TOPICS of PRESENTATION in DARMSTADT
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Themen der Veranstaltung in DARMSTADT Algorithmen Gleason Score Optimierte ADT Androgenentzugs syndrom Zeichen des AUPK Wann Chemotherapie High vs Low doseTaxotere Andere Medikamente Falldiskussionen 2 Überleben OVERALL insgesamt SURVIVAL QUALITY OF Lebensqualität LIFE KEY CONCEPTSzum Schlüsselkonzepte Behandlungserfolg DRIVING OUTCOMES 3 • GLEASON SCORE • PLOIDY Ploidie • PSA KINETICS PSA Kinetik • Immunhistochemie IHC NATURE Natur des PK OF PC Schlüsselkonzepte • • • • EXTENT Ausdehnung OF des PC PK VOLUME Volumen des PC PK OF • • • • COMBIDEX 18F PET/CT CT SCAN BONE SCAN Knochenscan Stanzen CORE %% TISSUE Gewebe% % PSADENSITY Dichte PSA EOD ON BONE Positives KnochenSCAN scintigramm 4 GLEASON SCORE (GS) & ALGORITHMEN GS integraler Bestandteil aller Werkzeuge zur Risikokalkulation Patienten - Status ist der Endpunkt für diese Werkzeuge Nomogramme, ANN (Artifizielle Neurale Netze) sind in alle Stadien des PK eingebunden (Prävention bis zum Lebensende) GS bezieht sich auf die Natur des PK ○ PSA bei höherem GS ( 8-10 ) unzuverlässiger ○ Es ist notwendig bei GS 8-10 andere Biomarker zu bestimmen – z.B. CEA, CGA, NSE, PAP. Lesen Sie Seite 64 im “ Ratgeber Prostatakrebs “ 5 Basiseingaben Die Dynamische Entwicklung von Konzepten zur Strategie pos. Stanzen Gewebe mit PK/Stanze Nomogramme Analyse Risikokalkulationen Ebene 1 Ausdehnung der Erkrankung Verfeinerung des Staging Ebene 2 Persönliche Präferenzen,Begleiterkrankungen, finanzielle Aspekte Risikokalkulationen Ausdehnung der Erkrankung Strategie des Erfolgs 6 Optimale ADT (Androgen Deprivationstherapie) OP Blockiere den Androgenzugang zur PK Zelle Senke den Testosteronspiegel Messe den T Spiegel mit höchster Genauigkeit Optimierung der ADT Verwende das ultrasensitive PSA als Endpunkt Senke die Sensitivität des Androgenrezeptors Blockiere Wachstumsfaktoren die durch ADT aus dem Knochen gelöst werden 8 6 Möglichkeiten zur Optimierung der ADT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Blockiere den Zugang für Androgene zur Prostatakarzinom - Zelle Stelle einen signifikanten Abfall des Testosteronspiegels sicher Messe Testosteron mit einem genauen Labor Assay Verwende US-PSA als biologischen Endpunkt für die ADT Nutze Möglichkeiten zur Herunterregulierung ( dR) der Sensitivität des Androgenrezeptors ( AR ) Blockiere Wachstumsfaktoren aus den Knochen die durch exzessive Osteoklastenaktivität freigesetzt werden (ausgelöst durch Androgenenzug) Die Prostatazelle und die intraprostatische Synthese von Androgenen Hoden Hypophyse Nebenniere n Legend e Androgen -rezeptor offen 10 Androge nrezeptor blockiert Avodart ( Dutasterid ) blockiert Typ I und Typ II 5 AR Avodart verringert das Drüsenvolum en Avodart lindert Symptome des unteren Harntraktes ( LUTS ) DHT stimuliert PK Wachstum 5x stärker als T Avodart induziert antiPK Genexpression Verwenden wir die optimale Dosis von Dutasterid ? Dr. Mostaghel's Arbeitsgruppe untersuchte Genveränderungen bei 75 Männern mit organbegrenztem Prostatakrebs.25 hatten nur eine RP; 26 bekamen neoadjuvant Dutasterid 0.5 mg, die verbleibenden 24 bekamen oral 3.5 mg Dutasterid /Tag ADT bezieht sich auf die