Die Pneumokokken-Impfung

Pneumokokken
Die Erkrankung und
die
Impfungen
Die physiologische Rachenflora besteht
• aus ca. 1.000.000.000 Keimen pro ml Speichel
Verhältnis von Anaerobiern zu Aerobiern 100:1
• vergrünenden Streptokokken
• apathogenen Neisserien
• Corynebakterien
• Pneumokokken
• Haemophilus influenzae
• A-Streptokokken
• Meningokokken
Pneumokokken = Streptococcus
pneumoniae
• Die Pneumokokken sind harmlose
grampositive Bakterien und
• sind bei über 50% der Menschen
Bestandteil des oberen Respirationstraktes,
d.h. sie sind keine obligat pathogenen
Keime.
• Es sind über 90 Erregerstämme bekannt.
Die Pneumokokken-Erkrankung
• Pneumokokken treten nicht als Epidemie auf,
sondern als nosokomiale Infektionen, d.h. diese
Krankheit holt man sich im Krankenhaus.
• Ein besonders hohes Risiko an Pneumokokken zu
erkranken, haben Menschen, denen die Milz
entfernt wurde und Immunsupprimierte
• Begleiterscheinungen: Otitis media, Sinusitis,
Pneumonie
Die Pneumokokken-Erkrankung
• Die Abwehrlage bei gesunden Menschen
ist normalerweise sehr hoch,
• dabei ist ein wichtigstes Abwehrorgan die
Milz, die die Pneumokokken aus dem
Blut entfernt.
• Nach einer Studie aus Schweden nehmen
die resistenten Pneumokokkenstämme
wieder ab, wenn der Gebrauch von
Antibiotika eingeschränkt wird.
STIKO empfiehlt seit 2006 die
Pneumokokken-Impfung für
• alle Personen ab 60 Jahre
• alle Kinder ab dem vollendetem 2. Lebensmonat bis zum 2. Lebensjahr
• Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher
Gefährdung infolge einer Grundkrankheit wie zum Beispiel:
– chronische Erkrankungen der Lunge (einschließlich Asthma und COPD) und
des Herz-Kreislauf-Systems
– chronische Leber- oder Nierenerkrankungen
– Diabetes mellitus und andere Stoffwechselerkrankungen
– Krankheiten der blutbildenden Organe
– angeborene oder erworbene Defekte des Immunsystems
– Patienten mit funktionsuntüchtiger oder fehlender Milz
– vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie oder vor einer
Organtransplantation
– Patienten mit neoplastischen Erkrankungen
– bei Krebserkrankungen
– bei HIV-Infektionen
– nach Knochenmarkstransplantation
Die Pneumokokken-Impfung
• Laut Zulassungsstudie, die in Kalifornien mit 38000
gesunden Säuglingen gemacht wurde, lassen sich
89% der Erkrankungen durch diese Serotypen mit
der Impfung verhindern. Dabei kommt es zu einer
Abnahme dieser Erreger bei der akuten
Mittelohrentzündung und Lungenentzündungen.
• PREVENAR enthält 7 (oder 23) Serotypen, die in
Kalifornien ca. 80% der Erkrankungen ausmachen.
FDA/CBER: Clinical Review Seven Valent
• zusätzlich ist noch Aluminiumphosphat,
Natriumchlorid, Thiomersal und Phenol enthalten.
• In BRD sind ganz andere Serotypen verantwortlich,
die aber nicht im Impfstoff enthalten waren.
• Für Europa gab es keine randomisierten Studien
Zugelassene Pneumokokken-Impfung
• Der anfängliche Prevenar Impfstoff enthält 7 Serotypen
• Kosten: 10 Fertigspritzen kosten 629,97 Euro. Pro Kind
250 Euro, macht ca. 176 Mio. Euro pro Jahr.
• Eine Wiederholungsimpfung vor Ablauf von 5 Jahren bei
Erwachsenen, bzw. 3 Jahren bei Kindern kann zu
ausgeprägten Impfreaktionen führen.
• Längerfristige Nebenwirkungen wurden z.B. vom
Hersteller Wyeth Lederle nicht erforscht, man fragte nur
die ersten zwei Wochen nach Impfung in standardisierten
Telefoninterviews die möglichen Reaktionen ab.
