Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie
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KLINIK BOGEN KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Highlights Endokrinologie und Diabetologie Prof. Dr. med. Roland Büttner Klinik Bogen Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Prävention Einführung Metanalyse: Adipositas und Diabetesrisiko Adipöse, sonst Gesunde: Diabetesrisiko 4fach erhöht Bell et al. Obes Rev. 2014 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Prävention Fragestellung Senkt ein GLP-1-Mimetikum bei Nicht-Diabetikern das Gewicht? Sunyer et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Prävention Studiendesign • Randomisiert-kontrollierte Doppelblindstudie – Liraglutide 3 mg/d s.c. vs. Plazebo • Primärer Endpunkt – Gewichtsverlust • Studienkollektiv – 3731 übergewichtige bzw. adipöse Probanden (BMI ≥ 30 kg/m² oder ≥ 27 kg/m² bei Dyslipidämie oder art. Hypertonie) • Beobachtung ca. 1 Jahr • Sponsor: NovoNordisk Sunyer et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Prävention Ergebnisse Gewichtsverlauf -5,5 kg Sunyer et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Prävention Ergebnisse Nebenwirkungen: - Übelkeit (40%), Erbrechen (16%), Durchfall/Verstopfung (20%) - Pankreatitis 0,4% Sunyer et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Prävention Wertung • Liraglutide führt bei gesunden Adipösen zu signfikantem Gewichtsverlust – Verbesserung auch des Glukosestoffwechsels • Erwartetes Nebenwirkungsprofil • Probleme – Hohe Dosis (3 mg vs. 1,8 mg in der Diabetestherapie) – Dauertherapie Effekt, Nebenwirkungen, Preis??? Neues pharmakologisches Prinzip zur Gewichtsreduktion Anwendung derzeit bei Nicht-Diabetikern verfrüht Sunyer et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Einführung UKPDS 1998 Kardiovaskuläre Effekte bisheriger Antidiabetika ohne Insulin INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Einführung Gliflozine Neue Substanzklasse 2014: SGL2-Hemmer = Gliflozine • Hemmung der renalen Glukose-Rückresorption forcierte Glukosurie xxx INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Fragestellung Hat die BZ-senkende Therapie mit Gliflozinen kardiovaskuläre Effekte? Zinman et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Studiendesign • Randomisiert-kontrollierte Doppelblindstudie – Empagliflozin 10 bzw. 25 mg/d p.o. vs. Plazebo • Primärer Endpunkt, zusammengesetzt aus… – kardiovaskulär bedingtem Tod oder nichttödlicher Myokardinfarkt oder zerebrale Ischämie • Studienkollektiv – 7020 Patienten mit T2DM und bekannter kardiovaskulärer Erkrankung – HbA1c 7-10%, GFR ≥ 30 ml/min • Beobachtung im Mittel 3 Jahre • Sponsor: Boehringer Ingelheim Zinman et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Ergebnisse HbA1c-Verlauf Zinman et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Ergebnisse Eintreten des primären Endpunkts Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall Absolute Risikoreduktion 1,6% NNT = 63 Zinman et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Ergebnisse Kardiovaskulärer Tod Absolute Risikoreduktion 2,2% NNT = 45 Zinman et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Ergebnisse Tod jeglicher Ursache Absolute AbsoluteRisikoreduktion Risikoreduktion2,2% 2,6% NNT NNT= =4539 Nebenwirkungen: - Genitalinfektionen 6,5% vs. 1,8% - wie Plazebo: Harnwegsinfekt (ca. 18%), Dehydration (ca. 5%), schwere Hypoglykämie (ca. 1,5%) Zinman et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 2 Diabetes mellitus – Therapie Wertung • Empagliflozin reduziert dosisunabhängig in einer Risikopopulation kardiovaskuläre Ereignisse und verbessert das Überleben • Absolute Risikoreduktion 1,5-2,5%, NNT3 66 (komb. Endpunkt)/39 (Tod) • Mäßige Verbesserung des Glukosestoffwechsels NNT5 ASS 50/333 Effekt multifaktoriell NNT5 Statine 39/83 • Erwartetes Nebenwirkungsprofil, Probleme (?)