsansatz für den offenkundigen Widerspruch zwischen den
bisherigen human- und tierexperimentellen Studien hin.
Eiene Studie, in der die Wirkungen von frühem und spätem Nachtschlaf
verglichen wurden, zeigte, dass die Gedächtniskonsolidierung für
emotionale Texte signifikant stärker vom späten, REM-schlafreichen
Schlaf profitierte als die Konsolidierung neutraler Texte. Früher Schlaf
hatte dagegen keinen differenziellen Effekt auf die Konsolidierung von
neutralem und emotional erregendem Material.
Der späte Schlaf zeichnet sich gegenüber dem frühen Schlaf durch einen
starken Anstieg der Kortisolkonzentrationen aus. Das Vorherrschen
hoher Kortisolkonzentrationen könnte daher eine begünstigende oder
sogar notwendige Rahmenbedingung für den positiven Effekt des
späten Schlafes speziell auf die emotionale Gedächtniskonsolidierung
darstellen.
Gedächtniseffekte von ACTH und CRH I
Aufmerksamkeit im Sinne der Bereitstellung kognitiver Ressourcen für
die Verarbeitung äußerer oder innerer Stimuli hat zwar einen
bedeutenden Einfluss auf Prozesse der Gedächtnisbildung, da sie
auch die Tiefe der Enkodierung im Rahmen der Akquisition von
Gedächtnisinhalten mitbestimmt.
In neuroendokrinologischen Studien wurden sowohl hormonelle
Wirkungen auf die Aufmerksamkeitskapazität und ihre
Aufrechterhaltung über die Zeit (Vigilanz) als auch Wirkungen auf die
Selektivität der Aufmerksamkeit untersucht.
Es wurde versucht, vergleichbare Effekte von ACTH bzw. seiner
verhaltenswirksamen Fragmente ACTH4-10 und ACTH4-9 auch beim
Menschen nachzuweisen. Die Ergebnisse dieser Studien sprechen
insgesamt für einen primären Einfluss des Peptids auf die
Aufmerksamkeit, insbesondere auf den Aspekt der Selektivität der
Aufmerksamkeit.Untersuchungen, die Wirkungen unter Bedingungen
»selektiver« und »geteilter« Aufmerksamkeit verglichen, führten zu
dem Schluss, dass ACTH-verwandte Peptide eine Erweiterung des
Aufmerksamkeitsfokus im Sinne einer erhöhten Bereitstellung
kognitiver Ressourcen auch für aufgabenirrelevante Stimuli bewirken.
Gedächtniseffekte von ACTH und CRH I
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ACTH bzw. die
verhaltenswirksamen Fragmente dieses Peptids den Modus kognitiver
Verarbeitung kurzzeitig und dosisabhängig im Sinne einer
Defokussierung oder Aufmerksamkeitserweiterung verändern. Dieser
Effekt wird natürlicherweise wahrscheinlich über ein »hirneigenes«
System vermittelt, das vom Nucleus arcuatus des Hypothalamus
ausgeht. Welche Rezeptoren für diese Wirkungen der ACTHverwandten Peptide auf Aufmerksamkeitsprozesse verantwortlich sind,
ist allerdings bisher nicht bekannt.
CRH scheint keinen Einfluss auf Aufmerksamkeitsfunktionen auszuüben.
Auch Kortisol hatte in den meisten Fällen keine Wirkung auf spezifische
Verhaltensmaße der Aufmerksamkeit.Jedoch wurden in mehreren
Studien elektrophysiologisch messbare Kortisoleffekte auf
automatisierte Aufmerksamkeitsfunktionen im frühen Zeitbereich der
Reizverarbeitung gefunden. Kortisol bewirkte eine Abnahme der
»Mismatch Negativity« (MMN), einer EKP-Komponente, die die
automatisierte Verarbeitung eines Reizwechsels (»mismatch«) anzeigt.
Es scheint, dass diese Wirkungen auf die frühen, exogenen EKPKomponenten stark durch die zirkadiane Rhythmik der HHN-Aktivität
moduliert werden und unspezifische Effekte auf die Stimulusinduzierte
kortikale Erregbarkeit widerspiegeln.
CRH vs. Kortisol, Angst und Depression I
Stress stellt eine psychische Belastungssituation dar, die eine
systematische Regulation der emotionalen Funktionen und der
Stimmung erfordert.
Als Emotion im engeren Sinne bezeichnet man eine spezifische,
unmittelbar durch eine bestimmte Reizsituation ausgelöste
Gefühlsreaktion, die sich auf drei Reaktionsebenen manifestiert:
Motorik, Physiologie und subjektives Erleben.
Stimmungen stellen dagegen eher länger andauernde Gefühlslagen dar,
die bestimmte emotionale Reaktionsmuster prädisponieren.
