Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen - dialyse
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Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen Polyzystische Nierenerkrankung Zilien Vasopressin Rezeptoren mTOR-Signalweg Zukünftige Therapiestrategien Pathologie der verschiedenen PKD Formen Normale Niere Zystenbildung bei der Erwachsenenform der PKD (autosomal-dominant) Zystenbildung bei der Kindesform der PKD (autosomal-rezessiv) nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004 Erwachsenenform der PKD Abdomen-MRT bei Patient nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004 Kindesform der PKD Lasermikroskopie bei Mausmodell aus: C.Phillips et al. J Am Soc Neph, 2004 nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004 Nierenepithelzellen sind mit haarförmigen Zellorganellen (Zilien) ausgestattet Mausniere (Tag 5 postnatal) Raster-Elektronenmikroskopie, Vergrößerung: 5500x Nürnberger & Phillips, 2002 Die Produkte von verschiedenen beim Menschen mutierten Genen sind in Zilien lokalisiert Gen Protein Klinische Form Verlauf Referenz PKD1 Polyzystin-1 Zystennieren, Erwachsenenform Niereninsuff. 40-60 Lj. Yoder, J Am Soc Neph, 2002 PKD2 Polyzystin-2 Zystennieren, Erwachsenenform Niereninsuff. 50-70 Lj Yoder, J Am Soc Neph, 2002 PKHD1 Fibrozystin, Polyductin Zystennieren, Kindesform Variabel, hohe Mortalität im Kindesalter Ward, Hum Mol Genet, 2003 NPHP1 Nephrozystin-1 Nephronophtise, juveniler Typ Niereninsuffizienz in Jugend Fliegauf, J Am Soc Neph, 2006 INVS, NPHP2 Inversin Nephrozystin-2 Nephronophtise, infantiler Typ Niereninsuffizienz im Frühkindesalter Nürnberger, J Am Soc Neph, 2004 NPHP5 Nephrozystin-5 Nephronophtise (Senior-Loken Syndrom) Niereninsuffizienz in Adoleszenz Otto, J Am Soc Neph, 2005 NPHP6 Nephrozystin-6 Nephronophtise Typ 6 (Joubert Syndrom) Niereninsuffizienz in Adoleszenz Sayer, Nat Genetics, 2006 Der Botenstoff cAMP führt zum Zystenwachstum im Reagenzglas Kultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-Matrix + cAMP Tanner G et al., J Am Soc Nephrol, 1992 Der Polyzystin Signalweg reguliert die intrazelluläre Kalciumkonzentration Beugung des Ziliums führt zum Ca++ Anstieg Abbildung aus: Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 Unterbrechung des Polyzystin-Signalweges führt zum Anstieg von cAMP cAMP Anstieg u.a. durch - Stimulation der Adenylyl Zyklase VI - Inhibition von cAMP Phosphodiesterasen Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 cAMP stimuliert die Expression des Vasopressin-2 Rezeptors und bestimmter Aquaporine Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 Blockade des Vasopressinrezeptors als Therapie ? Rezeptor-Blockade Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 Die Vasopressin-2 Rezeptor Blockade (OPC31260) senkt die Progression der Zystenbildung pck-Ratte pcy-Maus (humane AR PKD) (humane Nephronophtise III) Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 Regulation von mTOR durch Polycystin-1 Aktivierung von mTOR - mTOR reguliert die Zellproliferation - Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivität Zystenwachstum aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006 Senkt die Blockade von mTOR die Zystenbildung? - mTOR reguliert die Zellproliferation - Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivität aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006 mTOR-Inhibition senkt die Progression der Zystenbildung in 2 Mausmodellen orpk/orpk Maus Rapamycin unbehandelt bpk/bpk Maus Shillingford et al., PNAS, 2006 Momentan durchgeführte Studien bei Patienten mit Zystennieren • mTOR Inhibition: – Everolimus (Deutschland, Österreich, Schweiz) – Sirolimus (Schweiz) • Vasopressin-Antagonist – Tolvaptan (USA, Kanada, Süd-Amerika, Europa, Japan, Australien) • Somatostatin – Italien, kleine Studie (66 Teilnehmer) der klinischen Phase III Wie kann mann Zystenwachstum richtig einschätzen ? Die CRISP Studie (Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) • Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) der Nieren • 232 Patienten mit AD PKD (15 - 46 Jahre) und erhaltener Nierenfunktion • Jährliche Messung von: – Nierenvolumen – Zystenvolumen – Bestimmung der Iothalamat-Clearance • Follow-up über 3 Jahre Grantham J et al., N Engl J Med, 2006 Altersabhängige exponentielle Zunahme von Gesamtnierenvolumen und Zystenvolumen Grantham J et al., N Engl J Med, 2006 Zunahme von Nierengröße in Abhängigkeit vom Gendefekt Grantham J et al., N Engl J Med, 2006 Ergebnisse der CRISP Studie • Zystennieren wachsen exponentiell • Gleiche Wachstumsgeschwindigkeit beider Nieren • MRT der Nieren gute Methode zur Untersuchung des Wachstums von Zystennieren Grantham J et al., N Engl J Med, 2006 Everolimus-Studie • Deutschland-weite klinische Studie Phase III – Etwa 300 Patienten – Zeitdauer 2 Jahre Behandlung – Studienbeginn: Dezember 2006 – Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT – Sponsor: Novartis (Schweiz) • Studiendesign: – Multizentrisch (etwa 15 Zentren) – Randomisiert – Doppelblind – Plazebo kontrolliert Everolimus-Studie • Einschlußkriterien – Diagnose von Zystennieren – Niereninsuffizienz Stadium II-III (Kreatinin-Clearance 30-90 ml/min) – 18-65 Jahre • Ausschlußkriterien – Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min) – Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) – Stattgehabte Subarachnoidalblutung – Stattgehabte lebensbedrohliche Infektionen – Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate) Everolimus-Studie • Potentielle Nebenwirkungen von Everolimus: – Orale Aphten – Ödemneigung – Fettstoffwechselstörung – Immunsuppression (Infekte) Tolvaptan-Studie • Weltweit durchgeführte klinische Studie Phase III – Etwa 1500 Patienten – Zeitdauer 3 Jahre Behandlung – Studienbeginn: Mai 2007 – Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT – Sponsor: Otsuka Pharmaceutical (Japan) • Studiendesign: – Multizentrisch (etwa 100 Zentren) – Randomisiert – Doppelblind – Plazebo kontrolliert Tolvaptan-Studie • Einschlußkriterien – Diagnose von Zystennieren – Niereninsuffizienz Stadium II (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min) – 18-50 Jahre • Ausschlußkriterien – Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min) – Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) – Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate) Tolvaptan • Nebenwirkungen: – Harndrang (Polyurie): 3-4 Liter/die – Durst – Nächtliches Wasserlassen – Mundtrockenheit – Schwindel Zusammenfassung • In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte bei der Aufdeckung der Pathogenese der Zystenbildung gemacht: – Insbesondere scheinen dabei Zilien beteiligt zu sein, haarförmige apikale Zellorganellen, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse steuern (Zellzyklus, Zellteilung, Proliferation, etc.). • Die Entdeckung der zellbiologischen Veränderungen bei der Zystenbildung ermöglicht eine gezielte pharmakologische Intervention: – Inzwischen sind verschiedene klinische Studien zur Therapie der PKD beim Menschen angelaufen.