Androgen Verfügbarkeit PK Wachstum wird durch Androgene vermittelt Wir nennen das androgen – abhängigen PK oder androgen-unabhängigen PK ( AUPK ) oder kastrations-resistenten PK (KRPK) - aber das PK Wachstum hängt von Androgenen ab. PK Metastasen können sogar ihr eigenes Testosteron synthetisieren Testosteron - Assays sind bei niedrigen Testosteronwerten ungenau: es sollten Assays auf der Basisi von LC/MS/MS verwendet werden Der Testosteronspiegel (T) ist ein biologischer Schlüssel-Endpunkt T wird bei 95% der Männer mit PK nicht gemessen. “Kastrationsniveau ” sollte < 20 ng/dl sein Weiteres absenken von T könnte das Ansprechen verbessern Huggins hat vor 43 Jahren den Nobelpreis bekommen weil er nachweisen konnte dass PK von Androgenen abhängig ist. Neudefinition von signifikanten Kastrationsniveaus bei Prostatakarzinom - Patienten unter kontinuierlicher Androgenblockade Der niedrigste T Spiegel mit Einfluß auf das Überleben war 32 ng/dl. <20 20-50 > 50 Das durchschnittliche Überleben ohne Enstehung eines AUPK bei Männern mit Überschreiten von T > 32 ng/dl betrug 88 Monate (KI 55-121 Monate). Das durchschnittliche Überleben von Männern mit T < 20 ng/dl ohne Überschreiten von > 32 ng/dl betrug 137 Monate (KI 104170). Bei Männern mit T Anstieg über > 50 ng/dl hatte die Gruppe mit maximaler ADT ein signifikant längeres AUPK freies Überleben Die Bedeutung des US-PSA (ultra-sensitiv) zur Kontrolle der ADT PSA nadir > 0.05 korreliert eng mit einer kürzeren Zeit zu progressivem PK & prostatakrebs - spezifischem Überleben Prostatakrebs spezifisches Überleben und klinisches progressionsfreies Überleben bei Männern mit Prostatakrebs unter intermittierender Therapie mit testosteron – inaktivierenden Medikamenten Das Erreichen eines PSA Nadir von 0.05 oder weniger war der wichtigste Endpunkt bezüglich Zeit bis zum PK Progress und PK Mortalität Funktionsstörungen des Androgen Rezeptor’s (AR) (1) Reduktion der AR Sensitivität Prolactin Hemmer 5AR Hemmer EGCG HSP Hemmer PPAR-G Liganden DIM & POMx Silymarin Melatonin (2)Vermeide Medikamente die den “promisken” AR stimulieren Vermeide die Anwendung der üblichen Glucocorticoide wie Prednison oder Dexamethason oder verwende sie mit Vorsicht Nehmen Sie Triamcinolon z.B. HDK &Triamcinolon statt Hydrocortison (HC) Funktionsstörungen des Androgen Rezeptor’s (AR) (3) Achten Sie auf die Möglichkeit einer ARM (Androgen Rezeptor Mutation)– siehe http://www.prostatecancer.org/education/andeprv/Strum_IADT.html ○ ○ Setzen Sie das Antiandrogen, Progestin, Östrogen ab um festzustellen ob PSA oder andere Marker abfallen Bei einer möglichen ARM unter Casodex dauert es 6 Wochen um Casodex (Bicalutamid) im Körper abzubauen (4) Vermeide Medikamente die eine ARM stimulieren ○ ○ Steroidale Antiandrogene wie CPA (Cyproteronacetat) Progestine, in manchen Fällen Androgen Deprivations Therapie (ADT) induziert umgehend Knochenresorption Chirurgische Orchiectomie LH-RH – Agonisten wie Zoladex, Lupron GnRH Antagonisten wie Degarelix Anti-Androgene wie Bicalutamid, Eulexin Ketoconazol Östrogene Androgen Rezeptor Antagonisten Ziel die durch ADT verursachte Knochenresorption und Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus dem Knochen zu blockieren CLARKE