QZ_AIT_IOD - Praxis für Nuklearmedizin

Autoimmunthyreoiditis
Iodid ein Risikofaktor?
Priv. - Doz. Dr. med. M. Zimny
Praxis für Nuklearmedizin, Hanau
88 µg/l (gesamt) 128 µg/l
Schulkindern
84%
Hashimoto /
atrophische Thyreoiditis
Erstbeschreibung 1912 durch Dr. Hakura
Hashimoto, Assistent der chirurgischen
Universitätsklinik in Kiushiu, Japan:
Zur Kenntnis der lymphomatösen
Veränderungen der Schilddrüse
(Struma lymphomatosa)
Archiv für klinische Chirurgie: 1912;97:
219ff
Pathogenese
 genetische Prädisposition
– gehäuftes familiäres Auftreten
– erhöhte Anfälligkeit bei Polymorphismen
der Gene für MHC-HLA D(R3) und CTLA4
 externe Faktoren
– Stress, Rauchen, Medikamente (Interferon,
Amiodarone, Lithium), Iodexzess
 SD-Bestandteile als Antigen
– thyreoidale Peroxidase, Thyreoglobulin,
TSH-Rezeptor, Natrium Iodid-Symporter
Epidemiologie
 Prävalenz TPO-AK / Tg-AK 10 30% bei erwachsenen Frauen in
England und Wales, höhere
Prävalenz mit zunehmenden Alter
(Prentice 1990)
 Prävalenz TPO-AK bei Schulkindern /
Jugendlichen in Berlin 3,4%; m/f
1:2,7 (Kabelitz 2003)
TPO/Tg-AK > 100 U/ml
(n=35827 1996-2006)
25
20
16,4
12,8
15
%
alle
w
m
14,4
9,3
10
5
3,6
0
<1
0
10
bis
20
20
-40
Alter
40
-60
>6
0
Hashimoto - Struma (Struma lymphomatosa)
atrophische Thyreoiditis
Antikörper-Status
100
80
60
TPO-AK(+)
nur Tg-AK(+)
40
20
0
AK(+)
lat. hypo
hypo
Sonographie
Kollektiv
n=35827
Anteil
Volumen (rel.)
(Anteil < 50%)
Echotextur
echoarm
AK erhöht
14%
89% (17%)
52%
TSH > 3,5 U/ml
20(2,8)%
76% (28%)
82%
hypothyreot
3(0,4)%
90% (27%)
93%
Autoimmunthyreoiditis und Iod ?
 häufigeres Antreffen einer AIT in SD-Resektaten
nach Verbesserung der Iodversorgung in den USA
 In vielen Tiermodellen ist eine
Autoimmunthyreoiditis durch Iodgaben auslösbar
 Tg ist ein Antigen für die Entwicklung einer AIT bei
Mäusen (Hutchings 1992)
 Iod erhöht die Antigenität des Tg (Barin 2005)
Problem tierexperimenteller Studien:
es werden Tiere mit genetischer Disposition
untersucht
epidemiologische Daten:
•
Effekte einer verbesserten /besseren Jodversorgung
in epidemiologischen Studien uneinheitlich:
 Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003)
 passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003)
 Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003)
 keine signifikant höhere Rate AK+ in Gebieten mit
schlechter/mittlerer/guter Iodversorgung (China, Gao 2004)
 sign. höhere Rate AK+ in Gebieten mit besserer
Iodversorgung nur bei Pers. > 60Jahre (Dänemark, Pedersen
2003)
pospektive Daten:

unter 500µg/die Iodid Rate erhöhter
SD-AK 6/31 Pat. (unter T4 0/31)

subklinische Hypothyeose bei 4/6

Normalisierung der Stoffwechsellage
nach Iodkarenz
prospektive Daten:

bei 7/40 Pat. unter 250µg Iodid
subklinische Hypothyrese

SD-AK nicht ansteigend!