• In der Zulassungsstudie wurde der Impfstoff nicht
allein, sondern als Kombiimpfstoff verabreicht, d.h.
über konkrete Nebenwirkungen weiß man nichts.
Zunahme von Pneumokokken-Infekte
• Inzidenz der invasiven PneumokokkenInfektionen bei Kindern ist seit Mitte der
90'er Jahre mehr als 3-fach angestiegen:
• Inzidenz zur Zeit 9 pro 100'000 Kinder
• Seit 2002 Regelimpfung
• Die Durchimpfung der Säuglinge der
Jahrgänge 2006-09 ist in der Schweiz
entsprechend auf über 70% angelangt
Weniger Euphorie in Finnland und USA
• In einer finnischen Studie fand man das Risiko
einer durch Pneumokokken hervorgerufenen
Mittelohrentzündung zwar um ein Drittel gesenkt,
• die Gesamthäufigkeit der Mittelohrentzündungen
blieb aber jedoch annähernd gleich.
• Auch in einer aktuellen amerikanischen Studie
fand man lediglich eine Reduktion um 8% der
akuten Mittelohrentzündung nach Impfung
verglichen mit einer ungeimpften Kontrollgruppe
Fireman, B.et al. 2003. Pediatr Infect Dis J 22, 10–16.
Replacement oder Wirkungslosigkeit ?
• „Die Hochrisikokinder werden bereits seit 6 Jahren
geimpft, weshalb man davon ausgehen kann, dass die
beobachteten Krankheitszahlen der letzten 4-5 Jahre
dadurch schon merklich reduziert worden sind.
• Da nun zusätzlich zu den Risikokindern die Jahrgänge
2006/07/08/09 zu 50 bis 80 Prozent im Alter 2-18
Monate mit Prevenar "ergänzend" geimpft worden
sind, darf man ab 2007 zusätzlich eine markante
Reduktion der Inzidenz erwarten.
• Im ersten Lebensjahr ist die Inzidenz 2007 erstmals
unter 20/100'000 gesunken,
• 2008 allerdings wieder 32/100'000.
• Zw. 2001- 06 schwankte sie zwischen 25-40, die
Gesamtinzidenz stagniert auf hohem Niveau .“ www.impfo.ch
Rücknahme des Impfstoffes
• Im März 2011 stoppt das japanische
Gesundheitsministerium die Impfung mit dem
Pneumokokken- Impfstoff ActHIB von Pfizer
• 2 Tage später zieht auch Sanofi Pasteur wegen
angeblicher Verunreinigungen ihren PneumokokkenImpfstoffe Prevenar vom Markt, man habe in zwei
Impfstoffspritzen Fremdpartikel identifiziert.
Vorsorglich würden daher 13 Chargen vom Markt
genommen.
• Grund: Man wolle den Zusammenhang zwischen
dem Tod von 4 Babys beziehungsweise Kleinkindern
und den Vakzinen prüfen, teilte das Ministerium mit.
• Pneumovax-23 wurde durch das Bundesamt für
Gesundheit schon mal am 3. Dezember 2001 wegen
Peroxidrückstände zurückgerufen
PEI- Stellungnahme
• Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) will indes noch keine
Einschätzung abgeben, sondern erst die japanische
Bewertung abwarten. Man finde die Maßnahme aber
vor dem Hintergrund, dass bei 1,5 Millionen
Impfungen vier Todesfälle aufgetreten sind, extrem
vorsichtig, so eine PEI-Sprecherin.
• „Bei der Überprüfung müsse man auch andere
Risikofaktoren wie solche für den plötzlichen
Kindstod mit einbeziehen. In Deutschland
beziehungsweise der EU habe es bislang keine
auffälligen Meldungen zu Prevenar gegeben. Es gebe
zwar Verdachtsfallmeldungen; in Bewertungen sei
bislang aber keinen Zusammenhang zwischen
Impfung und Tod festgestellt worden.“
PEI- Stellungnahme vom 7.4.11
• Beide Impfstoffe werden in Japan schon bald wieder
verimpft, da kein klarer und direkter Kausalzusammenhang
zwischen den Impfungen und dem Tod der Kinder
festgestellt werden konnte.