NW, MCCLURE J, GEORGE NJR: Die Effekte der Orchiektomie auf den Skelettmetabolismus beim metastasierten Prostatakrebs SCAND J UROL NEPHROL 27: 475-483, 1993. Diese Information ist nicht neu – aber wir ignorieren immer noch die Nachteile der ADT. Wir sollten vorsorglich den Knochenabbau schon vor Beginn der ADT verhindern Das könnte ( wahrscheinlich ) den natürlichen Verlauf bei Männern mit PK verbessern – genauso wie bei anderen bösartigen Erkrankungen die in die Knochen metastasieren. Testosteron (T) hemmt die Osteoklastenaktivierung T hemmt normalerweise PTH (Parathormon). PTH führt durch Aktivierung von Osteoklasten zu Knochenabbau ADT senkt T und die Osteoklasten Hemmung – dadurch entwickelt sich Knochenabbau Chen Q, Kaji H, Sugimoto T, et al: Testosteron hemmt die Osteoklastenformation stimuliert von parathyroidem Hormone über den Androgen rezeptor. FEBS Lett 491:913, 2001. Alles in der Biologie ist ein zweischneidiges Schwert Zum Teil besteht die Optimierung der ADT in der Anerkennung des obigen Statements Wir müssen Maßnahmen zur Minimierung von Nebenwirkungen jeder Therapie die wir verwenden ergreifen – einschließlich der ADT. Ein besonderes Augenmerk sollte darauf gerichtet sein die Osteoklastenaktivierung mit Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus den Knochen zu vermeiden Wirkstoffe wie Bisphosphonate & Denosumab sollten bei der Behandlung von Männern mit PK frühzeitig eingesetzt werden Ein monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptoraktivator des nuklearen Kappa Liganden (RANKL) stoppt die Knochenresorption & verringert skelett-bezogene Ereignisse besser als Aredia oder Zometa. Schlussfolgerung Bei Patienten mit erhöhtem uNTx unter i.v. Bisphosphonattherapie normalisierte Denosumab uNTX Spiegel häufiger als eine fortgesetzte i.v. Therapie mit Bisphosphonaten. Unter Denosumab hatten während der Studie weniger Patienten SRE‘s als unter i.v. Therapie mit Bisphosphonaten 23 Tab. 3a Präventive & aktive Behandlungen beim akuten ADS Behandlungsstrategie Akutes ADS Syndrom Präventive Wenn wir die Nebenwirkungen einer Therapie verringern verbessern wir den therapeutischen Index. (TI) Hitzewallungen Muskel & Gelenkbeschwerden Müdigkeit,Schwäche Gedächtnisstörungen Stimmungsschwankun gen Symptomatische Nutzen der Behandlung Anämie ( Kurzatmigkeit, Schwindel, Schwäche ) Häufiger Harndrang = TI Nebenwirkungen der Behandlung http://www.prostatecancer.org/resource/pdf/I s2-1.pdf Zuwarten (Spontane Besserung möglich ) Humanes Erythropoetin s.c. z.B. Procrit Impotenz, Libidoverlust Tab. 3b Chron. ADS Symptome Verlust von Präventive & aktive Behandlung des chron. ADS Präventive Behandlungsstrategie Muskelmasse und Kraft; meist Oberarm und Brustmuskulatur Gewichtszunahme&Fettumverteilung Chron. Fatigue Syndrom Gynäkomastie Osteoporose Alzheimer Symptome Erhöhtes Cholesterin, Triglyceride Regelmäßiges Training des m. pectoralis, bizeps, quadrizeps mit leichten Gewichten; elektrische Muskelstimulation ? Fettreduzierte Diät; regelm. Training Vermeide Inaktivität;Laufen,Übungen Vorsorglich bestrahlen oder Arimidex; in schweren Fällen Fettabsaugung oder Operation Gingo, Aricept,Lesen, Gedächtnistraining Fettarme Dät; regelm. Training; Cholesterinsenker