Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7
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Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Corpus luteum Insuffizienz und Luteal Support L. Wildt Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Medizinische Universität Innsbruck Innsbruck Österreich Hormonell-Aktuell Zypern 2008 1. Physiologie der Lutealphase, Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz 2. Luteal Support im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion 3. Luteal Support in der Frühgravidität Die normale Funktion des Corpus luteum ist abhängig von einer normalen Follikelreifung und von einer normalen LHSekretion KKriterien für das Vorliegen einer Lutealinsuffizienz 1. Abstand zwischen der Ovulation (1 Tag nach Beginn des LH - Peaks = Tag 0) und dem Beginn der nächsten Menstruationsblutung < 12 Tage. 1 2 2. Mittelwert von Progesteron in drei Serumproben zwischen Tag 4 und Tag 12 nach Ovulation < 10 ng/ml. 3 3. Mehr als 4 Tage zwischen Nadir der BTK und hyperthermem Plateau Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Prämenstruelle Schmierblutungen 2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Hormonanalytik Diagnostik der Lutealinsuffizienz I Diagnostik der Lutealinsuffizienz II 1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus 3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 5 7 9 11 13 15 17 19 Diagnostik der Lutealinsuffizienz III Korrelation AUC und P Tag 20-23 Fazit: Die einmalige Bestimmung Progesteron zwischen Tag 20-23 des Zyklus ist ein maß für die Sekretionsleistung des CL 30,0 P[ng/ml] 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 AUC P 100 110 120 130 140 150 160 Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Prämenstruelle Schmierblutungen 2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Hormonanalytik 4. Endometriumsbiopsie Lutealinsuffizienz Ist die Substitution mit Progesteron bei der Behandlung einer Lutealinsuffizienz ohne weitere Abklärung sinnvoll ? Nein !!! Reduktion der Schwangerschaftsrate durch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung Schwangerschaftsrate (%) 100 Keine Therapie 80 60 40 Stimulation mit Gonadotropinen 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Behandlungsmonate 9 10 11 12 Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000 Primary Hyper prolactinemia Hyperandro- 9% genemia 12 % 45 % 34 % Hypothalamic Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH Schilddrüse SHBG Insulin Glucose LH/FSHRatio Prolaktin Testosteron erhöht Primär Nicht erhöht Hypothalamisch DHEAS erhöht Hyperprolaktinämisch erhöht Hyperandro genämisch Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz SHBG Schilddrüse Insulin Glucose Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik,MRT, .. 6. Diagnostischer Zyklus (Sono, LH, E2 P Tag 10 – 14, Tag 21-23 Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Normalwerte: LH FSH Prolaktin Testosteron SHBG FAI DHEAS Insulin (nüchtern) < > < < > < < < 10 mIU/ml 15 mIU/ml 25 ng/ml 0.4 ng/ml 2.5 µg DHT/dl 4.5 2800 ng/ml 14 µIU/ml Hormonell-Aktuell Zypern 2008 1. Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz 2. Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion 3. Therapie in der Frühgravidität Die Cochrane Library Die „Cochrane Collaboration“ ist eine internationale, gemeinnützige Vereinigung, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, klinische Entscheidungsfindungen zu erleichtern, indem über wesentliche Fragestellungen systematische Übersichtsarbeiten („Metaanalysen“) angefertigt werden, die alle publizierten prospektivrandomisierte Daten evaluieren und die regelmäßige „updates“ erfahren. http://www.cochrane.de Clomiphencitrat als „first-line“ Therapie der idiopathischen Sterilität in der Praxis ? 6 adäquate RCTs 1a Hughes et al. (2002) Cochrane review Die Schwangerschaftsraten unter Clomiphencitrat sind signifikant besser als unter Placebo (OR 2.5; 1.35 - 4.62) Clomiphen kann als „first-line-Therapie“ auch bei idiopathischer Sterilität empfohlen werden. Sind die parenteralen Gonadotropine dem Clomiphen überlegen ? 