• Alle vier Kinder wurden mit Prevenar geimpft, drei der
Kinder unter zwei Jahren starben innerhalb von drei Tagen
nach der Immunisierung, zwei davon hatten auch eine
Impfung gegen Diphterie, Pertussis und Tetanus (DPT)
erhalten.
• Ein einjähriges Kind starb einen Tag nach der Gabe von
Prevenar und einer DPT-Vakzine
• Am 08.03.2011 wurde über einen fünften Fall berichtet, der
sich bereits Anfang Februar ereignet hatte. Dieses Kind
wurde mit Act-HIB und dem BCG-Impfstoff gegen
Tuberkulose geimpft.
Kritik an der Pneumokokken-Impfung
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Die STIKO geht von einer zu hohen
Abdeckung (72%) der Serotypen bei
unter 2 Jährigen aus epidemiologischen Bulletin 2006 Nr 31:255-60
Laut Tabelle der ESPED sind es nur 65%
(Erhebungseinheit für seltene Pädiatrische
Erkrankungen) www.ESPED.uni-duesseldorf.de
Die STIKO erwähnt auch nicht, dass die
Serotypenbestimmung bei weniger als der
Hälfte gemacht wurde. Arznei-Telegramm 2006; Jg 37 Nr.10.
Auch diese Impfung schützt nicht
• STIKO Empfehlung ab 2006 nun alle Kinder unter 2
Lebensjahr,
• da die bisherige Empfehlung, nur Kinder mit erhöhtem
Risiko zu impfen, keinen Effekt auf Schwere bzw. Häufigkeit
der Pneumokokken-Infektionen hatte.
• Nur 22% der 85 jährigen hatten nach 3 Jahren einen
„Schutz“ Shapiro ED et al. Am Intern Med 1984 101: 325-330
• In Doppelblindstudien konnte wurde festgestellt, dass der
Impfstoff Pneumovac 23 keinerlei Verminderung von
Lungenentzündung oder Todesfälle bei 50 bis 85 jährige
Patienten erbrachte.
Ortkvist A et al. Lancet 1998, 351(9100): 399-403
Honkanen PO et al. Vaccine 1999, 4; 17(20-21: 2493-2500)
• In London erkrankten von 16 mit Pneumovax II (Aventis
Pasteur) - Geimpften 11 an Pneumokokken. Vaccine Okt 2002
Weitere Nebenwirkungen von Prevenar
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Reizbarkeit, Schläfrigkeit, unruhiger Schlaf,
verminderter Appetit, Erbrechen, Durchfall,
Krampfanfälle,
hypotonisch-hyporesponsive Episoden.
Fieber >39°C.
An der Injektions-Stelle kommt es sehr
selten zu lokalisierte Lymphadenopathie
Beachtenswertes mit anderen Impfungen
• Andere injizierbare Impfstoffe sollten an unterschiedlichen
Injektionsstellen appliziert werden.
• Nicht mit anderen Impfstoffen in einer Spritze vermischen.
• Bei gleichzeitiger Gabe mit hexavalenten Impfstoffen
(DTaP/Hib(PRP-T)/IPV/HepB) bestehen Hinweise auf
höheren Anteil von Fieberreaktionen (größtenteils moderat
u. vorübergehend) als nach alleiniger Anwendung von
hexavalenten Impfstoffen.
• Bei gleichzeitiger Gabe von Impfstoffen mit GanzkeimPertussis-Komponente oder bei Kindern mit Anfallsleiden
oder Fieberkrämpfen in der Anamnese wird eine
prophylaktische Gabe von Antipyretika empfohlen.
Anwendungsbeschränkungen
• Bei Injektionen in den Muskel bei Patienten mit
Thrombozytopenie oder anderen Koagulationsstörungen
• Bei Kindern aus bestimmten Hochrisikogruppen (z.B. mit
Sichelzell-Anämie, angeborener oder erworbener
Milzfunktionsstörung, HIV-Infektion, Krebserkrankung,
nephrotisches Syndrom) wegen begrenzter oder nicht
verfügbarer Daten zur Sicherheit und Immunogenität
individuelle Entscheidung.