bei 3/7 Normalisierung nach Iodkarenz
prospektive Daten:
retrospektive Daten:
 unter Strumaprophylaxe mit 200µg/die Iodid
kein Anstieg von SD-AK, keine Änderung der
Funktionslage
 unter 1,5mg/Woche geringer Anstieg TPO-AK,
keine Änderung der Funktionslage
 unter 200µg/die Iodid bei AIT keine Änderung
der Funktionslage (n=15)
Patienten
Kollektiv A:
100-200 µg Iodid/die
für im Median 33
Monate (2-122,
n=168, w:m=1,8:1)
Kollektiv B: 7501500µg Iodid/Woche
für im Median 37
Monate (4-120,
n=82, w:m=1,6:1)
Kollektiv C:
unbehandelte
Kindern / Jugendliche
(n=3067, Kontrollkollektiv, w:m=2,1:1)
Zimny M. V173
Ergebnisse

positive TPO-/Tg-AK unter Iodid-Medikation vs.
unbehandelte Pat., Unterschiede nicht signifikant*
relative Häufigkeit (%)
15
9,9
10
7,1
5
3,5
0
100-200µg/d
Zimny M. V173
750-1500µg/w
Kontrolle
*Fisher‘s exakter Vierfelder-Test
Ergebnisse
100-200
µg/die
750-1500
µg/Woche
Kontrolle
weiblich
6/8 (75%)
8/9 (89%)
84%
Dauer bis AK+
20 Mo
34 Mo
(Median)
n.s.
TPO-AK >500 mU/l 2/8 (25%)
2/9 (22%)
42%
lat. hypothyreot
7/8 (88%)
4/9 (44%)
16%**
morphologische
Veränderungen
5/8
6/9
P<0,001
Zimny M. V173
Schlußfolgerung
 ausreichende Iodzufuhr essentiell für SD
und SD-Funktion
 Iodmangel in Deutschland fast beseitigt
 Prävalenz iodmangelbedingter SDVeränderungen in Deutschland noch
hoch
Schlußfolgerung
 höhere Iodgaben haben einen Effekt auf
den Antikörperstatus, Effekte bis 200µg/die wohl
nur gering
 AK+ werden Pat. mit genetischer
Disposition, die Prävalenz bleibt
wahrscheinlich unverändert
 bei vorbestehender Autoimmunthyreoiditis
kann Iodid zu einer Verschlechterung der
Schilddrüsenfunktion führen 
eingeschränkte thyreoidale Reserve
Konsequenzen
 zusätzliche Iodzufuhr bei Unterkollektiven
(prädisponierte Pers., SW) bis
200µg/die weiterhin empfehlenswert
 keine zusätzliche Iodzufuhr, evtl. Iodkarenz
bei manifester Autoimmunthyreoiditis
 positive SD-AK ohne AIT keine
Kontraindikation für Iodmedikation (in
Kombination mit T4) bei Knoten/Struma
Hashimoto-Thyreoiditis - familiäre Häufung
Labor: TSH
6,53 mU/l
fT3
8,2 pmol/l
fT4
16,9 pmol/l
TPO-AK
4420 U/ml
Tg-AK
355 U/ml
Labor: TSH
5,58 mU/l
fT3
6,6 pmol/l
fT4
21,3 pmol/l
TPO-AK
4229 U/ml
Tg-AK
601 U/ml
Autoimmunthyreoiditis und Iod ?
 höhere Prävelenz von SD-AK bei besserer
Iodversorgung nur bei älteren Pat. (Pedersen
2003)
 Verdreifachung der AK-Prävalenz nach
Beseitigung eines endem. Iodmangels in Gr. (Zois
2003)
 nur transiente Zunahme der SD-AK nach
Beseitigung eines endem. Iodmangels in Marokko
(Zimmermann 2003)
Diagnostik
juveniler Diabetes
atrophische Gastritis
M. Addison (+ juv. DM + HT
• Anamnese
juvenile
rheumatoide
= polyglanduläres
Arthritis
– familiäre DispositionAutoimmunsyndrom II)
Sklerodermie
– andere Autoimmunerkrankungen
Zoeliakie
– klinische
Sjögren
SyndromSymptome
Syndrom der
• Hyper-/Hypothyreose,
Globusgefühl,Ovarien
idiopathische
Urticaria
polyzystischen
Haarausfall, Zyklusstörungen....
Vitiligo
Colitis ulcerosa
– Schwangerschaft / Z.n. Partus
systemischer Lupus
Down Syndrom
– bei Kindern Entwicklungsverzögerung
erythematodes
Hashimoto Enzephalitis
Hintergrund:
 Auslösen einer AIT durch Jod-Exzeß im
Tierexperiment
 Anstieg der AK-Konzentrationen / lymph. Infiltrat bei
hohen Iodgaben (Papanastasiou 2000, Kahaly 1998)
 Effekte einer verbesserten Jodversorgung in
epidemiologischen Studien uneinheitlich:
 Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003)
 passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003)
 Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003)
Zimny M. V173
SD-Hormonsubstitution bei
Euthyreose
 Rationale: Bei der TPO-vermittelten
Jodisation der Tg-Moleküle entsteht H2O2 
zytotoxisch
 Reduktion der TPO-AK nach 12-15 Monaten
L-T4-Therapie (Padberg, Thyroid 2001,
Aksoy, Endocr J 2005)
 suppressive L-T4-Therapie effektiver als
nicht-suppressive L-T4-Therapie (Zimny,
Nuklearmedizin 2004)
Beispiel:
Alter:
TSH:
fT3:
fT4:
TPO-AK:
Tg-Ak:
10 Jahre
3,57 mU/l
5,8 pmol/l
19,3 pmol/l
< 100 mU/l
< 100 mU/l
Alter:
TSH:
fT3:
fT4:
TPO-AK:
Tg-Ak:
Zimny M. V173
12 Jahre
9,81 mU/l
5,9 pmol/l
14,5 pmol/l
168 mU/l
< 100 mU/l
vor Iodid-Medikation
nach 14 Mo. unter 200µg Iodid
Patienten: Indikation der Iodmedikation
relative Häufigkeit (%)
80
71
60
40
18
20
3
8
0
Prophylaxe
Zimny M. V173
Struma
Knoten
TSH erhöht
Therapie




