Virusinfektionen der Cervix uteri: Herpes simplex genitalis und

DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
Heft 6 vom 11. Februar 1983
Zur Fortbildung
Aktuelle Medizin
Virusinfektionen der Cervix uteri:
Herpes simplex genitalis
und Condylomata acuminata
Morphologie und Klinik
Ulrich Bettendorf und Dagmar Heerklotz
Aus dem Institut für Pathologie
(Direktoren:
Professor Dr. med. Wolfgang Remmele und
Professor Dr. med. Ulrich Bettendorf)
der Kliniken der Landeshauptstadt Wiesbaden
Der Herpes simplex genitalis
und die Condylomata acuminata der Cervix uteri sind virusbedingte Infektionskrankheiten, die sexuell übertragen werden und deswegen
große epidemiologische Bedeutung haben. Da sie offenbar über onkogene Eigenschaften verfügen, ist ihre
Diagnose anhand routinemäßig durchgeführter zytologischer Abstrichuntersuchungen der Cervix uteri äußerst
wichtig. Aufgrund typischer
Zellveränderungen ist sie
leicht möglich. An der Cervix
uteri kommen die Viruskondylome am häufigsten als sogenannte flache Kondylome
vor, die kolposkopisch als
weißes Epithel imponieren
und nicht von dysplastischen
Veränderungen abgegrenzt
werden können. Die zytologisehe Diagnose von Viruskondylomen erfordert Kolposkopie, Biopsie und gezielte Therapiemaßnahmen sowie in regelmäßigen Abständen zytologische Kontrolluntersuchu ngen nach ei nerTherapie.
Ausgabe A
Von den Virusinfektionen der Cervix uteri haben der Herpes simplex
genitalis und die Condylomata
acuminata besondere Bedeutung,
da sie onkogene Eigenschaften
besitzen und sexuell übertragen
werden können.
1. Herpes simplex genitalis
1.1 Epidemiologie und Verlauf
Der Herpes simplex genitalis wird
durch das HSV2-Virus übertragen
und ist die häufigste Virusinfektion der Cervix uteri (10, 28)*).
Nach Untersuchungen von über
150 000 Frauen (2, 10, 28) werden
etwa 1-2%. aller Frauen befallen,
wovon ungefähr drei Viertel unter
30 Jahre alt sind (28). Weiter zeigte
sich, daß Klinikpatientinnen häufiger betroffen werden (2).
Der Herpes simplex genitalis ist
überwiegend eine venerische Infektion, kann aber auch bei Kindern und Nonnen vorkommen (4).
Er ist in 43 Prozent aller Frauen
asymptomatisch (28). Bei Verlaufskontrollen von Herpespatientinnen konnten noch sechs Monate nach einer akuten Infektion Vi-
ren nachgewiesen werden, obwohl weder klinisch noch kolposkopisch ein entsprechender Befund zu erheben war (1). Deshalb
kommen auch scheinbar gesunde
Frauen als Infektionsquelle in Betracht.
Mit Zunahme der Zeitspanne zwischen zytologischer Abstrichuntersuchung und virusbedingten
Zellveränderungen wird der serologische Nachweis erhöhter Virusantikörper schwieriger bzw. negativ. Histologisch können die Veränderungen mehrere Monate persistieren (28).
Kolposkopisch finden sich an der
geröteten Portiooberfläche kleine
Bläschen mit hellem Inhalt, die bei
Ruptur zu Erosionen führen (5,
26).
1.2 Zytologie
Die zytologischen Veränderungen
in Abstrichuntersuchungen sind
vom Alter der Erkrankung abhängig (5, 14, 24, 26).
*) Die in Klammern stehenden Ziffern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis des
Sonderdrucks.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 80. Jahrgang Heft 6 vom 11. Februar 1983
27
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Herpes simplex genitalis
Erstes Stadium: In der Frühphase,
die selten angetroffen wird, zeigt
der Kern ein vergröbertes Chromatingerüst und feine intranukleäre Vakuolen.
Zweites Stadium (Abbildung 1):
Durch den Virusbefall des Kernes
kommt es zu zunehmender Homogenisierung der Chromatinstruktur, die verwaschen wirkt und als
milchglasähnliche Trübung imponiert. Die Kerne sind ballonartig
aufgetrieben.