• Insbesondere bei Kindern im Alter von >24 Monaten in
Hochrisikogruppen ist die Anwendung eines 23-valenten
Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoffs nicht ersetzbar.
• Bei immunsuppremierten Kindern kann u.U. die erwartete
Immunreaktion nicht erzielt werden.
Schlussfolgerungen zur Prevenar
• Die STIKO rechnet bei einer Durchimpfungsrate
von 80% mit einer Senkung invasiver
Pneumokokkenerkrankungen bei unter
Zweijährigen um 53%.
• Aufgrund der Mängel und Intransparenz der
zugrundeliegenden epidemiologischen Daten läßt
sich dies nicht hinreichend beurteilen. Arznei-telegramm 2006
• Sollte sich dies auch auf schwere und tödliche
Verläufe beziehen, würden bei Impfstoffkosten
von mindestens 140 Mio. € im günstigsten Fall pro
Jahr sieben Todesfälle und 15 Folgeschäden in
dieser Altersgruppe verhindert. Arznei-telegramm 2006;Jg. 37; Nr. 10
Pneumokokken-Impfstoff wirksam,
aber er schadet
• Die Erkrankungsrate der PneumokokkenMeningitis stieg in Nordfrankreich nach
Einführung der Pneumokokkenimpfung zwischen
2005 und 2008 bei Kindern und Jugendlichen
unter 18 Jahren auf das 2,2-fache, bei den
Kindern unter zwei Jahren sogar um das 6,5fache an.
• Doch laut offizieller Erklärung ist der Impfstoff
wirksam.
• Der Anstieg gehe auf das Konto von
Pneumokokken-Subtypen, die nicht im Impfstoff
enthalten seien.
Quelle aus http://www.impfkritik.de/pressespiegel/2011051301.htm : (Alexandre C, Duibos F: Rebound in the incidence of
pneumococcal meningitisi n northern France: effect of serotypre replacement. Acta Pediatr 2010, 99(11):1686-90;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20626365
Weitere Versuche mit Synflorix und
Prevenar 13
• Seit Ende 2009 gibt es jetzt zwei weitere
Pneumokokkenimpfstoffe auf dem
europäischen Markt, die mehr Serotypen
enthalten, die auch in Europa bedeutsame
Serotypen-Verteilung abdecken soll.
• Synflorix enthält 10 und
• Prevenar 13 enthält 13 Serotypen von 90
Prevenar 13 und Synflorix
• Wieder einmal liegen keinerlei Nutzenbelege aus
klinischen Studien für keinen der beiden neuen
Konjugatimpfstoffe vor. ArzneiTelegramm 2010
• Es ist völlig offen, ob mit den neuen Impfstoffen
geimpfte Kinder seltener an Infektionen mit
Pneumokokken erkranken werden.
• Die Zulassung beruht lediglich auf dem Vergleich
(mit Prevenar, dem Vorgänger-Impfstoff.) von
Antikörpermessungen nach der Impfung WHO 2008
Prevenar 13
• Der Vergleich der sich bildenden Antikörper fällt für 3-4 der
6 zusätzlichen Serotypen so schlecht aus, dass sogar die
Europäische Arzneimittelbehörde EMA einen ausreichenden
Schutz hier nicht sicher annimmt EMA 2010
• Da die Zulassungsstudie mit einem völlig anders
zusammengesetzten Impfstoff durchgeführt wurde, als
dem jetzt auf dem Markt befindlichen Prevenar 13, sind
Aussagen zur Wirksamkeit nicht möglich.
• Im Vergleich zu dem Studienpräparat führt Prevenar 13
sogar zu niedrigeren serologischen Ansprechraten AT 2010
• dies lässt den Schluss auf eine geringere Wirksamkeit zu.