Hormonsubstitution  Ausgleich der
Fehlfunktion bei (lat.) Hypothyreose
Hormonsubstitution bei Euthyreose ?
Selen ?
Iodkarenz ?
16
14,8
14
12
10
8
6
Rate AK+(%)
5
4
2
0
200µg/die
Meng 1999
500µg/die
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
19
Rate AK+(%)
0
T4
Kahaly 1998
500µg/die
Autoimmunthyreoiditis und Iod ?
 Anstieg der Tg-AK und lymphozytären Infiltration
nach i.m. Injektion von iodiertem Öl
(Papanastasiou 2000)
 häufigere Entwicklung einer AIT unter Iodgabe
(500µg) als unter T4, Rückgang der AK-Konz.
nach Iodkarenz (Kahaly 1998)
stimulieren transiente
Expression von HLA
Antigen (DR, MHC
Klasse II ) durch
Thyreozyten oder
Antigen-präsentierende
Zellen
Wie beginnt derAutoimmunprozess?
intrathyreoidale TLymphozyten, z.B. bei
unspez. Zellnekrose,
virale Infekte
keine T-Zell Proliferation
wegen fehlender Co-Stimulans
(B7, CD80) bei Thyreozyten
oder Hemmung von B7 durch
Bindung an CTLA-4 bei APC =
periphere Toleranz
spätere Proliferation
aktivierter T-Zellen nach
Antigen-Präsentation
ohne Co-Stimulans (B7,
CD80)
Weetman 2003
atrophische Thyreoiditis - Verlauf
07/95
Labor: TSH
36,76 mU/l
fT3
5,3 pmol/l
fT4
11,3 pmol/l
TPO-AK
2291 U/ml
Tg-AK
93 U/ml
02/06
(unter 75µg LT4)
Labor: TSH
1,00 mU/l
fT3
4,9 pmol/l
fT4
16,8 pmol/l
TPO-AK
195 U/ml
Tg-AK
- U/ml
Ergebnisse
Häufigkeit [%]
20
n.s.*
14
15
10
9
10
6
5
4
6
4
5
4
0
0
<=
5
J
100-200µg Iodid/d
Zimny M. V173
510
10
J
-1
4
14
J
750-1500µg Iodid/w
-1
8
J
Kontrollen
*Fisher‘s exakter Vierfelder-Test
Zusammenfassung
 Prävalenz eines positiven AK-Status 7,1% im
Kollektiv unbehandelter Patienten.
 Zunehmende Häufigkeit nach der Pubertät
 Kein signifikanter Effekt einer Iodid-Medikation
mit 100-200µg/Tag bzw. 750-1500µg/Woche
bei Kindern / Jugendlichen
 meist nur moderate AK-Erhöhung im
behandelten Kollektiv  aber häufiger TSH
Zimny M. V173