Mehrkernigkeit mit 2- bis 15kernigen Riesenzellbildungen ist
häufig.
Benachbarte Kerne zeigen nur geringe Überlappungen (im Gegensatz zu histiozytären Riesenzellen)
und gegenseitige Einbuchtungen
(„Molding-Phänomen").
Die Kernmembran ist durch eine
Chromatinverlagerung an den
Kernrand betont. Das Zytoplasma
ist dicht und basophil, manchmal
purpurartig angefärbt. Die Zellform kann abnorm, z. B. kaulquappenähnlich werden.
Drittes Stadium: In dem Maße, in
dem die homogenen Kerneinschlüsse zunehmend kondensieren, entstehen große eosinophile,
von einem hellen Hof umgebene
Einschlußkörper im Zentrum des
Kernes.
Zwischen Primärinfektion und Rezidiv gibt es entgegen früheren
Meinungen zytologisch keinen
Unterschied (28). Bei Abheilung
der bläschenförmigen Defekte
kommt es zytologisch zum Auftreten von Regenerationsepithel.
1.3 Klinische Bedeutung
Die Diagnose des Herpes simplex
genitalis ist aus folgenden Gründen wichtig (5):
O Der Herpes genitalis kommt
gehäuft zusammen mit anderen
venerischen Erkrankungen vor. So
muß z. B. eine Gonorrhö ausgeschlossen werden.
(f)
Unter dem Bild einer nekrotisierenden Zervizitis kann der Herpes ein invasives Karzinom
imitieren.
e
Im letzten Schwangerschaftsdrittel und unter der Geburt besteht die Gefahr einer Infektion
des Kindes, eventuell mit fetalem
Ausgang (Enzephalitis oder Meningitis) (3).
•
Zervixkarzinome kommen gehäuft zusammen mit HSV2-Virusinfektionen vor (s. u.).
1.4 Karzinogene
Rolle der Herpesinfektion
Zervixkarzinome treten gehäuft
bei Frauen auf, die bereits in frühen Jahren mit dem Sexualverkehr begonnen haben und mehrere bzw. häufig wechselnde Sexualpartner hatten. Auch Frauen, deren Ehemänner mehrere oder
wechselnde Partnerinnen haben,
sind stärker gefährdet. Eine solche Epidemiologie spricht für einen sexgebundenen übertragbaren kanzerogenen Faktor. Hierunter wird auch das HSV2-Virus diskutiert. Für einen solchen Zusammenhang sprechen (9, 14, 25):
•
Patientinnen mit Zervixkarzinomen oder einem Carcinoma in
situ haben durchschnittlich höhere Antikörpertiter gegen HSV2Viren.
•
Frauen mit hohem HSV2-Antikörpertiter haben eine höhere Inzidenz an präkanzerösen Epithelveränderungen.
•
Aus Krebszellen konnten Viruspartikel isoliert werden.
O In Krebszellen konnten Virusgenome immunfluoreszenzmikroskopisch dargestellt werden.
Dies ist ein Zeichen einer irreversiblen Zellschädigung (5). In Endstadien finden sich infolge degenerativer Veränderungen Kernfusionen und hyperchromatische bizarre Kernmassen, gelegentlich
mit perlähnlichen Strukturen.
Diese virusbedingten Veränderungen sind häufiger in Plattenepithelien als in endozervikalen Zellen
zu beobachten.
Elektronenmikroskopisch finden
sich die Partikel im Kern konzentriert, daneben aber auch in geringem Maße im Zytoplasma und an
der Kernmembran. Sie bestehen
aus Kapsel und Kern (14).
28
Abbildung 1 a (links): Mehrkerniger Virozyt mit intranukleären Einschlüssen, Papanicolaou, 250fach — Abbildung 1 b (rechts): Ausgeprägtes Milchglasphänomen mehrerer
Virozyten, mehrkerniger Virozyt, entzündlicher Hintergrund, Papanicolaou, 250fach
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Herpes simplex genitalis
Abbildung 2: Ausschnitt eines papillären Viruskondyloms mit Abbildung 3: Papilläres Viruskondylom der Portio uteri im kolperinukleärer Hofbildung (Koilozytose). HE, Paraplast, 100fach poskopischen Bild (Foto: Dr. H.-K. Bauer, Wiesbaden)
fp
Das HSV2-Virus konnte ebenfalls im männlichen Urogenitaltrakt gefunden werden.
