Placebo - ProMann Hamburg

Onkologisches Forum
Patiententag am 19.06.2004 in Hamburg
Protstatakrebs
Thema 1: Einsatz von Bisphosphonaten
Thema 2: Neue Aspekte in der Chemotherapie
Dr. med. Rainer Lipp
Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH
Hamburg
19.06.04 Patiententag Hamburg
Onkologisches Forum
Patiententag am 19.06.2004 in Hamburg
Einsatz von Bisphosphonaten
beim Prostatakrebs
Dr. med. Rainer Lipp
Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH
Hamburg
19.06.04 Patiententag Hamburg
Knochenszintigraphie
19.06.04 Patiententag Hamburg
Die Relevanz von Knochenmetastasen
bei verschiedenen Tumorarten1-3
Brustkrebs
Auftreten ossärer
Metastasen
Prognose
n 5-J Überleben
n Medianes Überl.
Multiples Myelom
Prostatakrebs
Lungenkrebs
65% - 75%
95% - 100%
65% - 75%
30% - 40%
20%
24 Mon
10%
20 Mon
25%
40 Mon
<5%
<6 Mon
Einteilung
Osteolytische, osteoblastische oder gemischtförmige Metastasen
Ursachen
Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten durch lösliche
Botenstoffe, welche durch Tumorzellen im Knochen freigesetzt
werden
1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80:1588-1594.
3. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Jr Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed. 2001:925-983.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Der physiologische (“normale”) Knochenumbau1-3
Resorption
Ruhe
Umkehr
Formation
Resorption
Stimulierte Osteoblasten-Vorläufer
setzen Osteoklast-aktivierende
Substanzen frei. Osteoklasten
resorbieren Knochenmatrix und
Mineralien; eine Lakune entsteht.
Umkehr
Mononukleare Zellen bereiten
die Knochenoberfläche für den
erneuten Knochenaufbau durch
die Osteoblasten vor.
Formation
Die Osteoblasten synthetisieren
eine organische Matrix, welche
den resorbierten Knochen ersetzt
und die Lakunen auffüllt.
1. Rubens RD, Coleman RE. Knochenmetastasen. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 2. Kanis
JA, McCloskey EV. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer. 1997;80:15381545. 3. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94.
Ruhe
Die Knochenoberfläche ist mit flachen Zellen bedeckt. Nach längerer Ruhephase beginnen erneut
physiologische Umbauprozesse.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen1-4
Osteoklast
Tumorzelle
1
Die Tumorzelle setzt
Zytokine/Mediatoren frei,
welche Osteoklasten anlocken
und aktivieren
2
Die Osteoklasten resorbieren
Knochenmatrix  Lakunen
entstehen
3
Im Rahmen der Knochenresorption werden wiederum
Wachstumsfaktoren frei, die die
Tumorzellen zur Proliferation
anregen
4
Ein Circulus vitiosus von Tumorprogredienz und pathologischem
Knochenumbau beginnt
1
4
PTHrP,
Prostaglandin E
TGF-,
IL-6
2
3
Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556.
2. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 3. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 4. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions
in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:2912-2918.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Wirkweise von Bisphosphonaten
Tumorzelle
Osteoklast
Bisphosphonate
PTHrP,
Prostaglandin E
TGF-,
IL-6
lagern
sich
an
Knochenmatrix,
werden
von
Osteoklasten
„gefresssen“
und
sorgen in der Zelle
für ein Absterben

Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556.
2. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 3. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 4. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions
in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:2912-2918.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Bisphosphonate –„Klasseneinteilung“1,2
O
H O P OH
CH 3
OH
HO P OH
O
H 2N
O
Cl
Pamidronat
OH
P OH
HO
O P OH
O
N
P
N
O P OH
OH
Risedronat
OH
O
P
HO
OH
OH
OH
Zoledronat
O
OH
OH
P
OH
O
HO
P OH
O OH
HO
OH
OH
O P
P
OH
S
O
N
P
H 2N
Clodronat
Cl
OH
OH
OH
P
OH
O
P
Etidronat
O
Cl
OH
HO
Alendronat
CH 3
N
HO
OH
P
OH
O
P OH
O OH
CH 3
Tiludronat
Ibandronat
1. Thurlimann B. Bisphosphonates in Clinical Oncology: Focus on Pamidronate. 1999. 2. Fleisch H. Endocr Rev. 1998.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Klinischer Einsatz von Bisphosphonaten
Das klinische Entwicklungsprogramm der Bisphosphonate
umfaßt
• Osteoporose
• Tumor-induzierte Hyperkalzämie (TIH)
• Stabilisierung der Knochen und Behandlung von Schmerzen
bei Knochenmetastasen
• Vermeidung von Knochenmetastasen
19.06.04 Patiententag Hamburg
Pamidronat (Aredia®) beim Prostatakrebs
• 2 große Studien bei Knochenschmerzen durch Prostatakrebs-Metastasen
• jeweils Vergleich:
n Pamidronat 90 mg i.v. alle 3 Wochen vs. Placebo über 27 Wochen
n Meßinstrumente: Veränderungen der Schmerzstärke, Schmerzmittelverbrauch
und Anteil Skelettbezogener Ereignisse (SRE)
Ergebnisse:
Keine Unterschiede in Schmerzen, im Schmerzmittelverbrauch und
im Auftreten Skelett-bezogener Ereignisse zwischen Pamidronat und
Placebo
Small EJ et al, J Clin Oncol 2003; 21(23): 4277-4284
19.06.04 Patiententag Hamburg
Phase-III-Studie 039: Effektivität von Zoledronat
beim Prostatakrebs1
4 mg Zoledronat
Prostatakrebs*
mit Knochenmetastasen
alle 3 Wochen (n= 214)
R
Placebo
alle 3 Wochen (n= 208)
Randomisiert
plazebokontrolliert
doppelblind
15 Monate
9 Monate
Nachbeobachtung
* steigender PSA-Wert an 3 aufeinander folgenden Terminen, systemische Therapie bei Einschluss, Baseline-Serumtestosteron < 50 ng/dL,
Serumkreatinin  3.0 mg/dL (265 mol/L)
1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl
19.06.04 Patiententag Hamburg
Cancer Inst. 2002; 94; 1458-1468
Prostatakrebs: Senkung von Skelettkomplikationen
durch Zoledronat1
50
Zoledronat 4 mg
45
Placebo
- 22%
40
35
30
25
20
- 40%
15
10
5
p= 0,028
p= 0,006
0
Alle Skelett-bezogene Ereignisse
Path. Frakturen
1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced
prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Prostatakrebs: Skelettkomplikationen (SREs) treten
unter Zoledronat1 später auf
Auftreten der ersten SRE im Median > 5 Monate später
488 Tage
321 Tage
Zoledronat 4 mg
Placebo
p= 0,009
0
100
200
300
400
500
Zeit ab Therapiebeginn (Tage)
1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced
prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Prostatakrebs: Skelettkomplikationen1
Reduktion der Skelettkomplikationen
unter Zoledronat im Detail
33
Anteil der Patienten (%)
mit Ereignis
35
30
Zoledronat 4 mg (n= 214)
26
25
Placebo (n= 208)
25
20
17
15
8
10
6
7
4
5
4
2
0
1
0
Radiatio des
Knochens
Frakturen
Antineopl.
Spinalkompression Therapie
Chirurg.
Eingriffe am
Knochen
Hyperkalzämie
1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 month and significantly reduces skeletal complikations in patients with advanced
prostate cancer metastatic to bone. J Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1472.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Prostatakrebs: Veränderungen von Knochenschmerzen1
Durch Zoledronat kam es zu einer deutlichen Verbesserung der
Knochenschmerzen
Veränderung gegenüber Placebo
0,1
Placebo
0
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
-0,6
0
3
6
9
12
15
18
20
24
Zeit ab Therapiebeginn (Monate)
1. Saad F, Quebec M, Gleason D et al. Long-term reduction of bone pain with zoledronic acid in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J
Urology 2003; 169 (4), Supplement, Abstract number 1473.
