Degarelix

Neuer Arzneistoff zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Degarelix - Firmagon

Seit Juni 2009 steht mit Degarelix ein weiterer Arzneistoff zur Behandlung von
Männern mit hormonabhängig wachsendem, fortgeschrittenem Prostatakarzinom zur
Verfügung (Firmagon 80 mg bzw. 120 mg Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung). Nach dem im Februar 2008 zugelassenen Abarelix (Plenaxis) ist
Degarelix der zweite Vertreter aus der Gruppe der Gonadotropin-ReleasinghormonAntagonisten (GnRH-Antagonisten) für diese Indikation. Im Fertigarzneimittel liegt
Degarelix als Acetatsalz vor.
Die meisten Prostatakarzinome wachsen sexualhormonabhängig, d.h.Testosteron
fördert deren Proliferation. Demzufolge stellt das körpereigene GonadotropinReleasinghormon (GnRH, Gonadorelin) eine interessante Zielstruktur zur
Bekämpfung dieser Tumoren dar.
Die Synthese des Testosterons in den Gonaden unterliegt einem dreistufigen
Regelkreis, an dessen Regulation die Peptidhormone GnRH, LH (Luteinisierendes
Hormon) und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) beteiligt sind. Im Hypothalamus
wird GnRH beim Mann etwa alle zwei Stunden pulsatil freigesetzt und bindet an
GnRH-Rezeptoren
in
der
Hypophyse.
Dies
wiederum
stimuliert
im
Hypophysenvorderlappen die Freisetzung von LH und FSH (Follikel-stimulierendes
Hormon). Die Gonadotropine LH und FSH fördern in den Testes die
Testosteronproduktion und -sekretion. Testosteron seinerseits hemmt die
Ausschüttung der übergeordneten Hormone GnRH sowie LH und FSH.
Mit den bisher zugelassenen GnRH-Analoga lässt sich dieser Regelkreis effizient
beeinflussen. Letztendlich kommt es bei allen zu einer langanhaltenden und nach
Absetzen wieder reversiblen Absenkung des Testosteronspiegels auf
Kastrationsniveau (Androgendeprivation). Als GnRH-Analoga stehen einerseits
schon seit geraumer Zeit sogenannte Superagonisten wie beispielsweise Leuprorelin
(Eligard), Goserelin (Zoladex) oder Buserelin (Profact) zur Verfügung. Initial
kommt es hier zu einem Anstieg der Testosteronproduktion. Bei kontinuierlicher
Gabe führen diese Substanzen durch eine Dauerstimulation jedoch zu einer DownRegulation der hypophysären GnRH-Rezeptoren. LH-, FSH- und demzufolge auch
Testosteronspiegel sinken nach ungefähr drei bis fünf Wochen unter die
Kastrationsschwelle ab. Andererseits kann eine sofortige Hemmung der
Gonadotropin- und Testosteronproduktion durch GnRH-Antagonisten wie bisher
Abarelix und nun auch Degarelix erreicht werden. Beide führen zu einer kompetitiven
und reversiblen Rezeptorblockade nicht aber wie im Fall der Superagonisten zu einer
Down-Regulation der GnRH-Rezeptoren. Der Vorteil der Antagonisten besteht
demnach sicherlich darin, dass es nach Therapiebeginn nicht wie bei den Agonisten
zu einem vorübergehenden Anstieg der Testosteronproduktion kommt (TestosteronSurge), sondern dass der Serum-Testosteronspiegel ähnlich wie bei einer
Orchiektomie direkt auf Katrationsniveau absinkt (< 0,5 ng/dl). Unter der Therapie mit
Deagrelix erreichten 96 % der Patienten nach drei Tagen dieses Niveau. Hier wird
1
CA 5.1.2011
sogar ein sehr tiefes Absinken des Testosterons auf median 0,08 ng/dl erzielt. Somit
sind die für GnRH-Agonisten in der Anfangsphase typischen Nebenwirkungen
(„Flare-up-Phänomen“, bei ca. jedem 9. Patienten) wie z.B. Knochenschmerzen,
akute Miktionsbeschwerden oder kardiovaskuläre Komplikationen bei den
Antagonisten nicht zu erwarten, und es entfällt die für Agonisten häufig notwendige,
zusätzliche Gabe eines Antiandrogens wie z.B. Bicalutamid in den ersten zwei bis
drei Wochen der Therapie. Ebenso unterbleiben sogenannte Microsurges, d.h.
kleinere Testosteronanstiege, die bei jeder Reinjektion eines Agonisten auftreten
können. Gerade diese Testosteronausreißer bei der Androgenentzugstherapie unter
Agonisten scheinen eine immense Verkürzung des progressionsfreinen Überlebens
zu bedingen.
Hinsichtlich des PSA-Markers ergibt sich für Degarelix im Vergleich zu Leuprorelin
eine signifikant schnellere Absenkung: am Tag 14 bzw. 28 wird bei DegarelixPatienten unter Standardtherapieschema ein PSA-Abfall von 64 bzw. 85 % erreicht
im Gegensatz zu 18 bzw. 68 % bei Leuprorelin-Patienten (7,5 mg).