() Das HSV2-Virus besitzt im Tierversuch onkogene Eigenschaften
(Induktion von Zervixkarzinomen
bei der Maus).
Der endgültige Beweis fürdie karzinogene Bedeutung beim Menschen steht noch aus. Das statistisch gehäufte Zusammentreffen
von Zervixkarzinomen mit HSV2Virusinfektionen kann z. B. auch
damit zusammenhängen, daß die
Karzinomzellen für das Virus eine
besondere Affinität besitzen (8).
Koilozytose, das heißt perinukleärer heller Hofbildung der Superfizial- und Intermediärzellen (Abbildung 2) sowie eine Mehrkernigkeit, Parakeratose und Hyperkeratose. Kolposkopisch sieht man das
typische Bild der Genitalwarzen
(Abbildung 3) mit scharfen Rändern und fingerartigen Auswüchsen sowie sichtbaren Kapillargefäßen. Sie finden sich innerhalb und
außerhalb der Transformationszone, manchmal einzeln, oft multipel. Bei frühen Kondylomen werden die Gefäße oft als Punktation
sichtbar. Diese Form findet sich
am häufigsten im Bereich der Vulva, des Perineum und der Perianalregion sowie am Penis. An der
Cervix uteri ist sie selten.
2. Condylomata acuminata
Kondylome werden durch Papovaviren hervorgerufen, die durch venerischen Kontakt erworben werden. Unspezifische Reizzustände
im Bereich der Vagina und Cervix
uteri, Infektionen (so z. B. die Gonorrhö) und die hormonale Gewebsauflockerung während der
Gravidität erhöhen die lokale Disposition (12).
2.1 Histologie
Histologisch unterscheidet man 3
Typen (5, 17, 20):
fe Papillärer (verruköser Typ):
Das Plattenepithel zeigt eine fokale papilläre Proliferation mit einer
O Invertierter (endophytischer)
Typ: Das Plattenepithel zeigt eine
endophytische Proliferation mit einem Einwachsen in Zervixdrüsen.
Diese Form ist selten. Sie imponiert kolposkopisch als weißes
Epithel und ist von Dysplasien
nicht zu unterscheiden.
O Intraepithelialer Typ: Diese
Form ist an der Cervix uteri am
häufigsten. Das Plattenepithel
kann weißlich verdickt, aber auch
normal oder verdünnt sein. Kolposkopisch findet sich manchmal eine Mosaikstruktur und/oder Punktation. Die Ränder sind nicht so
scharf begrenzt wie bei der verrukösen Form. Manchmal sieht man
intraepithelial zur Oberfläche hin
aufsteigend zarte Blutgefäße mit
spärlichem Stromasaum. Das bedeckende, manchmal spitzpapillär
erhabene Epithel kann hier sehr
dünn sein und nur aus wenigen
Dyskeratozyten bestehen und die
daruntergelegenen Gefäße als
Punktation sichtbar werden lassen. Kondylome mit solchen Epithelspitzen werden als „spitze
Form" bezeichnet und stellen eine
Variante des intraepithelialen Typs
dar (20). Bei flachen Läsionen finden sich kaum parakeratotische
und hyperkeratotische Veränderungen, die bei der verrukösen
Form so ausgeprägt sind. Unter
kondylomatöser Kolpitis versteht
man praktisch das Bild einer umgekehrten Kolpitis mit weißen
Flecken auf rotem Grund. Wegen
der unterschiedlichen makroskopischen Erscheinungsformen sollte der Begriff „Condylomata acuminata" zugunsten von „Viruskondylomen" zumindest für die
Cervix uteri verlassen werden.
2.2 Zytologie
Die zytologischen Zeltveränderungen finden sich nur im originären
oder metaplastischen Plattenepithel und bestehen in unterschiedlichen degenerativen Veränderungen des Kernes und des Zytoplasmas (5, 19, 20, 23, 24, 26).