19.06.04 Patiententag Hamburg
Prostatakrebs: Möglicherweise günstiger Einfluß
auf Überlebens unter Zoledronat1
Mit Zoledronat behandelten Patienten lebten im Median 2,5 Monate
länger als die unter Placebo-Therapie
Überlebende Patienten (%)
100
80
60
40
Median (Tage)
Zoledronat 4 mg = 546
Placebo = 464
20
p = 0,091
0
0
120
240
360
480
600
720
840
960
Zeit ab Therapiebeginn (Tage)
1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl
Cancer Inst. 2002; 94; 1458-1468
19.06.04 Patiententag Hamburg
Verträglichkeit von Zoledronsäure* gegenüber Placebo
Bezeichnung
Übelkeit
Obstipation
Fatigue
Myalgie
Emesis
Schwäche
Anorexie
Fieber
Ödeme (unteren Extremitäten)
Schwindel
Diarrhoe
Gewichtsverlust
Anämie
Serumkreatinin-Anstieg
Zoledronsäure 4 mg
(n= 214)
n
(%)
77(36,0)
72(33,6)
70(32,7)
53(24,8)
46(21,5)
45(21,0)
43(20,1)
43(20,1)
41(19,2)
38(17,8)
36(16,8)
36(16,8)
57(26,6)
32(15,2)
Placebo
(n= 208)
n
(%)
77
72
53
37
43
40
36
27
27
24
32
26
37
24
(37,0)
(34,6)
(25,5)
(17,8)
(20,7)
(19,2)
(17,3)
(13,0)
(13,0)
(11,5)
(15,4)
(12,5)
(17,8)
(11,5)
*Unabhängig vom Zusammenhang mit Studienmedikation
19.06.04 Patiententag Hamburg
Onkologisches Forum
Patiententag am 19.06.2004 in Hamburg
Neue Aspekte in der Chemotherapie
des Hormonrefraktären Prostatakarzinoms
Dr. med. Rainer Lipp
Innovation Onkologie Research & Consulting GmbH
Hamburg
19.06.04 Patiententag Hamburg
Prostatakarzinom
Behandlungsstrategien
Lokalisiertes
Stadium
Lokale
Behandlung
Rezidiv
und/oder
Fernmetastasen
Endokrine
Behandlung
Hormonrefraktarität
Chemotherapie zur
Symptomverbesserung
Bislang kein Überlebensvorteil
nachgewiesen
19.06.04 Patiententag Hamburg
Status quo in der Behandlung des
hormonrefraktären Prostatakarzinoms
• Mittlere Überlebenszeit des HRPC : 9 - 12 Monate
• Chemotherapie des HRPC bislang wenig effektiv :
 Review : 26 Studien zwischen 1998 – 1991
 Ansprechrate : 8,7 %
(Yagoda et al : Cancer 1993;71 : 1098 – 1109)
Bisherige Standardtherapien beim hormonrefraktären Prostata-Ca:
• Mitoxantron + Prednison
• Estramustin
19.06.04 Patiententag Hamburg
Problem : Evaluierung des Ansprechens
 Nur bei 20 – 30 % der Patienten : zweidimensional meßbare Metastasen
 Surrogatmarker : PSA
 PSA-Abfall > 50 % + > 28 Tage

signifikanter Verlängerung der medianen Überlebenszeit,der medianen
progressionsfreien Zeit,der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression
(Small et al , JCO 2001;19:1304)
19.06.04 Patiententag Hamburg
Mitoxantron
Kanadische Studie (Tannock et al : JCO 1996;14:1756 – 1764)
 Studiendesign: Prednison vs. Prednison + Mitoxantron
 Signifikante Reduktion tumorbedingter Schmerzen
 Kein Überlebensvorteil
CALGB (Kantoff et al : JCO 199;17 : 2506 – 2513)
 Studiendesign: Hydrocortison vs. Hydrocortison + Mitoxantron
 Signifikante Verlängerung der TTP (17 vs. 31 Wochen)
 Kein Überlebensvorteil
19.06.04 Patiententag Hamburg
Internationale Studie TAX327
Studienaufbau
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen +
Prednison 2 x 5 mg / Tag
Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich +
Prednison 2 x 5 mg / Tag
Mitoxantron 12 mg/m2 alle 3 Wochen +
Prednison 2 x 5 mg / Tag
Dauer der Behandlung in allen Armen = 30 Wochen
Eisenberger et al: Präsentation ASCO 2004 in New Orleans
19.06.04 Patiententag Hamburg
Patientencharakteristika Teil I
(n=1006)
Docetaxel
3-wöchentl
Docetaxel
wöchentl.
Mitoxantron
335
334
337
12
12
12
Medianes Alter (range)
68(42-92)
69(36-92)
68(43-86)
≥ 80 Karnofsky PS (%)
88
87
86
Schmerzgrad ≥ PPI 2 or AS ≥ 10 (%)
45
45
46
Prostatektomie
19
24
21
Radiotherapie
52
44
51
Estramustin
19
18
21
Randomisiert
Nicht auswertbar*(%)
Vorbehandlung (%)
19.06.04 Patiententag Hamburg
Patientientencharakteristika Teil II
Docetaxel
3-wöchentl.
