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Sicherheit Sicherheitsprofil von SUBOXONE® • Günstiges Sicherheitsprofil bis zu 24 mg/Tag ohne Beigebrauch von z. B. Benzodiazepinen oder Alkohol („Ceiling-Effekt“) • Hoher first-pass Effekt, geringes Intoxikationsrisiko • Minimales kardiotoxisches Potential • Antagonismus am -Rezeptor: Keine dysphorische und sedierende Wirkung, antidepressiver Effekt • Keine Hepatotoxizität in therapeutischer Dosierung • Geringeres Abhängigkeitspotential im Vergleich zu Vollagonisten Sicherheitsprofil von SUBOXONE® • Minimale Auswirkungen auf Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse • Geringe Beeinträchtigung der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten (Fahrtauglichkeit, etc.) • Minimale Beeinflussung des Immunsystems • Geringes Risiko für Histaminfreisetzung • Vergleichsweise geringes Wechselwirkungspotential (z. B. bei HCV-Therapie, HAART, etc.) Ceiling-Effekt SUBOXONE® bietet Ihnen eine große therapeuthische Breite Ceiling-Effekt Im Vergleich zu reinen Agonisten glockenförmiger Verlauf der Atemdepression mit ansteigender Dosierung im Tiermodell Doxey et al. Brit J Pharmacology 1982; 75: 118. Ceiling-Effekt Nach Buprenorphingaben (bis 32 mg/Tag) keine klinisch relevante, interventionspflichtige Atemdepression bei Nicht-Opioidabhängigen Walsh et al. Clin Pharmacol Ther. 1994; 55 (5): 569 – 0. Ceiling-Effekt Geringe Atemdepression unter Buprenorphin [versus Fentanyl bei Opiat-naiven Probanden (Niedrigdosisbereich)] Dahan et al. Br J Anaesth. 2005; 94 (6): 825 – 34. Sicherheit geringes Mortalitätsrisiko unter Buprenorphin Frankreich • Buprenorphin kein Betäubungsmittel • Substitution mit Methadon erfolgt im Gegensatz zur Substitution mit Buprenorphin nur im Rahmen eines strengen Therapiesettings • Kumulierte opioid-bedingte Todesfälle während 5-jähriger Beobachtungsphase unter SUBUTEX® 10-fach geringer als unter Methadon (Zeitraum von 1994 bis 1998) Auriacombe et al. JAMA. 2001; 285 (1): 45. Sicherheit geringes Mortalitätsrisiko unter Buprenorphin Auriacombe et al. JAMA. 2001; 285 (1): 45. Kardiotoxizität Agonisten • Dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls und Auftreten von Synkopen bei µ-Opioidrezeptorvollagonisten, z.B. Levacetylmethadol, Methadon oder Heroin • Hohes Risiko für polymorphe ventrikuläre Tachykardien (Torsade de Pointes) • QT-Verlängerungen sind Surrogat-Marker für erhöhtes Torsade de Pointes Risiko • Potentielle Triggerung durch Substanzen, die QTc-Interval verlängern können Ehret et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (3): 289 – 303. Kardiotoxizität Agonisten • Hauptmechanismus für Medikamenten-induzierte Torsade de Pointes: Blockade des kardialen K+-Stroms (Öffnung der Kanäle unter Buprenorphin) • Erhöhtes Risiko einer QT-Verlängerung durch Methadon bei: • Hohen Methadondosierungen • CYP3A4-Inhibitoren • Hypokaliämie • Leberversagen • Weitere Begleitmedikation mit Potential für QTcIntervallverlängerung • Vorbestehende Herzerkrankung • Engmaschige Kontrolle der Therapie notwendig Ehret et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (3): 289 – 303. Kardiotoxizität Kasuistik • Torsade de Pointes bei 42 jährigem Mann mit langer Heroinabhängigkeit • Substitution mit 450 mg/Tag Methadon + 300 mg/Tag Fluoxamin (CYP450-Inhibitor) mit stetiger Erhöhung der Methadondosis in vergangenen 12 Monaten • Innerhalb 6 Tage Umstellung auf SUBOXONE® bis 32 mg/Tag • Keine klinisch auffällige QTc-Verlängerung im akuten Setting und Follow up Krantz et al. Pharmacotherapy 2005; 25 (4): 611 – 4. Kardiotoxizität Studie • 450 opioidabhängige Patienten unter Methadon- oder Buprenorphin-Substitution • 1,2-fach höheres Risiko für Synkopen bei Methadondosen > 50 mg/Tag • Unter Buprenorphin keine Verlängerung des QT-Intervalls • Bei Ansteigen von QT und QTc auf > 0,500 s: Empfehlung der Autoren zum Abbruch der Methadon-Behandlung Fanoe et al. Heart 2007; 93 (9): 1051 – 5. Kardiotoxizität HIV-Therapie