Koilozyt (Abbildungen 4 und
5): Der Koilozyt ist pathognomonisch für das Kondylom. Er hat
einen unregelmäßigen, aber
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Herpes simplex genitalis
scharf begrenzten perinukleären
Halo (Hof) und zeigt peripher eine
Zytoplasmakondensation mit zumeist amphophiler Anfärbbarkeit.
Er hat ein oder zwei vergrößerte
und hyperchromatische Kerne mit
verwaschener oder pyknotischer
Struktur. Einzelheiten des Chromatins lassen sich nicht erkennen.
Die Kernmembran ist undeutlich.
Nukleolen oder intranukleäre Einschlußkörper finden sich nicht.
Elektronenoptisch ist die Koilozytose das Ergebnis einer abnormen
Karyopyknose mit irregulären Kernen und groben Chromatinverklumpungen, einer elliptoiden weniger dichten perinukleären Zone
und einer Zunahme von Tonofilamentbündeln am Rande dieser
Aufhellungszone, wodurch diese
scharf begrenzt wird (22). Der perinukleäre Halo ist die Folge einer
Lyse der Zytoplasmamatrix und oft
konfluierenden mikrovakuolären
Strukturen (6) und geringerem Ribosomengehalt (22).
Der Koilozyt ist also das Resultat
zytopathogenetischer Veränderungen durch das menschliche
Papillomvirus, die sich elektronenoptisch intranukleär auch in flachen Kondylomen als 40-50 nm
große sphärische Viruspartikel
nachweisen lassen (6, 15).
Dyskeratozyt: Dyskeratozyten
sind kleine an der Oberfläche gelegene Plattenepithelien mit leicht
vergrößerten sehr dichten, manchmal pyknotischen Kernen und
dichtem orangeophilem Zytoplasma. Sie liegen oft in zellreichen
dreidimensionalen Verbänden aus
oft zweikernigen Zellen und wurden mit „Miniatursuperfizialzellen" verglichen, obwohl ihr Kern
größer ist als der von Superfizialzellen (parakeratotische Zellen liegen dagegen in zweidimensionalen Verbänden und sind einkernig).
Parabasalzellen:
Manchmal
finden sich Parabasalzellen vom
Metaplasietyp. Diese haben bei
normaler Kernplasmarelation einen oder mehrere Kerne mit verwaschenem Chromatinmuster und
amphophilem Zytoplasma.
Jeder der drei angeführten Zelttypen kann vorherrschen und sollte
zur richtigen Diagnose führen. Typische zytologische Veränderungen finden sich am häufigsten bei
flachen Kondylomen. In Ausstrichen warzenförmiger Läsionen
finden sich dagegen oft nur kernlose Schollen und Parakeratosezellen. Kondylomabstriche sind
häufig sauber und mit reiner Döderleinflora (26).
2.3 Kondylome
und Zervixkarzinome
Während sich leichtere Kernatypien bei den meisten Zervixkondylomen finden, bekommen die zytologischen Veränderungen bei stärkeren Atypien eine zunehmende
Ähnlichkeit mit denen eines Carcinoma in situ oder invasiven Karzinoms. Man spricht von atypischen
Kondylomen.
Für eine Kausalitätsbeziehung
zwischen Viruskondylomen und
Zervixkarzinomen sprechen folgende Faktoren:
Die Epidemiologie der Viruskondylome und des Zervixkarzinoms sind ähnlich. Condylomata
acuminata kommen als Modell für
ein sexuell übertragbares Agens
zur Induktion einer Karzinomentwicklung in Betracht (19).
Hierbei ist es denkbar, daß die von
nur einschichtigem Zylinderepithel bedeckte Zervix jüngerer
Frauen empfänglicher für das
Kondylomvirus ist als die von metaplastischem Epithel bedeckte
Ektozervix älterer Frauen (18).