Docetaxel
Wöchentl.
Mitoxantron
Hormonvorbehandungen (%)
1
9
8
6
2
68
72
69
>2
23
21
25
114
108
123
≤7
42
40
42
8-10
31
31
28
Nicht verfügbar
26
29
30
Knochenmetastasen
90
91
92
Viszerale Metastasen
22
24
22
Medianer PSA-Wert (ng/ml)
Gleason Score (%)
Ausprägung der Erkrankung (%)
19.06.04 Patiententag Hamburg
Schwere Nebenwirkungen
Grad 3 / 4 (in %)
Docetaxel
3-wöchentl.
Docetaxel
wöchentl.
Mitoxantron
5.0
5.0
2.0
32.0
1.5
22.0
Neutropenische Infektion
3.0
0.0
0.9
Febrile Neutropenie
2.7
0.0
1.8
0.0
0.3
0.3
65,0
50,0
13,0
4,5
5,5
5,1
4,2
4,5
3,0
30,0
37,0
7,0
Anämie
Neutropenie
Septische Todesfälle
Haarausfall (Grad 1+2)
Erschöpfung
Übelkeit/Erbrechen
Nagelveränderungen
(Grad 1+2)
19.06.04 Patiententag Hamburg
Gesamtüberleben
1.0
Docetaxel 3 wöchentl.
Überlebenswahrscheinlichkeit
0.9
Docetaxel wöchentl.
0.8
Mitoxantron
0.7
0.6
0.5
Medianes
Überleben
(Monate)
0.4
0.3
Kombiniert:
D 3 wöchentl.:
D wöchentl.:
Mitoxantron
0.2
0.1
18.2
18.9
17.3
16.4
Hazard
ratio
P-value
0.83
0.76
0.91
–
0.03
0.009
0.3
–
0.0
0
6
12
18
Monate
24
30
19.06.04 Patiententag Hamburg
Überleben in Untergruppen
Docetaxel 3 wöchentlich vs Mitoxantron
Hazard Ratio mit Vorteil für:
Docetaxel
Mitoxantron
Intent to Treat
Alter < 65
Alter ≥ 65
Alter ≥ 75
Schmerzen nicht vorhanden
Schmerzen vorhanden
KPS ≥ 80 %
KPS ≤ 70 %
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
19.06.04 Patiententag Hamburg
Weitere Studienparameter
Ansprechrate
Docetaxel
3 wöchentl.
Docetaxel
wöchentl.
Mitoxantron
153
154
157
35
31
22
0.01
0.07
‒
291
282
300
45
48
32
0.0005
<0.0001
‒
141
134
137
12
8
7
0.1
0.5
Schmerzreduktion*
Anzahl auswertbarer Patienten
Ansprechrate (%)
P-Wert (vs. Mitoxantrone)
PSA Ansprechen*
Anzahl auswertbarer Patienten
PSA Ansprechrate (%)
P-Wert (vs. Mitoxantrone)
Objektives Tumoransprechen*
Anzahl auswertbarer Patienten
Ansprechrate (%)
P-Wert (vs. Mitoxantrone)
‒
* Bestimmt nur bei Patienten mit Schmerzen oder PSA 20 oder meßbarer Erkrankung bei Ausgangsstatus
19.06.04 Patiententag Hamburg
Prostatakarzinom
Neue Behandlungsstrategie
Lokalisiertes
Stadium
Lokale
Behandlung
Rezidiv
und/oder
Fernmetastasen
Endokrine
Behandlung
Hormonrefraktarität
Mitoxantron
Docetaxel +
Prednison
Prednison
Überlebensvorteil
nachgewiesen
19.06.04 Patiententag Hamburg
Zusammenfassung
• moderne Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) können die durch
Knochenmetastasen bedingten Beschwerden deutlich lindern und
Komplikationen verzögern
• kurze Infusionszeiten oder Tablettenform machen
Bisphosphonattherapie sehr patientenfreundlich
die
moderne
• Docetaxel (Taxotere®) als modernes Chemotherapiemedikament
verlängert gegenüber einer bisherigen Standardtherapie das Überleben der
Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs und sollte daher neuer
Standard in dieser Indikation sein
19.06.04 Patiententag Hamburg
Zweitmeinungszentrum für Krebserkrankungen
19.06.04 Patiententag Hamburg