AdipositasHurghada2010

Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010
Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten
18. – 25. Februar 2010
Adipositas und postmenopausales
Risiko des Mammakarzinoms
Prof. Dr. Herbert Kuhl
Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe
J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main
Übergewicht
Anteil der Männer und Frauen mit Übergewicht
(Deutschland 1999)
%
80
70
60
50
40
30
20
10
1819
2029
3039
4049
5059
6069
7079
1819
2029
30
39
4049
5059
6069
7079
Altersgruppe
Übergewicht
Adipositas
Robert-Koch-Institut, Statistisches Bundesamt
WHI-Studien:
Demographische Daten der Frauen
Eigenschaften
CEE
CEE/MPA
Zahl
10,739
16,608
Alter beim Screening
63.6 + 7.3 Jahre
63.3 + 7.1 Jahre
Alter 50-59 Jahre
30.8 %
33.3 %
Alter 60-69 Jahre
45.2 %
45.2 %
Alter 70-79 Jahre
24.0 %
21.5 %
30.1 + 6.2 kg/m2
28.5 + 5.8 kg/m2
BMI < 25 kg/m2
20.7 %
30.6 %
BMI 25-29 kg/m2 (Übergewicht)
34.8 %
35.3 %
BMI > 30 kg/m2
44.6 %
34.1 %
Body mass index (BMI)
(Adipositas)
Gewichtszunahme, Adipositas und
Brustkrebsrisiko
Collaborative Reanalysis 1997; Schairer et al. 2000; Colditz et al. 2000
Adipositas und Brustkrebsrisiko
• Übergewicht erhöht das Risiko des Mammakarzinoms bei
postmenopausalen Frauen (aber nicht bei prämenopausalen
Frauen).
• Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%.
• Die HRT erhöht das Brustkrebsrisiko in postmenopausalen
Frauen nur bei einem BMI von unter 24,5 kg/m2.
•
Frauen mit BMI < 22,5 kg/m2: relatives Risiko 1,73
•
Frauen mit BMI 22,5-24,9 kg/m2: relatives Risiko: 1,29
•
Frauen mit BMI > 25,0 kg/m2: relatives Risiko: 1,02
• Hypothese: das bei Frauen mit Übergewicht erhöhte
Brustkrebsrisiko beruht auf der erhöhten Estrogenproduktion
im Fettgewebe (?).
Han et al. 2006
Gewichtszunahme (nach dem Alter von 20 Jahren) und
prämenopausales Brustkrebsrisiko
Gewicht/Gewichtszunahme
Odds Ratio (95% CI)
BMI
< 22,2 kg/m2
1,00
BMI
> 30,9 kg/m2
0,75 (0,49 – 1,16)
Gewichtszunahme
≤ 6,8 kg
1,00
Gewichtszunahme
> 25 kg
0,84 (0,51 – 1,38)
Han et al. 2006
Gewichtszunahme (nach dem Alter von 20 Jahren) und
postmenopausales Brustkrebsrisiko
Gewichtszunahme
(Quartile)
insgesamt
Taillenumfang
< 88 cm
Taillenumfang
≥ 88 cm
0 – 9,1 kg
1,00
1,00
1,00
9,1 – 17,7 kg
1,45
1,22
2,48
17,7 – 27,3 kg
1,53
1,10
2,39
> 27,3 kg
1,71
1,31
2,33
Morimoto et al. 2002 WHI-Observationsstudie mit 86.000 Frauen
Adipositas und Brustkrebsrisiko
Fälle Relatives Risiko
BMI < 22.6
(keine HRT)
37
1.00
BMI > 31.1
(keine HRT)
103
2.52
[+ 152%]
Alter 50-59 Jahre
25
4.46
[+ 346%]
Alter 60-69 Jahre
56
4.91
[+ 391%]
Alter 70-79 Jahre
22
1.10
[+ 10%]
Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003
Adipositas und Brustkrebsrisiko
(prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert)
% Körperfett
Relatives Risiko
< 27.0
1.00
27.0 - 29.9
1.94
[+ 94%]
30.0 - 32.9
2.57
[+ 157%]
33.0 - 36.0
2.29
[+ 129%]
> 36.0
3.41
[+ 241%]
Thomas et al. 1997
Relatives Risiko
Endogene Estradiolspiegel und Brustkrebsrisiko
6543210<8,4
8,4 - 11,2
Serum Estradiol (pg/ml)
>11,2
Hormonsubstitution bei Übergewicht
Einfluss einer Hormontherapie auf Körpergewicht und Taillenumfang
4
Körpergewicht
Veränderung (kg)
3
2
1
0
-1
-2
ohne Hormone
Hormontherapie
-3
-4
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5 Jahre
Veränderung (cm)
4
Taillenumfang
3
2
1
0
-1
ohne Hormone
Hormontherapie
-2
0,0
Espeland et al. JCEM 1997
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5 Jahre
Stefanick et al. 2006: Nachanalyse der WHI-Studie
Kumulatives Risiko für invasives Mammakarzinom
Kumulatives Risiko
RR = 0,67
(95% CI 0,47-0,97)
Placebo
0,625 mg CEE
Jahre
Analyse nach Ausschluss der Frauen, die weniger als 80% der Medikation einnahmen
Ahn et al. 2007
Gewichtszunahme seit dem 18. Lebensjahr und
Brustkrebsrisiko in der Postmenopause
Relatives Brustkrebsrisiko
3,0
2,5
ohne Hormontherapie
2,0
1,5
1,0
mit Hormontherapie
0,5
0
-15 -10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Gewichtsveränderung (kg)
45
50
55
60
Anderson et al. 2006 (WHI-Studie)
Inzidenzrate des invasiven Mammakarzinoms
Frauen ohne vorherige
Hormontherapie
%
4
Frauen mit vorheriger
Hormontherapie
%
4
3
3
CEE/MPA
Placebo
2
2
1
1
0
0
0
1
2
3
CEE/MPA
Placebo
4
5
6
Behandlungsdauer (Jahre)
7
0
1
2
3
4
5
6
Behandlungsdauer (Jahre)
7
Morimoto et al. 2002
Adipositas, Hormonsubstitution und Brustkrebs
(WHI-Observationsstudie mit 86.000 Frauen)
BMI (kg/m2)
Relatives Risiko
(ohne HRT)
< 22,6
1,00
1,00
22,6 - 24,9
1,52
0,89
24,9 - 27,4
1,40
0,86
27,4 - 31,1
1,70
0,92
> 31,1
2,52
0,96
Relatives Risiko
(mit HRT oder früher HRT)
Lahmann et al. : Int. J. Cancer 2003
Adipositas, Hormonsubstitution und Brustkrebs
(prospektive Kohortenstudie, 5,7 Jahre, multivariat adjustiert)
% Körperfett
Relatives Risiko
(ohne HRT)
Relatives Risiko
(mit HRT)
< 27.0
1.00
1.00
27.0 - 29.9
1.94
0.95
30.0 - 32.9
2.57
0.71
33.0 - 36.0
2.29
0.69
> 36.0
3.41
1.00
Schuetz et al. 2007
Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf
die Mortalität von Mammakarzinom-Patientinnen
1,0
Relatives Risiko
mit HRT
ohne HRT
0,8
40
80
120
160
Erkrankungsfreies Überleben (Monate)
320 Patientinnen mit HRT und 473 Patientinnen ohne HRT bei der Erstdiagnose
Zusammenhang zwischen Adipositas und
Mammakarzinomrisiko
• Eine Gewichtszunahme im Erwachsenenalter erhöht das
postmenopausale, jedoch nicht das prämenopausale
Brustkrebsrisiko.
• Das Brustkrebsrisiko ist bei adipösen postmenopausalen
Frauen um 150% erhöht.