Q Patientinnen mit Viruskondylomen sind im Durchschnitt jünger
als die mit dysplastischen Verän-
Abbildung 4 (links): Koilozyt mit vergrößertem hyperchromatischem Kern und hellem perinukleärem Hof, Papanicolaou, 250fach —
Abbildung 5 (rechts): Komplex amphophiler Koilozyten, Papanicolaou, 250fach
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KONGRESS-NACHRICHT
Herpessimplex genitalis
Kondylome sollten kryotherapeutisch oder durch Laserstrahlen behandelt werden, wenn sie sich
nicht spontan zurückbilden. Die
Patientinnen sollten in Abständen
von 6 Monaten zytologisch kon8 Patientinnen mit schwerer Dys- trolliert werden (20, 21 ). Gefordert
plasie, Carcinoma in situ und inva- werden muß aber auch die adsivem Karzinom zeigen in einem äquate Behandlung des Sexualhohen Prozentsatz zytologische partners, d. h. die Entfernung der
Kriterien von Viruskondylomen (in Peniskondylome.
der Gruppe 35jähriger Patientinnen in 37 Prozent) (27).
derungen oder einem Carcinoma
in situ (19), was erwartet werden
muß, wenn die Kondylome den
Veränderungen
dysplastischen
vorausgehen.
Literatur
0
Patientinnen mit Viruskondylomen haben ein höheres Risiko für
atypische Epithelveränderungen
an der Zervix (4, 18-21 ).
So zeigten von 162 atypischen
Kondylomen während einer nur
bis maximal 18monatigen Verlaufsdauer 9,1 Prozent eine Progression zu schwerwiegenderen
zervikalen Läsionen . Nach Meisels
et al. (21) entwickeln 5 Prozent aller Viruskondylompatientinnen eine Dysplasie oder ein Carcinoma
in situ.
0
ln DNS-Messungen von Kondy·
Iomzeiien konnten aneuploide Zellen gefunden werden , was als Malignitätskriterium gilt (13).
Kondylome sind zumeist eine vorübergehende Erkrankung. Sie verschwinden häufig in 6 bis 18 Monaten spontan , können jedoch
auch über Jahre persistieren (18) .
mit Kondylomen
Patientinnen
müssen aber in die Gruppe mit
hohem Risiko für Zervixkarzinome
eingereiht werden , da es immer
wahrscheinlicher wird , daß das
Warzenvirus ein menschliches Onkogen ist (17).
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199-205
Anschrift der Verfasser:
Kondylomveränderungen im zytologischen Bild sind eine Indikation
für :
..,... Kolposkopie zum Zwecke der
Lokalisation der Veränderungen ,
..,... Biopsie zum Ausschluß maligner Veränderungen und
..,... Therapie.
Professor Dr. med.
Ulrich Bettendorf
Gastrinfreisatzung
durch Begleitstoffe in
alkoholischen Getränken
wahrscheinlich
Ob alkoholische Getränke eine
Gastrinfreisatzung bewirken können, war bislang nicht untersucht
worden.
Singer, Essen, berichtete auf der
Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und
über
Stoffwechselkrankheiten
Versuche bei jungen Probanden ,
die an verschiedenen Tagen 250
ml Aqua dest., 250 ml Äthanol (4,
10 oder 20 Prozent), 250 ml Bier,
Rotwein, Weißwein oder 125 ml
Whisky als Probetrunk erhielten .
An einem anderen Tag aßen die
Probanden eine Steakmahlzeit
und tranken dazu entweder % I
Wasser oder Y4 I Weißwein.
Parallel dazu wurden Serumgastrinbestimmungen durchgeführt.
Dabei konnten folgende Ergebnisse gewonnen werden:
CD
Das Trinken von reinem Alkohol in Konzentrationen , wie sie in
Bier, Wein , Likör und Whisky vorkommen, bewirkt keine Gastrinfreisatzung bei Menschen.
@ Bier, Rotwein und Weißwein
(nicht aber Whisky) , auf nüchternen Magen eingenommen, bewirken einen Anstieg des Serumgastrinspiegels, der etwa 75 Prozent
der normalen initialen Serumgastrinantwort (100 Prozent) aufeine
Mahlzeit ausmacht.
®
Die Begleitstoffe des Alkohols
in Bier und Wein (z. B. biogene
Amine, Kalzium) sind wahrscheinlich für die Freisatzung verantW
wortlich.
Dagmar Heerklotz
Institut für Pathologie
der Kliniken der
Landeshauptstadt Wiesbaden
Schwalbacher Straße 62
6200 Wiesbaden 1
(37. Tagung der Deutschen Gesellschaft für
Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten,
September 1 Q!l2. Fellbach bei Stuttgart)
Ausgabe A DEUTSCHES ARZTEBLATT 80. Jahrgang Heft 6 vom 11 . Februar 1983 33