… – Schlaganfall - nicht signifikant - erhöht (absolut 0,5%) – Mehr Sulfonylharnstoffe /Insulin in Plazebogruppe Seit 1998 erstes Antidiabetikum mit (leichter) Verbesserung von kardiovaskulären Endpunkten und Überleben Zinman et al. NEJM 2015; www.thennt.com INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Einführung Standardtherapie des T1DM: • Intensivierte Insulintherapie – konventionell (ICT) – via Pumpe (IPT) Steineck et al. BMJ. 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Einführung Ziel: intelligentes „künstliches Pankreas“ Glukosesensor Insulinpumpe Ausgabe-/Steuerungsgerät Hovorka, Nat Rev Endocrinol 2011 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Fragestellung Funktioniert ein artifizielles Pankreas („Closed loop“) im ambulanten Bereich über längere Zeit? Thabit et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Studiendesign • Crossover-Studie für je 12 Wochen – Kontrolle: Pumpe mit Sensor-Unterstützung basale Insulinrate und Mahlzeiten-Boli nach BZ und BE – Closed-loop Insulingabe nach Algorithmus, zusätzlich Mahlzeiten-Boli nach BZ und BE • 33 Patienten mit T1DM, HbA1c 7,5-10% • Primärer Endpunkt: Zeitanteil mit BZ-Werten 70 -180 mg/dl Thabit et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Ergebnisse Artifizielles Pankreas Nacht Tag Kontrolle Nacht Thabit et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Ergebnisse Art. Pankreas Kontrolle 68% 57% …BZ > 180 mg% 29% 39% …BZ < 70 mg% 2,9% 3,0% 59% 39% …BZ > 145 mg% 38% 56% …BZ < 70 mg% 2,4% 4,0% - 0,3% keine 24h-Analyse: Zeit mit BZ 70-180 mg% Nachts: Zeit mit BZ 70 -145 Hba1c-Änderung Thabit et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Typ 1 Diabetes mellitus – Therapie Wertung • Das artifizielle Pankreas existiert noch nicht wirklich – Manuelle BZ-Messung/Mahlzeitenboli – Zielkorridor noch breit – BZ erst <70% der Zeit im Korridor Ambulante Therapie mit einem Glukosesensor-Insulinpumpensystem und intelligentem Insulinabgabe-Algorithmus ist über längere Zeit möglich Thabit et al. NEJM 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG +++ Newsticker Diabetologie +++ • Sitagliptin ist kardiovaskulär neutral Green et al., NEJM Juli 2015 RCT mit 14671 Patienten ± Sitagliptin , follow-up 3 Jahre Kein Unterschied in der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse HbA1c -Ϭ͕ ϯ й љ ͕ ŬĞŝŶĞĞƌŚƂŚƚĞ/ŶnjŝĚĞŶnjĞŝŶĞƌWĂŶŬƌĞĂƟƟƐͬ WĂŶŬƌĞĂƐŬĂƌnjŝŶŽŵ • Metformin weiterhin nicht bei terminaler Niereninsuffizienz einsetzen! Chung et al., Lancet Diab/Endocrinol Juni 2015 Retrospektive Observation, 813 Patienten mit Metformin trotz GFR <15ml/min Mortalität unter Metformin 1,3fach erhöht, metabolische Azidose 1,3fach erhöht • Orales Insulin: Weg zur Prävention des Typ 1 Diabetes? Bonifacio et al., JAMA April 2015 RCT, 25 Kinder mit Risiko für T1DM ± Insulin p.o. Entwicklung regulatorischer Immunantwort bei > 80% - evtl. Schutz gegen immundestruktive Phänomene INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Einführung • Jährlich noch ca. 90000 Schilddrüsenoperationen – Hauptindikation Struma nodosa • Knotenprävalenz 20-30% der Bevölkerung – 16 000 000 potentielle OP-Kandidaten? INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Fragstellung Was passiert eigentlich mit initial als benigne gewerteten Knoten, wenn man sie in Ruhe lässt? Durante et al., JAMA 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Studiendesign • Multizentrische Beobachtungsstudie • 992 konsekutive Patienten von 2006-2008 1 bis 4 Knoten Sonographisch oder zytologisch benigne • Beobachtung jährlich über 5 Jahre Klinik, Labor, Sonographie • Signifikantes Wachstum: >20% in 2 Diametern, D mindestens 2 mm Durante et al. JAMA 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Ergebnisse Die meisten Knoten wachsen nicht! 