• Das Brustkrebsrisiko korreliert mit dem Body Mass Index, dem
Körperfett-Anteil, Taillenumfang und der Gewichtszunahme.
• Dagegen ist das Brustkrebsrisiko bei adipösen
prämenopausalen Frauen nicht erhöht, sondern reduziert.
• Eine Estrogensubstitution reduziert das Brustkrebsrisiko bei
adipösen postmenopausalen Frauen.
Metabolisches Syndrom
Alberti et al. 2009
Definition des metabolischen Syndroms
(für die Praxis geeignete Kriterien)
• Zentrale Adipositas (Taillenumfang: ♀ > 80, ♂ > 94 cm)
• sowie 2 weitere der folgenden Kriterien:
•
•
•
•
•
Erhöhte Triglyceride (> 150 mg/dl)
Reduziertes HDL-Cholesterin (♀ < 50 mg/dl, ♂ > 40 mg/dl)
Bluthochdruck (≥ 130/85 mm Hg)
Erhöhte Nüchtern-Glukose (≥ 100 mg/dl) (OGTT empfohlen)
Diabetes mellitus Typ 2
• (oder entsprechende medikamentöse Behandlung)
Goodpaster et al. 2005
Prävalenz des Metabolischen Syndroms
Frauen
Männer
Normalgewicht
22%
12%
Übergewicht
46%
36%
Adipositas
61%
62%
Erhöhter Taillenumfang
73%
46%
Erhöhte Triglyceride
43%
35%
Reduziertes HDL-Cholesterin
31%
37%
Bluthochdruck
75%
78%
Erhöhte Plasma-Glukose
12%
25%
Goodpaster et al. 2005
Prävalenz des Metabolischen Syndroms bei Frauen
Prävalenz des metabol. Syndroms
Normalgewicht
22%
Übergewicht
46%
Adipositas
61%
Prävalenz der Kriterien
Erhöhter Taillenumfang
73%
Erhöhte Triglyceride
43%
Reduziertes HDL-Cholesterin
31%
Bluthochdruck
75%
Erhöhte Plasma-Glukose
12%
Salpeter et al. 2006
(Meta-Analyse von 107 RCT mit 33.000 postmenopausalen Frauen)
Effekt der HRT auf die Komponenten des metabolischen Syndroms bei
Frauen mit oder ohne Diabetes
Parameter
Frauen ohne Diabetes
Frauen mit Diabetes
HOMA-IR
- 12,9 %
- 35,8 %
Nüchtern-Glukose
- 2,5 %
- 11,5 %
Nüchtern-Insulin
- 9,3%
- 20,2 %
Taillenumfang
- 0,8 %
Abdominales Fett
- 6,8 %
Pasanisi et al. 2006
Prognostischer Effekt des Metabolischen Syndroms bei
behandeltem Mammakarzinom
Postmenopausale Frauen mit behandeltem Mammakarzinom, ohne Rezidiv, ohne
Chemotherapie. Diät-Studie über 1 Jahr, Follow-up ≥ 5,5 Jahre: 32 Frauen mit Rezidiv.
Parameter
ohne metabol. Syndrom mit metabol. Syndrom
(n = 94)
(n = 16)
Insulin (µIE/ml)
7,4
12,4
Glukose (mg/dl)
90,8
103
Hüftumfang (cm)
81,8
90,6
Blutdruck (mm Hg)
129,8 / 81,2
137,7 / 85,3
Triglyceride (mg/dl)
99,7
155,6
HDL-CH (mg/dl)
56,7
49,8
Relatives Rezidivrisiko bei Frauen mit metabolischem Syndrom = 3,0
Zentrale (viszerale) Adipositas (I)
• Risiko für die Entwicklung einer Insulinresistenz :
• Bei viszeraler Adipositas sind die Triglyceride und freien
Fettsäuren erhöht.