• Die in Europa erfolgte Zulassung zur "Vorbeugung von
Lungenentzündungen" ist durch Studiendaten so schlecht
belegt, dass in den USA weder Prevenar noch Prevenar 13
zu diesem Zweck zugelassen sind Wyeth Produktinform. PREVENAR 13, Febr.2010
Synflorix enthält:
• Pneumokokken-Saccharid-Konjugat-Impfstoff, 10-valent
16 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 1 1
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 4 3
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 5 1
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 6B 1
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 7F 1
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 9V 1
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 14 1
µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 23F 1
µG Protein D (Haemophilus influenzae),
rekombiniert Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 18C
3 µG Tetanus-Toxoid Pneumokokken-Polysaccharid,
Serotyp 19F 3 µG Diphtherie-Toxoid
• Hilfsstoffe Aluminiumphosphat Aluminium-Ion 0,5
mg Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke
Synflorix
• In den Zulassungsstudien ist Synflorix bei der
Mehrzahl der gemeinsamen Serotypen im
Vergleich mit Prevenar weniger imunogen. EMA 2009
• Bei zwei der neu zugesetzten Serotypen (1 u.5)
ist die Immunantwort so schlecht, dass selbst die
EMA Durchbrucherkrankungen und eine kürzere
Wirkdauer des Impfstoffes Synflorix für möglich
hält. EMA 2009
• Wie auch schon bei Prevenar 13 wurde bei
Synflorix ein Großteil der Zulassungsstudien mit
einem nicht vergleichbaren Vorläuferimpfstoff
durchgeführt. EMA 2009
Prevenar 13 und Synflorix
• In beiden Impfstoffen wurden mindestens 2
Serotypen neu hinzu gefügt, die das europäische
Erregerspektrum abdecken!
• Für diese Serotypen sind die Immunantworten der
Impflinge aber so schlecht, dass selbst die EMA
die klinische Schutzwirkung in Frage stellt! EMA 2010
• Dies gilt besonders für den Serotyp 1, der in
Deutschland an dritter Stelle aller PneumokokkenSerotypen für schwere invasive Erkrankungen
(z.B. komplizierte Lungenentzündungen)
verantwortlich gemacht wird. EMA 2010, RKI 2010
Kosten der Pneumokokken-Impfstoffe
• SYNFLORIX
• SYNFLORIX
• SYNFLORIX
1 Fertigspritze
10 Fertigspritzen
50 Fertigspritzen
65,78
516,34
2543.16
€
€
€
• PREVENAR 13
• PREVENAR 13
• PREVENAR 13
1 Fertigspritze
10 Fertigspritzen
50 Fertigspritzen
77,44
641,16
3.100,85
€
€
€
• Pneumovax 23
• Pneumovax 23
• Pneumovax 23
•
1 Durchstechflasche
10 Durchstechflasche
20 Durchstechflasche
38,45
289,36
556,45
€
€
€
Nebenwirkungen der PneumokokkenImpfung
• Lokalreaktionen (...)
• Fieber, Erbrechen, Durchfall
• anaphylaktischen Schock, allergische
Reaktionen, Urticaria, Asthma
• Atemnot, Bronchialinfekte, Lungenentzg.
• Thrombozytopenie, Serumkrankheit,
• Erkrankungen des zentralen und peripheren
Nervensystems, wie Krampfanfälle
WISE, R.P. et al.: JAMA 2004; 292: 1702-10
• Meningitis-Zunahme bei älteren Menschen
• Infektionen mit Staphylococcus aureus
Nebeneffekte der Pneumokokken
-Impfung
• Laut Studien in USA kommt es zum Rückgang der
Infekte zwischen 50-94% der im Impfstoff
enthaltenden Serotypen, Lancet 03; 362: 355-61
• Andererseits kommt es aber zu einem Anstieg der
nicht im Impfstoff enthaltenden Serotypen, die
teils wesentlich mehr Antibiotika-Resistenzen
aufweisen. (Replacement-Phänomen)
• In Südafrika kam es auch nach Anwendung des
Impfstoffes zu einer Zunahme anderer
Pneumokokkenstämme.
• dadurch Zunahme AB resistenter komplizierter
Pneumonien, parapneumonischen Empyemen
durch Serotyp 1.
Nebenwirkung aus der Prevenar
Fachinformation
• Lokalreaktionen: z. B. Erythem, Verhärtung, Schwellung,
Schmerz, Druckempfindlichkeit, lokalisierte
Lymphadenopathie
• Allgemeinreaktionen: Fieber bis 38 Grad, Reizbarkeit,
Schläfrigkeit, unruhiger Schlaf.