HIV-positive Patienten sind häufig Gegebenheiten ausgesetzt, die mit erhöhtem Risiko für QT-Verlängerungen einhergehen: • HIV-assoziierte dilatative Kardiomyopathie • Koronare arterielle Erkrankungen als Folge der HAART • Nicht korrigierte Elektrolytstörungen Timmermann et al. MMW 2004. Kardiotoxizität HIV-Therapie Prospektive, open-label Studie • Keine QTc-Verlängerung bei HIV-negativen Patienten unter SUBOXONE® (16 bis 20 mg/Tag) ohne HAART • Mit SUBOXONE® und HAART (Efavirenz, Nelfinavir, Delaviridin, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir) statistische, jedoch nicht klinisch signifikante Steigerung im QT-Intervall (p = 0,005) • Größte QT-Veränderungen unter SUBOXONE® in Kombination mit Delaviridin (NNRTI) oder Ritonavir (PI) Baker et al. Ann Pharmacother 2006; 40 (3): 392 – 6. -Antagonismus • Keine Auslösung einer Sedierung oder Dysphorie durch Buprenorphin am -Rezeptor • Minimale euphorisierende Wirkung (Erhöhung Serotonin- und Dopamin-Konzentration) • „antidepressiver“ Effekt • fehlende Dysphorie • fehlende Sedierung • „klarer“ Kopf / Normalität Emrich et al. Ann NY Acad Sci 1982; 398: 108 – 112. Bodkin et al. J Clinical Psychopharmacology 1994; 15: 49 – 57. Bentele. Suchtmed 2002; 4(3): 222 – 223. Law et al. Acta Neuropsychiatrica 2004; 16: 246 – 74. -Antagonismus SUBUTEX®- und SUBOXONE®-Patienten zeichnen sich aufgrund der fehlenden sedierenden Wirkung von Buprenorphin durch eine bessere Vigilanz aus, was sich in Aussagen von Patienten äußert wie: „nicht mehr zugedröhnt“ „im Kopf geht es mir besser“, etc. Bentele. Suchtmedizin. 2002; 4 (3): 222 – 223. Brack. Suchtmedizin. 2004; 6: 241 – 8. Pirastu et al. Drug Alcohol Depend. 2006 Jun 28; 83 (2): 163 – 8. Antidepressive Wirkung Studie: • Untersuchung an 40 Opioidabhängigen • Erhebung der depressiven Symptomatik mittels (BDI) und Short Depression Scale (SDS) • Rückgang der depressiven Symptomatik unter Buprenorphin (p < 0,05 und p < 0,03) • Reduktion des SDS-Scores im Mittel um 3,5 Punkte Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4. Antidepressive Wirkung Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4. Antidepressive Wirkung In der Substitutionstherapie Opioidabhängiger ist Buprenorphin alleine genauso antidepressiv wirksam wie Methadon plus trizyklische Antidepressiva Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4. Antidepressive Wirkung Studie Studie: • Untersuchung an 10 Patienten mit therapierefraktärer, unipolarer, nicht-psychotischer Major Depression • Nonresponder auf mindestens 2 unterschiedliche klassische Antidepressiva (trizyklische AD, MAO-Inhibitoren, SSRI, etc.) • Rückgang der Symptome der therapierefraktären Depression ermittelt durch Hamilton-Skala (HAM-D, Hamilton Rating Scale for Depression) • Patienten zeigten nach der Behandlung mit Buprenorphin sowohl in subjektiven als auch objektiven Messungen klinische Verbesserungen der Depression Bodkin et al. J Clin Psychopharmacol. 1995; 15 (1): 49 – 57. Antidepressive Wirkung • Schneller und effektiver antidepressiver Effekt von Buprenorphin • Therapieoption für depressive Patienten unter Methadon/ Levomethadon-Substitution • Besserung der depressiven Symptomatik kann folgende Auswirkungen zeigen: • direkter Einfluss auf psychosoziale Einstellung des Patienten • Einfluss auf das Suizid-Risiko • Einfluss auf den Beigebrauch weiterer psychoaktiver Substanzen Toleranzentwicklung Toleranzentwicklung Wirkung der Opioide verstärkter Kalium-Ausstrom, verminderter Calcium-Einstrom Hyperpolarisation des Neurons verminderte Impulsbildung Beeinflussung der Neurotransmitterausschüttung Negus and Woods 1995 Wiley-Liss, Inc. Nutt et al. Res Clin Forums 1997; 19: 9 – 15. Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34. Freye. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 39: 527 – 37. Toleranzentwicklung Vorteile der niedrigen intrinsischen Aktivität von Buprenorphin • geringe euphorisierende Wirkung • keine „Down“-Regulation der Rezeptoren sondern „Up“-Regulation • weniger Einfluss auf das Neurotransmittersystem • einfachere Entgiftung Toleranzentwicklung Heroin/Methadon/Levomethadon SUBOXONE® Abnahme der Anzahl und Dichte von Opioidrezeptoren (Down-Regulation) Zunahme der Anzahl und Dichte von Opioidrezeptoren (Up-Regulation) Toleranzentwicklung Abnahme der Wirkung Höhere Sensibilität auf Opioide durch die Zunahme an Rezeptoren Keine Toleranzentwicklung Toleranzentwicklung Heroin/Methadon/Levomethadon SUBOXONE® Dosissteigerung im Laufe der Zeit evtl. notwendig, um gleichbleibende Wirkung zu erhalten Keine Dosissteigerung notwendig Schwierigere Entgiftung durch stärkere Entzugssymptome Angenehmere Entgiftung durch mildere Entzugssymptome Keine Toleranzentwicklung Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34. Toleranzentwicklung SUBOXONE® Vorteil der geringen intrinsischen Aktivität: • geringe euphorisierende Wirkung • keine Down-Regulation • geringer Einfluss auf das Neurotransmittersystem Mod. nach Tretter, Suchtmedizin, Schattauer 2000. Neurochemisches Gleichgewicht Neurochemisches Gleichgewicht Das „neurochemische Mobile“ unter akutem Einfluss von Opioiden. Hemmung des noradrenergen Systems; stärkeres funktionelles Gewicht des dopaminergen Systems. Mod. nach Tretter, Suchtmedizin, Schattauer 2000. Unter chronischem Einfluss von Opioiden. Anpassung des neurochemischen Mobiles mit Entstehung eines pathologischen Gleichgewichtes. Das noradrenerge und GABA-erge System werden kompensatorisch stärker aktiv. Stärkere Beeinträchtigung durch Methadon versus Buprenorphin. Anhängigkeitspotential • Höhere Sensibilität der Opioidrezeptoren unter der Behandlung mit Buprenorphin • Möglicher Zusammenhang mit Zunahme der Rezeptorendichte unter Buprenorphin nach Langzeitgabe von Opioiden • FDA und U.S. Drug Enforcement Administration (DEA) erfassten Buprenorphin in Substanzkategorie Schedule III mit niedrigerem psychischen und physischen Abhängigkeitsrisiko als die Opioide Morphin, Oxycodon, Fentanyl oder Methadon (Schedule II) mit größerem Risiko für eine Abhängigkeit. Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34. Freye. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 39: 527 – 37. Entzugssymptomatik nach abruptem Absetzen Kosten et al. N Engl J Med 2003; 348 (18): 1786 – 95. Entzugssymptomatik Unterschiede im Clinical Opioide Withdrawal Scale am Tag 1; Unruhe [p = 0,003], erweiterte Pupillen [p = 0,11] Steinmann et al. Psychiatrische Praxis. 2007; 34: 103 – 5. Entzugssymptomatik Messung des Opioidentzugssyndroms während der Detoxifikation von Buprenorphin oder Methadon. Das Opioidentzugssyndrom wurde täglich mittels dem SOWS-Score (Short Opioide Withdrawal Scale) gemessen. Gezeigt sind die täglichen SOWS-Scores für die letzten beiden Tage in der Stabilisierung und 21 Tage nach dem Start der Detoxifikation. Reed et al. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27 (2): 188 – 92. Entgiftung/Detoxifikation mit Buprenorphin Prof. David Nutt, Psychopharmacology Unit, University of Bristol, Vortrag Hamburg 19.04.2005 Entgiftung/Detoxifikation mit Buprenorphin • Milder ausgeprägte Entzugssymptome im Vergleich zu Methadon oder Heroin • Nach abruptem Absetzen von Buprenorphin tritt ein mildes bis moderates Entzugssyndrom auf • Start der subjektiven Entzugssymptome: • innerhalb 3 Tage • erreichen nach 3 bis 5 Tagen den Höhepunkt • verschwinden nach ca. 10 bis 14 Tagen Kosten et al. N Engl J Med 2003; 348 (18): 1786 – 95. Johnson et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 59 – 77. Kosten et al. Research Monograph 1992; 121: 101 – 119. Fudala et al. Clin Pharmacol Ther. 1990; 47 (4): 525 – 34. Eliminationshalbwertzeit von Buprenorphin „Depoteffekt“ durch hohe Gewebeverteilung, Ausscheidung mit entero-hepatischem Kreislauf ("self-tapering" Effekt) und träger Rezeptorkinetik Law et al. Acta Neuropsychiatrica 2004; 16: 246 – 274. Walsh et al. Clin Pharmacol Ther. 1994 May ;55 (5): 569 – 80.
