Formen und Ursachen freie Trisomie 21

Down Syndrom
Vorgetragen von Maria Fraune und Jochen Nickels
Phänotyp
Gesunder Junge
Junge mit Down-Syndrom
Geschichte
 1866 : John Langdon-Down, engl. Neurologe und Apotheker
bezeichnet Syndrom als „mongoloide Idiotie“
(aufgrund phänotypischer Ähnlichkeit mit Mongolen)
 der Begriff wurde 1965 von der WHO verboten
 1959 : genetische Ursachen der Krankheit wurden von dem
frz. Genetiker Jérôme Lejeune erkannt
 freie Trisomie 21
 1960 : Polani entdeckt die „Translokationsform“
 1961 : Clarke entdeckt die „Mosaikform“
John Langdon-Down
Karyogramme
Gesunder Junge
Junge mit Down-Syndrom
Chromosom 21
 Anfang Mai 2000 wurde die vollständige
Sequenz vom Chromosom 21 veröffentlicht
(zweites vollständig sequenziertes Chromosom)
 besteht aus ca. 34 Millionen Bausteine
 kleinstes menschliches Chromosom
 enthält insgesamt 225 Gene
 es wurden mittlerweile mehrere Gene
identifiziert, die an bestimmten Aspekten
des Down-Syndroms beteiligt sein könnten
rot: DNA-Strang
grün: ein Genort
Meiose
 1. Reifeteilung
 haploider Zwei-ChromatidChromosomensatz
 2. Reifeteilung
 haploider Ein-ChromatidChromosomensatz
Formen und Ursachen
 freie Trisomie 21 : bei ca. 95% aller Menschen mit Down-Syndrom
Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden
 entsteht aufgrund einer unüblich verlaufenden
Meiose
(=> Non-Disjunction in 1. oder 2. Reifeteilung)
Formen und Ursachen
 Translokations-Trisomie 21 : bei ca. 3-4% der Menschen mit DS
Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach
vorhanden
 jedoch an ein anderes angelagert
(Oft an eines der Nummern 13, 14, 15 oder 22,
selten auch an eines mit der Nummer 21)
Formen und Ursachen
 Mosaik-Trisomie 21 : bei ca. 1-2% der Menschen mit DS
Chr.21 ist nicht in allen Körperzellen dreifach
vorhanden
 Non-Disjunction findet erst nach der ersten
Zellteilung einer befruchteteten Eizelle statt
=> unterschiedliche Zellinien
(Betroffene zeigen oft nur geringe Anzeichen der Krankheit)
Aufgrund des Vorliegens zweier verschiedener Zelllinien kann es
prinzipiell vorkommen, dass bei einer Chromosomenanalyse eine
Freie Trisomie 21 diagnostiziert wird!
Formen und Ursachen
 partielle Trisomie 21 : nur bei wenigen hundert Fällen bekannt
Chr.21 liegt in allen Körperzellen zweifach vor
 jedoch sind einige Fragmente davon dreifach
vorhanden
(=> eines der beiden Chr.21 ist daher etwas länger)
Dieser Typus der Trisomie 21 ist sehr interessant für die Forschung, da
man hier schon eingrenzen kann, welche Gene des Chromosoms 21
etwas mit der Krankheit zu tun haben!
Symptome


äußerliche Fehlbildungen

Zusätzliche Oberlidfalte

Muskelhypotonie (Zunge)
innerliche Fehlbildungen

Magen-Darm-Trakt (Verschluss)

Herzfehler

Hypothyreose

Myopie

Schwerhörigkeit

Gestörtes Immunsystem

Alzheimersche Krankheit
=> Variabilität der Symptome
Genetische und Neurologische
Ursachen der Symptome

2 Hypothesen:

Instabilität der Entwicklung: Gleichgewicht der Genexpression
in Pathways die die Entwicklung regulieren, wird durch „dosageimbalance“ aller Gene auf Chr 21 unterbrochen

„gene-dosage“ Effekt: „dosage-imbalance“ eines spezifisch
individuellen Gens oder einer Gruppe ist verantwortlich für
verschiedene Züge des Down-Syndroms
Chromosom 21
Gen
mögliche Funktion
SOD1
mögliche Rolle bei der Alzheimerschen
Krankheit, Antioxidant, mögliche Auswirkung
auf Immunsystem
COL6A1 Möglicher Effekt auf Herzkrankheiten
ETS2
kann Veränderungen des Skeletts bewirken
DYRK
CRYA1
IFNAR
Möglicher Effekt auf die mentale Entwicklung
Möglicher Grund für Katarakt
Verantwortlich für Interferon-Expression;
Einfluss auf das Immunsystem
„gene-dosage“

Gene sind in 87 biologischen Prozessen involviert, haben 81
verschiedene molekulare Funktionen und sind in 26 verschiedenen
Zellkomponenten lokalisiert.

„gene-dosage-imbalance“ resultiert nicht immer in Überexpression.

Warum resultiert eine überzählige Genkopie in einen abnormalen
Phänotyp?

Gene kodieren für Untereinheiten multimerer Proteine: Verhältnis
muss stimmen

Gene der Transkriptions-Regulatoren: abnormale Expression der
regulierten Gene

Rezeptoren der Zelloberfläche und Liganden

Transportermoleküle

Morphogene
Therapie

Behandelbar: kognitive und psychische Symptome

Mangel an Forschungsgeldern wegen „einfacherer“
prophylaktischer Maßnahmen

Weitere Aufklärung der Pathogenität für zielgerichtete Therapie
notwendig
=>Ansatzpunkt: neurodegenerative Prozesse im DS Gehirn
spezifisch, pharmakologische
Behandlung

Nootropische Medikation: erhöht Blutfluss zum Gehirn, steigert
Neurotransmitter - Level

Cholinerges System: Cholinesterase Inhibitoren

Serotinerges System : SSRI

Antiinflamatorische Agenzien

Antiepileptische Medikamente
Unspezifische Behandlung

Nährstoff Therapien

Behandlung mit Hormonen
„Early Intervention“

Frühe kognitive Förderung durch spezialisierten Unterricht
Gen Transfer
=> Gene delivery vectors
=> Genspezefische downregulation
=> RNAi
Kontroverses
=> Pränatal Diagnostik & Oldenburger Baby <=
 www.berlinews.de
 www.wikipedia.de
 www.wikipedia.com
 www.ds-info-zentrale.de
 www.ncbi.nlm.nih.gov