• verminderter Appetit, Erbrechen, Durchfall
• Krampfanfälle, einschließlich Fieberkrämpfen
• Allergische Reaktionen: Urtikaria, Dermatitis, Pruritus,
Erythema multiforme, Gesichtsödem, angioneurotisches
Ödem, Atemnot, Bronchospasmus,
anaphylaktische Reaktionen einschließlich Schock.
• Hypotonisch-hyporesponsive Episoden,
Nebenwirkung aus der Pneumovax
Fachinformation
• lokale Reaktionen: an der Injektionsstelle wie Schmerzen,
Erythem, Wärmegefühl, Schwellung und lokale
Verhärtung, Lymphadenitis
• Sehr häufig Fieber über 38,8 Grad,.
Asthenie Fieber, Unwohlsein
• Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie
• Allergische Reaktionen bis anaphylaktischer Schock,
Serumkrankheit, Urtikaria
• Arthralgien, Arthritis, Myalgien
• Kopfschmerzen
• Parästhesien
• Neurologische Schäden, wie z.B: Radikuloneuropathien,
Guillain-Barre-Syndrom
Nebenwirkungen von Synflorix
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In klinischen Studien erhielten 4.595 gesunde Kinder 12.879 Dosen Synflorix zur
Grundimmunisierung.
Außerdem erhielten 3.870 Kinder eine Auffrischimpfung mit Synflorix im 2.Lebensjahr.
In allen Studien wurde Synflorix gleichzeitig mit den im Kindesalter
empfohlenen Impfstoffen verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach
der Grundimmunisierung beobachtet wurden, waren Rötung an der Injektionsstelle und
Reizbarkeit (bei 38,3%bzw. 52,3% aller Dosen). Nach der Auffrischimpfung traten diese
Nebenwirkungen bei 52,6% bzw. 55,4% aller Dosen auf. Die Mehrzahl dieser
Reaktionen waren leicht bis mäßig und nicht langanhaltend.
Die Häufigkeit oder Schwere der Nebenwirkungen waren bei den nachfolgenden Dosen
der Grundimmunisierung nicht erhöht.
Nach der Auffrischimpfung mit Synflorix wurde im Vergleich zur Grundimmunisierung
eine erhöhte Reaktogenität bei den Kindern berichtet, die gleichzeitig GanzkeimPertussisimpfstoffe erhalten hatten.
In einer klinischen Studie erhielten die Kinder entweder Synflorix (N=603) oder
Prevenar 7-valent (N=203) gleichzeitig mit einem Impfstoff mit DTPwKomponente. Nach der Grundimmunisierung wurde bei 86,1% (≥38 °C) bzw. 14,7%
(439 °C) der Kinder, die Synflorix erhalten hatten und bei 82,9% (≥38 °C) bzw.
11,6%(439 °C) der Kinder, die Prevenar 7-valent erhalten hatten, über Fieber berichtet.
In vergleichenden klinischen Studien war die Häufigkeit von lokalen und allgemeinen
unerwünschten Ereignissen, die innerhalb von 4 Tagen nach jeder Impfdosis berichtet
wurden, mit der nach Impfung mit Prevenar 7-valent vergleichbar.
Nebenwirkungen von Synflorix
• Sehr häufig (≥1/10): Reizbarkeit, Schläfrigkeit,
Appetitlosigkeit, Schmerzen, Rötung, Schwellung
und Verhärtung an der Injektionsstelle, Fieber
(rektal ≥39 °C)
• Selten (≥1/100 bis ≥1/10): Krampfanfälle mit und
ohne Fieber, Hautausschlag, Urtikaria, Allergische
Reaktionen (wie allergische Dermatitis,
Neurodermitis, Ekzem)
• Gelegentlich (≥1/1.000 bis ≥1/100): Apnoe bei
sehr unreifen Frühgeborenen (geboren vor der
vollendeten 28. SSW), ungewöhnliches Schreien,
Hämatom, Blutung und Knötchen an der
Injektionsstelle, Fieber (rektal >40 °C) nach der
Auffrischimpfung berichtet