• Die freien Fettsäuren werden bevorzugt von der Leber und
den Muskeln aufgenommen und zur Gewinnung von
Energie oxidiert.
• Infolgedessen ist die Kapazität dieser Gewebe zur
Aufnahme und zum Verbrauch von Glukose reduziert.
• Auf diese Weise verschlechtern die freien Fettsäuren die
Insulinsensitivität und verursachen eine Insulinresistenz,
sodass sich eine kompensatorische Hyperinsulinämie
entwickelt.
Zentrale (viszerale) Adipositas (II)
• Insulin erhöht die Mitoserate und fördert die Karzinomentwicklung.
• Insulin stimuliert die Aromataseaktivität im Fettgewebe.
• Insulin reduziert SHBG und erhöht das freie Estradiol.
• Insulin erhöht das freie IGF-1.
• Erhöhte Freisetzung von Leptin aus dem viszeralen
Fettgewebe, welches das Karzinomwachstum und die
Angiogenese stimuliert.
• Reduzierte Freisetzung von Adiponectin, welches das
Karzinomwachstum und die Angiogenese hemmt.
• Die Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen ist
erhöht.
Korrelation zwischen Plasma-Insulin und dem Taillenumfang
als Maß für die viszerale Fettmasse
50
Plasma-Insulin (µE/ml)
45
40
35
30
25
20
70
80
90
100
110
120 130 140
Taillenumfang (cm)
Wirth et al. 2007
Insulinresistenz und Hyperinsulinämie
Gunter et al.2009
Insulinspiegel und Brustkrebsrisiko
WHI-Observationsstudie mit 94.000 postmenopausalen Frauen
Insulinspiegel Hazard Ratio
ohne
Hormone
Hazard Ratio
Estrogene
mono
Hazard Ratio
Estrogen +
Gestagen
Quartile 1
1,00
1,00
1,00
Quartile 2
1,04 (0,59-1,84)
0,43 (0,17-1,09)
1,22 (0,45-3,29)
Quartile 3
1,45 (0,81-2,58)
1,03 (0,42-2,52)
2,43 (0,90-6,52)
Quartile 4
2,48 (1,38-4,47)
0,33 (0,12-0,92)
1,15 (0,34-3,84)
Mittlere Insulinspiegel:
7,1 + 5,0 µIE/ml
6,0 + 4,3 µIE/ml
5,7 + 4,2 µIE/ml
:
Goodwin et al. 2001
Prognose und Nüchtern-Insulin
512 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (T1-T3, N0-N1, M0)
Quartile
Insulinspiegel
(pmol/l)
Fernmetasen
Tod
RR (95% CI)
RR (95% CI)
Q1
8,1-27,0
1,0
1,0
Q2
27,0 – 35,3
1,3 (1,1 – 1,5)
1,5 (1,2 – 1,8)
Q3
35,3-51,9
1,5 (1,1 – 2,1)
2,0 (1,4 – 2,9)
Q4
51,9-339,8
2,0 (1,2 – 3,3)
3,1 (1,7 – 5,7)
Villa et al. 2008
Estrogene und Kohlenhydratmetabolismus bei
gesunden postmenopausalen Frauen
(12 Wochen orale Therapie)
Placebo
1 mg Estradiol
2 mg Estradiol
Glukose (mg/dl)
- 4,0%
- 5,8%
- 4,2%
Insulin (µIE/ml)
- 3,7%
- 36,2%
- 43,0%
C-Peptid (ng/ml)
+ 6,6%
- 12,5%
- 8,0%
HOMA-IR
- 8,4%
- 41,2%
- 30,4%
Estrogene und Insulinresistenz
• Estrogene
•
•
•
•
•
•
•
erhöhen hepatische Clearance von Insulin
erhöhen Insulinsensitivität und Glukoseaufnahme
verstärken insulinabhängige Suppression der Lipolyse
hemmen hepatische Glukoseproduktion
hemmen Akkumulation der Triglyceride in der Leber
verstärken hepatische Oxidation der freien Fettsäuren
schützen ß-Zellen des Pankreas vor oxidativem Stress
• Estrogene wirken antidiabetisch. Ovarielles Estradiol schützt
auch bei Übergewicht vor Insulinresistenz.
