Periphere Tumorzellen – ready for prime time?
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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time? Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien (minimale Resterkrankung) Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut (CTC=circulating tumor cells) AdnaTest Breast Cancer Immunomagnetische Aufreinigung CellSearch-Assay Immunomagnetische Aufreinigung Magnetic incubation Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80% Positivitätsraten CTCs Primär Mo Methode N % positiv Autor Cellsearch 1767 10% Rack `07 Adnagen 90 9% Fehm `07 Cellsearch 60 8% Müller `05 Adnagen 431 13% Fehm `09 Cell Search 1591 21% Rack `10 Cellsearch 63 40% Müller `05 Cellsearch 177 49% Cristofanilli `04 Cellsearch 133 43% Budd `06 Adnagen 225 39% Fehm `07 CellSearch 119 64% Nakamura `09 CellSearch 185 62% Dawood ´08 Metastasiert M1 Mo: 20% M1: 40% Sind CTCs tatsächlich CTCs? Total n=134 ZTZ Diploid 18 (13%) Aneuploid 116 (87%) - Monosomie 4 - Polysomie 96 (85%) - Kombination 16 (12%) Identifikation (3%) Malignität Nachweis numerischer Aberrationen = Nachweis von Malignität Tumorzelle mit numerischen Aberrationen Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002 CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors? • n=209 primary breast patients • CTC pos. before surgery: 12% • CTC pos. after surgery: 16% • Type of surgical procedure no influence (p=0.264) Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009 Führen alle CTCs zu einer Metastasierung? Primary tumor CTC Apoptosis Metastases ? Dormancy Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005 Apoptose - CTCs Clearence of CTCs % 100 80 60 40 20 0 0 0,1 1 2 7 14 Days Krag et al. 1999 Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006 Surgery In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up Schlafende Tumorzellen 43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease 8-22 years DSF 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up) Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004 „dormant tumor cells in peripheral blood“ Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease SUCCESS-A Studie Rack et al. SABCS 2010 S6-5 CTC Positivität - schlechte Prognose CTCs – prognostisch relevant? iee Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease Therapiemonitoring - Neoadjuvanz n=400 BE BE BE R OP OP BE OP Surgery R Randomization BE CTC Determination OP Chemotherapy (Her-2/neu positiv plus Trastuzumab) CTC - determination before and after therapy Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007 CTC Nachweis Keine Korrelation zu: - Tumorgröße - Lymphknotenstatus - Therapieansprechen CTCs haben nicht die gleiche Chemosensitivität wie der N=216 Mammakarzinompatientinnen Primärtumor Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010 Monitoring neoadjuvante Chemotherapie N=118 Neoadjuvante Chemotherapie Vor Chemo: Nach Chemo: CTC positiv 23% CTC positiv 17% Tumorzellpersistenz korreliert nicht mit Tumortherapieansprechen aber korreliert mit Prognose!!! -> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!) Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease Primäres Mammakarzinom Therapieentscheidung Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2) ? Aber : Ziel der adjuvanten Behandlung -> Minimal Residual Disease Ist das Expressionsprofil zwischen CTCs und Primärtumor identisch? Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 CTC 78 n=431 Mammakarzinome Positivitätsrate: 58 von 431 (13%) PT Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 % 71 38 25 16 2 ER PR Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009 HER2 Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009 Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker Expression von ALDH1 in CTCs • N=274 MammaCa • CTC-Positivität: 23% • RT-PCR: 73% ALDH1 Expression Cytokeratin ALDH1 Balic M et al. Clin Cancer Res 2006 Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010 Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010 CD44 Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012 Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz • Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat? • Therapiemonitoring -> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz? • Optimierung der adjuvanten Therapie -> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden Tumoren different -> Klinische Konsequenzen? Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1. Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2. Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? 3. Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas? CTC – ein Prognosemarker Autor Jahr N Methode Positivität Prognose Nieto 2004 111 Cellsearch 16% EFS Cristofanilli 2005 83 Cellsearch 52% PFS, OS Hayes 2006 177 Celllsearch 54% PFS, OS Fehm 2011 252 CellSearch 50% OS Cristofanilli 2004 177 Cellsearch 49% OS Dawood 2008 185 CellSearch 61% OS Budd 2008 138 CellSearch 43% OS Bidard 2008 37 CellSearch 41% OS Nole 2008 49 CellSearch 61% PFS Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem - OS (overall survival) - PFS (progression free survival) - DFS (disease free survival) Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1. Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2. Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? 3. Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas? Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen Therapieansprechen a.Bildgebung nach 10 Wochen b. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch) Budd et al. Clin Cancer Res 2006 Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ Evaluation nach 3 Monate Therapy response PR / SD PD N 1 year survival 96 46% 30 20% Evaluation nach 1 Monat Therapy response N < 5 CTC >= 5 CTC 103 35 1 year survival 62% 16% Budd et al. Clin Cancer Res 2006 Metastatic Breast Cancer Starting 1st Line Chemotherapy N = 350 SWOG 0500 *Baseline blood draw / begin new therapy End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle Group A – Same Therapy N = 246 <5CTC ≥5CTC Group B - Randomized N = 104 Arm 1- same therapy N = 52 Arm 2 – Δ Therapy N = 52 End Therapy / Final Blood draw Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method) Recruitement achieved in 2012 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1. Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2. Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? -> SWOG-S0500 3. Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas? CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf -> Biopsie der Metastase CTCs als „Real-time“-Biopsie - reflektiert den Phänotyp der Metastasen - wiederholbar unter laufender Therapie Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004 ER: HER2: ~ 11-30% ~ 5-30% Reevaluierung HER2 Status Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie? Fehm T et al. BCRT 2009 DETECT III Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs DETECT-Studiengruppe Studiendesign DETECT III A Tumor: hormone receptor positive CTC+ [HER2-] n=339 B Tumor: triple-negative CTC+ [HER2-] n=146 Screening-Phase n=1426 metastatic breast cancer, 1st-3rd line, HER2-negative primary tumor* CTC-determination Determination of HER2 status on CTC CTC+ [HER2-] n=485 * including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed CTC+ [HER2+] n=228 DETECT III Trial CTC-negative n=713 Not eligible in D III or D IV Everolimus + Chemo- or endocrine therapy Nachweis von PI3K-Mutationen Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom • Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt • Therapiemonitoring -> Korreliert mit Therapieansprechen -> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen vorhersehbar -> Konsequenz? • Therapieoptimierung -> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich -> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg www.ago-online.de