Da bestimmte affektive Erkrankungen wie die Depression und manche
Angststörungen mit einer erhöhten Aktivität der HHN-Achse
einhergehen, ist die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen
den Hormonen des HHN-Systems und emotionalen Funktionen bzw.
Stimmungen insbesondere aus der klinischen Perspektive von
Interesse.
Eine herausragende Bedeutsamkeit im Bereich der emotionalen
Funktionen scheint dem CRH zuzukommen. Allerdings lässt sich im
Humanbereich die Rolle dieses Peptids nicht klar von den durch
Kortikosteroide vermittelten Wirkungen abgrenzen. In zahlreichen
Tierversuchen wurde in verschiedenen experimentellen Paradigmen
ein anxiogener Effekt des CRH aufgezeigt. Die anxiogenen
Wirkungen werden höchstwahrscheinlich über den CRH^Rezeptor
vermittelt,
CRH vs. Kortisol, Angst und Depression II
In Humanstudien Im Gegensatz zu den eindeutigen tierexperimentellen Befunden
hatte die Gabe von CRH in derartigen Untersuchungen keine nachweisbaren
anxiogenen oder sonstigen Wirkungen auf die emotionale Befindlichkeit Auch
die Gabe von ACTH zeigte in den Humanstudien nur schwache Wirkungen auf
die Stimmung, die am ehesten als leicht aktivierend zu interpretieren sind.
Ausgeprägter waren dagegen die Effekte von Glukokortikoiden. Akute
Kortisolgaben erhöhten die subjektiv wahrgenommene Aktiviertheit und
Konzentration und reduzierten die Müdigkeit. Analoge kurzfristig aktivierende
Effekte hatte DEX, während nach längerfristiger Verabreichung dieses
Glukokortikoids über mehrere Tage negative Stimmungsveränderungen
(Zunahme von Ärger und Traurigkeit) auftraten. Da DEX ebenso wie Prednison
relativ selektiv GR aktiviert, scheint die festgestellte langfristig dysphorische
Wirksamkeit über diesen Rezeptortyp vermittelt zu sein, möglicherweise durch
eine Down-Regulation dieser Rezeptoren.
Die langfristig dysphorische Wirkung von Glukokortikoiden wird auch im
klinischen Bereich deutlich dadurch, dass Patienten, die längere Zeit mit
Glukokortikoiden behandelt werden, teilweise mit erheblichen emotionalen
Störungen auf die Behandlung reagieren, ein Syndrom, das in seiner
schwersten Ausprägung als »Steroid-Psychose« bekannt ist.
Eine neuere Studie deutet allerdings darauf hin, dass Kortikosteroide auch
kurzfristig eine negative Stimmung induzieren können.
CRH vs. Kortisol, Angst und Depression III
Diskrepanzen zeigen sich in der gegenwärtigen Befundlage zur Depression. Die
für Depression typische Hyperaktivität der HHN-Achse bezieht sich sowohl auf
CRH als auch auf Kortisol.
Bei Patienten mit Depressionen sind erhöhte CRH-Konzentrationen in der
Zerebrospinalflüssigkeit festgestellt worden. Diese normalisieren sich im Zuge
der therapiebedingten Besserung der Symptomatik. Auch bei Patienten mit
bestimmten Angststörungen wurden erhöhte Konzentrationen von CRH in der
Zerebrospinalflüssigkeit gefunden.
Insgesamt gaben derartige Befunde Anlass zu der Hypothese, dass die
Hyperaktivität der HHN-Achse und der daraus resultierende
Hyperkortisolismus auf eine Überaktivität hypothalamischer CRH-Neurone
zurückzuführen sind, weshalb die Behandlung dieser Patienten mit CRHAntagonisten vorgeschlagen wurde.
Die erhöhte CRH-Aktivität könnte aber auch Folge einer reduzierten FeedbackHemmung durch Glukokortikoide sein . Depressive Erkrankungen sind primär
durch ein ineffizientes GR-Feedback charakterisiert. So gilt als wichtiges
endokrines Symptom der Depression die verminderte Supprimierbarkeit der
morgendlichen Kortisolfreisetzung durch Dexamethason (DexamethasonSuppressionstest). Bei erfolgreicher antidepressiver Behandlung normalisiert
sich auch die Supprimierbarkeit der Kortisolfreisetzung.
Vermutet wurde auch, dass die klinisch relevanten Wirkungen klassischer
Antidepressiva über eine Verstärkung der GR-Expression vermittelt werden.
Allerdings zeigten sich positive Behandlungseffekte teilweise auch bei
antiglukokortikoider Medikation, wodurch negatives Feedback auf CRH
reduziert wird.