5 adäquate prospektiv-randomisierte Studien Die Gonadotropine waren der Stimulation mit Clomiphen nur dann überlegen, wenn gleichzeitig mit hCG ausgelöst wurde. (OR 0.41, 95% CI 0.17-0.80) 2a Athaullah et al. (2002), Cochrane review Cochrane Library, Issue 3. Oxford: Update Software Lutealphasenunterstützung Progesteron oral /vaginal/ im 17-Hydroxyprogesteroncaproat im Dydrogesteron (Duphaston) Östradiol- Valerat hCG in der Lutealphase GnRH-Analog in der Lutealphase Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase Metaanalyse aus 59 RCTs : •i.m.Progesteron (OR 2.34, 95% CI 1.32-4.29) •vaginales Progesteron kein Einfluß auf die SS-Rate Implantationsrate verbessert •Östradiol zusätzlich kein Einfluß auf die SS-Rate Implantationsrate verbessert Pritts and Atwood Hum Reprod 2002; 17: 2287-99 Progesteron Supplementation in der Frühschwangerschaft nach IVF / ICSI scheint keinen Einfluß auf die Abortrate zu haben 8.5 % vs. 10.0 % Frühaborte Andersen et al. (2002) Hum Reprod 17: 357-61 hCG scheint die Implantation zu verbessern ! ImplantationsRate / Embryo Oozytendonation Oocyten derselben Donorin randomisiert verteilt Art. Zyklus + 5000 IU hCG 30,6 % Art. Zyklus + Plazebo 20,7 % Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durch direkte Effekte am Endometrium zu besseren Implantationsraten zu führen Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7: 59-64 Denken Sie wieder vermehrt an hCG ! Metaanalyse aus 59 RCTs Signifikant erhöhte SS-Raten (OR 2.38, 95% CI 1.32-4.29) Signifikant geringere Abortraten (OR 0.12, 95% CI 0.03-0.50) aber 20-fach erhöhtes OHSS-Risiko Cochrane Database of Systematic Reviews 1, 2005 Die Renaissance von hCG in der Lutealphasensubstitution Sind die rekombinanten Gonadotropine den urinären Präparationen überlegen ? Hochgereinigtes HMG schien in einer prospektiv-randomisierten Multicenterstudie (781 Frauen) dem rFSH equipotent zu sein. (SS-Rate 25% untern HP-HMG und 22% unter rFSH) 1b Fertil Steril 2002; 78: 520-8 Es gibt einen kleinen aber statistisch signifikanten Benefit der rekombinanten Gonadotropine gegenüber den urinären Präparationen. Allerdings ist der Effekt so klein, daß aus Kostengründen durchaus eine Stimulation mit urinären Präparaten erwogen werden kann. Welche Lutealsubstitution ist die Beste in down-regulierten IVF / ET Zyklen ? GnRH-Analoga Metaanalyse aus 30 RCTs : •hCG vs. keine Substitution (OR 2.72, 95% CI 1.56-4.90) •i.m. Progesteron vs. keine Substitution (OR 2.38, 95% CI 1.36-4.27) •vaginales Progesteron kein Einfluß auf die SS-Rate Implantationsrate verbessert Iatrogener Lutalphasendefekt in down-regulierten Zyklen •Östradiol zusätzlich kein Einfluß auf die SS-Rate Implantationsrate verbessert (OR 1.49, 95% CI 1.02-2.19) Welche Lutealsubstitution ist die Beste in down-regulierten IVF / ET Zyklen ? Sowohl die Substitution mit hCG als auch die Gabe von Progesteron verbessern die Fertilitätsraten signifikant. Dabei scheint die intramuskuläre Gabe von Progesteron der vaginalen Applikation überlegen zu sein. Die zusätzliche Gabe von Östradiol führte zu einer Verbesserung der Implantations- nicht aber der SS-Raten. 1a Pritts and Atwood Hum Reprod 2002; 17: 2287-99 Lutealphasensupport mit GnRH-A (Tesarik et al. Hum Rep Sept 2006) Lutealphasensupport Prospektive, randomisierte Placebokontrollierte Studie Alle Patientinnen erhielten Progesteron und E2-Valerat Und 0.1 mg Triptorelin im Oder Placebo Hormonell-Aktuell Zypern 2008 1. Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz 2. Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion 3. Therapie in der Frühgravidität Endokrinologie 1. Trimenon: Implantation Embryonales Signal Corpus luteum Rescue Luteoplacentarer Shift Übernahme der Hormonproduktion durch die Placenta ab der 8. SSW Lutealphasenunterstützung Progesteron oral /vaginal/ im Präparate und Dosis: Probleme: Utrogestan 3 x 200 mg/Tag Proluton Depot 3 x 500 mg/Woche Duphaston 2 x 10 mg/Tag Progesteron in Öl 2-5 x 50 mg/Woche Müdigkeit (bei oraler Gabe) Arztbesuch Zyklusverschiebung Ausgetragene Schwangerschaften und Präeklampsie bei habituellem Abort 100 % 80 N=80 N=40 N=60 60 40 20 0 Kontrolle Prednisolon Behandlung Prednisolon + Proluton Wildt et al. 1999 Lutealinsuffizienz Zusammenfassung • Die CLI stellt ein häufiges Symptom der Ovarialinsuffizienz dar • Ihre Therapie erfolgt durch Behandlung der Ursache, nicht durch Substitution • Bei assistierter Reproduktion scheint nicht selten eine relative CLI vorzuliegen • Ihre Therapie erfolgt mit P oder hCG • Die P- Substitution in der Schwangerschaft erwartet eine Renaissance