GnRH-Analoga sind Peptide und würden somit im Gastrointestinaltrakt zerstört
werden, was eine perorale Verabreichung verhindert und eine parenterale
Applikation notwendig macht. Größtenteils werden sie heutzutage subkutan gespritzt.
Die schon seit den 1980er Jahren verwendeten GnRH-Agonisten mussten anfangs
noch täglich appliziert werden. Mittlerweile hat man länger wirksame und für die
Patienten wesentlich bequemere Depotarzneiformen entwickelt. Beispielsweise wird
Leuprorelin alle sechs Monate als subkutane Injektion verabreicht. Goserelin steht
ebenfalls als subkutan zu spritzendes Implantat zur Verfügung. Bei Buserelin hat
man einerseits ein subkutan zu applizierendes 2-Monatsimplantat entwickelt,
andererseits existiert aber auch eine nasale Arzneiform. Man startet hierbei für
sieben Tage mit einer dreimal täglichen subkutanen Injektion, anschließend wird auf
das Nasenspray umgestellt (12 Sprühstöße pro Tag). Der GnRH-Antagonist Abarelix
wird intramuskulär gespritzt. Nach drei Injektionen in den ersten vier Wochen (1., 15.
und 29. Tag) beträgt die Erhaltungsdosis eine Injektion alle vier Wochen.
Der neue Antagonist Degarelix wird subkutan verabreicht. Nach Applikation von
Firmagon erfolgt sofortige Gelbildung und langsame, gleichmäßige Freisetzung des
Wirkstoffes aus seinem Depot an der Injektionsstelle ins Blut über Wochen. Die
Therapie beginnt mit 240 mg, d.h. zwei subkutanen Simultanjektionen von je 120 mg
(2 × 3 ml). Danach wird jeden Monat einmal eine 80 mg-Injektion als Erhaltungsdosis
appliziert (1 × 4 ml). Ein Drei-Monatsdepot von Degarelix befindet sich in der
Entwicklung.
Frühe GnRH-Antagonisten hatten die Eigenschaft, eine Mastzelldegranulation mit
anschließender massiver Histaminfreisetzung einzuleiten, was die Entwicklung dieser
Arzneistoffklasse lange Zeit behinderte. Noch beim Abarelix wird darauf verwiesen,
dass Männer nach der Injektion für 30 Minuten auf Anzeichen einer allergischen
Reaktion hin zu beobachten sind. Auch Cetrorelix (Cetrotide), ein GnRH-Antagonist
zur Anwendung bei Frauen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation bei
unerfülltem Kinderwunsch unterziehen und der zur Vermeidung eines vorzeitigen
Eisprungs eingesetzt wird, besteht die Gefahr einer allergischen Reaktion. Beim
Degarelix fehlt dieser Hinweis in der Fachinformation, da der Wirkstoff keine
2
CA 5.1.2011
signifikanten allergischen Reaktionen vom Soforttyp hervorruft. Hier decken sich die
Erfahrungen aus dem humanen Hautmodell mit den Beobachtungen aus der Klinik.
Die Pharmakokinetik von Degarelix ist dosis- und konzentrationsabhängig. Der
maximale Plasmaspiegel wird erst nach ca. 40 Stunden erreicht. Die Halbwertszeiten
betragen nach Applikation der höheren Initialdosis ca. 43 Tage, nach Applikation der
Erhaltungsdosis ca. 28 Tage. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 90 %. Der
Abbau erfolgt wie für Peptide normal hepatobiliär, Fragmente des Dekapeptids
werden hauptsächlich mit den Fäzes eliminiert.
Degarelix stellt kein Substrat für das CYP450-System dar. Somit sind
pharmakokinetische Wechselwirkungen bedingt durch das CYP450-System
unwahrscheinlich, und es können auch Arzneistoffe, die über dieses System
metabolisiert werden, gleichzeitig mit Degarelix angewendet werden.
Die Therapie mit einem GnRH-Antagonisten kann das QT/QTc-Intervall verlängern.
Dementsprechend ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung mit
Arzneistoffen, die das QT-Intervall bekanntermaßen verlängern oder Torsades de
Pointes hervorrufen. In diese Gruppen fallen u.a. die Antiarrhythmika der Klasse IA
Chinidin und Procainamid oder aber der Klasse III Sotalol und Amiodaron.
Die Nebenwirkungen des Degarelix sind größtenteils auf die Testosteronsuppression
zurückzuführen
und
vergleichbar
mit
denen
der
herkömmlich
zur
Androgenentzugstherapie eingesetzten Agonisten.
Dies sind vorwiegend
Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen, eine sexuelle Dysfunktion, ein
metabolisches Syndrom mit erhöhtem Bauchumfang und erhöhten Fettwerten,
Hypertonie und Diabetes sowie eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und eine
Beeiträchtigung der kognitiven Fähigkeiten.
Während der Therapie mit Degarelix sollten regelmäßige Kontrollen des SerumTestosteronspiegels sowie des PSA-Wertes erfolgen. Empfohlen wird eine
Anwendungsdauer von einem Jahr, da für eine weitergehende Therapie keine Daten
bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.