wie Zocor, Mevacor, Lipitor No agreed upon Level 1: KRPK ist kein treffender Ausdruck castration level Es gibt keine einheitliche Meinung Ebene 1 rising PSA serially bzgl. des Kastrationsniveaus Hypersensitivity of AR PSA steigt kontinuierlich an Hypersensitiver Androgenrezeptor Testosterone < 20 ARAndrogenrezeptor mutation Mutation Testosteron < 0,2 ng/dl ng/dl ARM ausgeschlossen Promiscuous AR Promisker Androgenrezeptor PK Metastasen synthetisieren ARM excluded PC mets synthesize Testosteron androgens AIPC or Level 2: Ebene 3 Level 3: CRPC HDKEbene given 2 Östrogene gegeben AUPK oder KRPK Estrogen given Estradiol – Blutspiegel kontrolliert Estradiol blood levels Rxs zur checked Vermeidung von Nebenwirkungen Rxs to prevent (properly) Blutspiegel Keto Keto blood levels Hochdosiert Keto High-dose Keto gegeben given HDK gegeben ( richtig ) Wann mit Chemo anfangen ? PK im Progress unter ADT ADT3 oder ADT4 durchgeführt HDK gegeben Östrogene gegeben Keine Möglichkeit zur salvage RP, RT oder Kryotherapie Andere Rx Optionen geprüft Vaczine AR Antagonist Studien Keine ernsten Komorbiditäten Herzkrankheit Nierenkrankheit Knochenmarksschädigung mehr Wann mit Chemo anfangen ? Aggressiver PK erfordert intensivere Rx Neuroendokriner PK oder andere aggressive Eigenschaften, vielleicht durch Genexpressions – Signaturen entdeckt, könnte eine frühe Chemotherapie erforderlich machen. Lesen Sie die erste Ausgabe von “Insights” auf http://prostatecancer.org/resource/pdf/Is1-1.pdf. Erfahrung in der Anwendung von Chemo ist vorhanden und die gesamten Umstände zeigen die Notwendigkeit der Anwendung Taxotere: hohe oder niedrige Dosis ? Ich bevorzuge die wöchentliche Gabe von Taxotere -Protokollen mit niedriger Dosis (30 mg/m2 ) statt 3 – wöchentliche Protokolle mit höherer Dosis (75 mg/m2). Patieten tolerieren das wöchentliche Regimen wesentlich besser. Lebensqualität weniger eingeschränkt Weniger Beschwerden im Sinne eines “Fatigue – Syndroms” Die Prämedikation die alle 3 Wochen verwendent wird ist bei wöchentlicher Gabe nicht erforderlich ( Ausnahme: vielleicht sehr niedrige Dosen Steroide in den ersten Wochen ). Die Überlebensdaten sind in randomisierten Studien (TAX 327) bei der 3 wöchentlichen Gabe von Taxotere besser, aber der Unterschied betrug nur Wochen: das mediane Überleben 18.9 Monate versus 17.4 Monate. Patienten, insbesondere ältere Männer in den siebzigern oder darüber tolerieren die wöchentliche Chemo wesentlich besser als die 3 – wöchentliche Rx Der Leukozytenabfall ist in dem 3 – wöchentlichen Protokoll ausgeprägter als in dem wöchentlichen Alternative Medikamente HDK + Triamcinolon GM-CSF Kombinationen Siehe Insights 2001 Ketokonazol Blutspiegel Kombiniere mit Retinoidsäure Kombiniere mit Thalidomid sollte > 3 sein. Leberwerte kontrollieren oder Revlimid Monotherapie nach Small et al Östrogene Low dose (7.5mg/d) Actos Kombiniere mit HDAC Sie haben Zugang zu Estradurin . Damit sind gute Resultate veröffentlicht Endpunkt: ein Blutspiegel von > 1,000 pg/ml PPAR-gamma Agonisten Hemmer wie Valproinsäure oder COX-2 Hemmer wie Celebrex Memantine: PK Zellen haben NMDA Rezeptoren Celebrex + Dostinex Kombinationen 29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! 30