15,4% 69,0% 18,5% Durante et al. JAMA 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Ergebnisse Vorhersage Knotenwachstum? • Ausgangsgröße und Alter < 7,5 mm: 0,6% > 7,5 mm und… 1 Knoten: älter als 51 J. ca. 9%, jünger als 51 J. ca. 14% Mehrere Knoten: älter als 43 J. ca. 22%, jünger als 43 J. ca. 43% • (Geschlecht) Männer > Frauen Durante et al. JAMA 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Ergebnisse …und Krebs? • Auftreten in 0,7% Davon 5 bekannte, 2 neue Knoten • Wachstum kein besonders guter Prädiktor (nur 40%) Änderung der Sonomorphologie besser Durante et al. JAMA 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Schilddrüse – Quo vadis Knoten? Wertung • Benigne Sonographie oder benigne Zytologie… • 99% Malignomausschluss • Sonographische Kontrollen nach einem Jahr, dann in 2-Jahres-Abständen ausreichend Knotenmorphologie, weniger Größe! Seltener, aber besser schallen! INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Einführung • Postoperativer Hypoparathyroidismus: 0,1-6,6% aller Thyroidektomien – Mindestens 500-1000 Patienten/Jahr in Deutschland • Therapie mit aktiviertem Vitamin D und Kalziumkarbonat/zitrat: oft schwierig – Patienten weiter symptomatisch – Gefahr der Hyperphosphatämie, Nephrolithiasis… • Seit einigen Jahren: Parathormon in der Therapie der Osteoporose vefügbar Cirrocchi et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Fragestellung Kann rekombinantes Parathormon auch zur Substitution des Hypoparathyroidismus verwendet werden? Mannstadt et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2013 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Studiendesign • Randomisiert-kontrollierte Doppelblindstudie – rhPTH(1–84) 50-100 μg/d s.c vs. Plazebo • Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit > 50%Dosisreduktion von Kalzium- und Vitamin-D-Gabe – Sekundäre EP: Vitamin-D-Freiheit, Symptome, Hyperkalziurie • 134 Patienten, 2:1 randomisiert – 30% > 2g Kalzium/d, mittl. S-Kalzium 2,1 mmol/l • Sponsor: NPS Pharmaceuticals Mannstadt et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2013 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Ergebnisse Primärer Endpunkt (Reduktion Ca/Vit-D > 50%) Mannstadt et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2013 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Ergebnisse Sekundärer Endpunkt (Reduktion Ca und kein Vit-D) Mannstadt et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2013 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Ergebnisse Andere sekundäre Endpunkte • • • • Mittlerer Kalziumbedarf unter PTH (2g 1g) S-Kalzium unter PTH im höheren Normbereich Kalzium-Phosphat-Produkt (3,22,8 mmol²/l²) Symptome ca. 25% (n.s.) Nebenwirkungen: - Hyperkalzämie: <1% - Parästhesien, Kopfschmerzen wie Plazebo - keine Ha. vermehrte kardiale/renale AEs Mannstadt et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2013 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenschilddrüse – Hypoparathyroidismus Wertung • Rekombinantes Parathormon (1-84) kann (kurzzeitig) sicher und effektiv bei Hypoparathyoidismus eingesetzt werden – Reduzierter Bedarf an Kalzium und Vitamin D – Verbesserung der Kalzium-Phosphat-Metabolismus • PreotactR in Europa nicht mehr zugelassen – 2014 aus „kommerziellen Gründen“ zurückgezogen • Problematik: Dauertherapie Osteosarkom? Zulassung in der Indikation Hypoparathyroidismus in den USA 02/2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere - Inzidentalome Einführung • CT/MR Detektion adrenaler Inzidentalome – Prävalenz 1-4% • Kontrollen für 2-5 Jahre – Dignität, Wachstum, Hormonaktivität? • Bis zu 