Adipositas - Brustkrebs - Östrogentherapie
• Eine niedrig dosierte Estrogensubstitution reduziert die
erhöhten Insulinspiegel und damit das Brustkrebsrisiko
adipöser postmenopausaler Frauen.
• Möglicherweise schwächen Gestagene den günstigen Effekt
der Estrogene durch Stimulation des Tumorwachstums ab
(Insulin-induzierte Progesteronrezeptoren)
• Bei postmenopausalen Frauen (nicht aber bei prämenopausalen Frauen) mit Diabetes mellitus Typ 2 (IDDM) ist das
Brustkrebsrisiko erhöht.
• Eine Hormonsubstitution reduziert das Risiko des Diabetes
mellitus Typ 2 (WHI-Studie, HER-Studie).
• Bei Diabetes mellitus Typ 1 (NIDDM) hat die Insulintherapie
keinen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko.
Diabetes mellitus
Margolis et al. 2004 (WHI-Studie)
Einfluss von CEE+MPA auf die Inzidenz von Diabetes
(randomisierte Doppelblind-Studie mit 15.641 postmenopausalen Frauen)
Placebo
0,625 mg CEE
+ 2,5 mg MPA
n
Inzidenz
n
Inzidenz
HR
Diabetes mellitus
324
0,76%
277
0,61%
0,79
50-59 Jahre
113
0,76%
101
0,63%
0,80
60-69 Jahre
161
0,85%
101
0,50%
0,58
70-79 Jahre
50
0,57%
75
0,82%
1,46
Pentti et al. 2009
Protektion postmenopausaler Frauen vor
Diabetes mellitus Typ 2 durch eine Hormontherapie
1,000
0,995
0,990
0,985
Hormontherapie
kontinuierlich (≥ 2,5 Jahre)
zeitweise (< 2,5 Jahre)
früher
nie
0,980
0,975
0,970
0
2
4
Jahre
Prospektive Kohortenstudie mit 8483 postmenopausalen Frauen ohne Diabetes mellitus
Barone et al. 2008
Mortalität bei Krebs-Patienten mit vs. ohne
vorbestehendem Diabetes mellitus
Systematische Übersicht und Meta-Analyse
Karzinom
n (gesamt)
n (mit Diabetes)
insgesamt
127.232
14.990
1,41
(1,28-1,55)
13.019
1.107
1,61
(1,46-1,78)
2.900
429
1,76
(1,34-2,31)
54.740
8.028
1,32
(1,24-1,41)
6.264
555
1,51
(0,94-2,43)
Brust
Endometrium
Kolorektal
Prostata
HR (95% CI)
Metformin
Goodwin et al. 2008
Wirkung von Metformin (1500 mg über 6 Monate) auf
den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel
32 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (Insulin ≥ 45 pmol/l)
Parameter
Änderung
Insulin (pmol/l)
- 22,4 %
Glukose (mmol/l)
HOMA
- 2,3 %
- 25,6 %
Gesamt-Cholesterin (mmol/l)
- 5,3 %
Gesamt-Triglyceride (mmol/l)
- 9,1 %
HDL-CH (mmol/l)
+ 2,8 %
LDL-CH (mmol/l)
- 9,1 %
Leptin
- 10,1 %
Evans et al. 2005
Einfluss einer Metformin-Therapie auf das
Krebsrisiko von Patienten mit Diabetes Typ 2
(Fall-Kontroll-Studie: 11.876 Diabetes-Patienten, davon 923 mit Karzinom)
Metformin
Fälle
Kontr.
OR
(95% CI)
ohne
547
996
1,00
(Ref.)
mit
376
850
0,77 (0,64-0,92)
1 - 21 Monate
127
282
0,80 (0,62-1,02)
21 - 60 Monate
143
273
0,92 (0,72-1,17)
> 60 Monate
106
295
0,56 (0,43-0,74)
14.000 – 672.000 mg
130
279
0,83 (0,65-1,00)
673.000 – 964.000 mg
138
279
0,86 (0,86-1,10)
> 964.000 mg
108
292
0,57 (0,57-0,75)
Therapiedauer
verordnete Gesamtdosis
Mechanismen
Papa et al. 1990
Insulinrezeptor-Gehalt ng / 0,1 mg Protein
Insulinrezeptor-Gehalt im normalen Brustdrüsengewebe,
in Fibroadenomen und Mammakarzinomen
Normales
Brustgewebe
Brustkrebsgewebe
Fibroadenomgewebe
Adipokine
(biologisch aktive Peptide aus dem Fettgewebe)
• Viszerale Adipozyten sezernieren Entzündungsparameter (z.B.
IL-6, TNF-a) und Adipokine (z.B. Adiponectin, Leptin).
• Leptin, TNF-a, IL-6 und VEGF korrelieren mit dem BMI.
• Adiponectin korreliert invers mit dem BMI.
• Adipokine beeinflussen die Insulinsensitivität, die Proliferation
von Brustkrebszellen (direkt oder parakrin), die Angiogenese,
den Fettstoffwechsel und Entzündungsreaktionen.
Adipokine und Karzinome
Freisetzung aus Adipozyten, insbesondere aus dem viszeralen Fett
• Adiponectin
•
•
•
Negative Korrelation mit dem BMI, Körperfett und Taillenumfang,
dem Insulinspiegel und der Insulinresistenz,
dem Risiko des postmenopausalen Mammakarzinom
Adiponectin erhöht die Insulinsensitivität
Adiponectin hemmt Mitoserate und Angiogenese, fördert Apoptose
• Leptin
•
•
•
•
•
Positive Korrelation mit dem BMI und Körperfett,
dem Insulinspiegel und der Insulinresistenz.
Leptin hemmt den Appetit und reduziert das Körpergewicht
Leptin fördert Mitoserate und Angiogenese, hemmt Apoptose
Leptin fördert Wachstum von Mammakarzinomzellen
Hochregulierung estrogenabhängiger Prozesse
durch Insulin
• In humanen Brustkrebszellen können sowohl Insulin als auch
Leptin den Estrogenrezeptor transaktivieren und EstrogenEffekte in Abwesenheit von Estrogenen induzieren (z.B.
Synthese von Estrogen- und Progesteronrezeptoren).
• Werden ER-positive Mammatumoren bei Insulinresistenz oder
Adipositas estrogenunabhängig und resistent gegen eine
Antiestrogentherapie?
• Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs und Diabetes
mellitus ist die Wirkung von Tamoxifen eingeschränkt.
• Insulin stimuliert die IGF-1-Rezeptoren in Brustkrebszellen und
kann so eine Resistenz gegen Herceptin verursachen.
Gupta et al. 2002
Insulin: ein neuer Faktor der Karzinogenese
• Hyperinsulinämie mit Insulinresistenz ist ein signifikanter
Risikofaktor für Karzinome.
• Insulin stimuliert direkt die Karzinogenese. Keine
Downregulation der Insulinrezeptoren: verstärkte
Glukoseverwertung und erhöhte Mitoserate.
• Das Wachstum von Mamma-, Ovarial-, Endometrium-, Kolon-,
Magen- und Prostatakarzinom wird durch Insulin gefördert.
• Der Insulinrezeptor-Gehalt der Tumoren korreliert mit Größe,
Grading, Estrogenrezeptorgehalt und Aggressivität.
• Körperliche Aktivität, Gewichtsabnahme und Ballaststoff-reiche
Ernährung reduzieren Insulinspiegel und reduzieren Krebsrisiko.