30% “subklinisches Cushing-Syndrom” – Inkomplette Suppression von Kortisol im DexamethasonHemmtest ohne typische klinische “Cushing”-Zeichen INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere - Inzidentalome Fragestellung Sind inaktive Adenome bzw. das subklinische Cushing-Syndrom mit erhöhter Morbidität oder Mortalität assoziiert? Di Dalmazi et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2015 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere – Inzidentalome Studiendesign • Retrospektive unizentrische Studie • 198 konsekutive Patienten von 1995-2010 mit adrenalen Inzidentalomen – hormoninaktiv (Kortisolsupp < 1,8 µg/dl) – intermediär (Kortisolsupp 1,8 - 5 µg/dl) – subklinisches Cushing-Syndrom (Kortisolsupp > 5 µg/dl) • Reevaluation alle 18-30 Monate für 3-15 Jahre • Post-hoc: – Wachstum, Dignität, Sekretion im Verlauf – Assoziation zu kardiovaskulären Ereignissen Di Dalmazi et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere – Inzidentalome Ergebnisse • Verlauf Beginn Ende – Hormoninaktiv: n = 129 n = 114 – Intermediär n = 59 n = 65 – subklinisches Cushing-Syndrom n = 10 n = 18 14 1 8 „Verschlechterung“ in 23/198 Patienten (ca. 12%), im Mittel nach 3,6 Jahren Di Dalmazi et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere – Inzidentalome Ergebnisse Gesamt-Mortalität 91% % 57% Verschlechterung Stabil – subklinischer Cushing oder intermediär Stabil – keine Sekretion Jahre Di Dalmazi et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere – Inzidentalome Ergebnisse Kardiovaskuläre Mortalität 98% 78% % Verschlechterung Stabil – subklinischer Cushing oder intermediär Stabil – keine Sekretion Jahre Di Dalmazi et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Nebenniere – Inzidentalome Wertung • Adrenale Inzidentalome mit inkompletter Kortisolsuppression im Dexamethasonhemmtest: erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalitität • Erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen – Relatives Risiko ca. 3fach bei intermediärem Phänotyp – Relatives Risiko ca. 4fach bei subklinischem Cushing-Syndrom • Assoziation / Kausalität unklar, Effekt einer Therapie (OP) unklar Endokrinologische Überwachung z.B. 4 Jahre jährlich, 4 Jahre 2jährlich Kardiovaskuläres Risikoprofil optimieren Progress zum „klinischen“ Cushing selten Di Dalmazi et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014 INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG +++ Newsticker Endokrinologie +++ LAR-Pasireotid: Neuer Somatostatinrezeptor5-Agonist gegen Akromegalie Gadelha et al., Lancet Diabet/Endocrinol November 2014 198 refraktäre Patienten unter klassischen LAR-SSA, randomisiert Pasireotid vs. aktive Kontrolle Biochemische Kontrolle nach 6 Monaten 20% (P) vs. 0% (klass. SSA) aber: Diarrhö, Glukosetoleranzstörungen, Diabetes Copeptin vereinfacht Diagnose des Diabetes insipidus Timper et al., JCEM März 2015 Prospektive Observation, 99 Patienten mit Diabetes insipidus Copeptin basal > 21 pM: nephrogener DI Copeptin stimuliert (Durstversuch+3% NaCl) > 5 pM: psychogene Polydipsie Genetik des adrenalen Cushing-Syndroms Beuschlein et al., NEJM März 2014 Genetische Analyse von 139 adrenalen Adenomen Cushing-Syndrom bei unilateralen Adenomen: 37% Mutation im Proteinkinase-A-Gen Künftige Therapieoption? INNERE MEDIZIN / MEDIZIN I KLINIK BOGEN / UNIVERSITÄT REGENSBURG Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! Liraglutid kann zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden Empagliflozin zeigt kardiovaskulär günstige Effekte Wir nähern uns dem artifiziellen Pankreas bei T1DM Initial benigne Schilddrüsenknoten können gut beobachtet werden Hypoparathyroidismus: Substitution mit Parathormon kommt Subklinischer Cushing: kardiovaskuläres Risiko erhöht