GnRH ist ein lineares Dekapeptid. Alle enthaltenen Aminsäuren sind bis auf das
achirale Glycin L-konfiguriert. Am Aminoende enthält das GnRH genauso wie das
Thyrotropin-Releasinghormon (TRH) eine Pyroglutaminsäure, die durch
intramolekulare Zyklisierung der α-Amino- und der γ-Carboxylgruppe einer
Glutaminsäure entsteht.
Der Abbau des GnRH erfolgt sehr schnell mit einer Halbwertszeit von 5-10 Minuten
durch hypothalamische und hypophysäre Peptidasen vorwiegend am Glycin 6 des
Dekapeptids. Der Austausch dieses Glycins durch D-konfigurierte Aminosäuren mit
großen, hydrophoben Resten führt zu metabolisch wesentlich stabileren Analoga mit
verlängerter Wirkdauer. Zusätzlich stabilisieren derartige Substituenten
eine
biologisch aktive Konformation des Moleküls.
3
CA 5.1.2011
Tabelle 1: Aminsäuresequenzen von GnRH und einigen Agonisten
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
GnRH:
Pyr
His
Trp
Ser
Tyr
Gly
Arg
Leu
Pro
NH2
Gly
Agonisten
variabler Teil
identischer Teil
variabler Teil
identischer Teil
Triptorelin
Pyr
His
Trp
Ser
Tyr
D-Trp
Leu
Arg
Pro
Gly
NH2
Trp
Ser
Tyr
D-Ala
-2-Naph
Leu
Arg
Pro
Gly
NH2
Nafarelin
Pyr
His
Leuprorelin
H
Pyr
His
Trp
Ser
Tyr
D-Leu
Leu
Arg
Pro
N
CH2CH3
Buserelin
H
Pyr
His
Trp
Ser
Tyr
D-Ser
-tert-Buty l
Leu
Arg
Pro
N
CH2CH3
Goserelin
H
Pyr
His
Trp
Ser
Tyr
D-Ser
-tert-Buty l
Leu
Arg
Pro
N
O
N
H
4
H 2N
CA 5.1.2011
Tabelle 2: Strukturen von GnRH und einigen Antagonisten
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
GnRH:
Pyr
His
Trp
Ser
Tyr
Gly
Leu
Arg
Pro
Gly
NH2
Cetrorelix
Ganirelix
Abarelix und Degarelix
andere Aminsäure als bei GnRH
Aminosäure identisch zu GnRH
Beispielsweise ist beim GnRH-Agonisten Triptorelin Glycin an Position 6 durch ein DTryptophan, das einen heterozyklischen, hydrophoben Indolsubstituenten enthält,
ersetzt. Ein weiterer Agonist, Nafarelin, besitzt an Position 6 der Peptidkette einen 3(2-Naphthyl)-D-alanin-Rest. Die biologische Aktivität des Nafarelins ist allein durch
diesen Austausch um den Faktor 200 größer als die des GnRH. Diese
Wirkverstärkung erklärt den Begriff „Superagonist“. Die Halbwertszeit beträgt mehr
als zwei Stunden, was teilweise auch dadurch erklärt wird, dass Nafarelin vermehrt
an hydrophobe Stellen des Serumalbumins bindet als GnRH. Das so gebundene
Nafarelin entzieht sich einer Proteolyse bzw. einer renalen Elimination und kann als
zirkulierendes Depot des Arzneistoffs angesehen werden.
Eine weitere Wirkverstärkung lässt sich bei den Superagonisten durch eine
Strukturmodifizierung am C-Terminus der Peptidkette erreichen, indem Glycinamid
gegen Ethylamid ausgetauscht wird. Leuprorelin und Buserelin sind
5
CA 5.1.2011
Arzneistoffbeispiele, bei denen beide Strukturvariationen - sperrige D-Aminosäuren
an Position 6 anstelle von Glycin und ein Ethylamid anstelle des Glycinamids an
Position 10 - vorkommen. Die Aminosäuresequenzen der wichtigsten GnRHAgonisten sind in Tabelle 1 aufgeführt..
Im Gegensatz zu den Agonisten sind die Strukturmodifikationen innerhalb der
Gruppe der Antagonisten wesentlich größer. Schon vor über 20 Jahren hatte man mit
der Synthese von GnRH-Antagonisten begonnen. Allerdings waren die ersten
Generationen dieser Verbindungen entweder zu lipophil oder aber aufgrund einer
immensen Histaminfreisetzung für den klinischen Einsatz nicht zu gebrauchen. Auch
heute noch besteht die größte Herausforderung bei der Entwicklung eines neuen
GnRH-Antagonisten
darin,
bei
möglichst
großer
Wirksamkeit
die
histaminfreisetzenden Effekte so gering wie möglich zu halten.
Abbildung 1: Stukturformeln von Degarelix und Abarelix
HN
Cl
HO
O
H
N
O
H
N
1
N
H
3
N
H
2
O
O
H
N
O
H
N
5
N
H
4
O
R2
O
7
O
N
H
6
O
8
O
N
9
N H2
N 10
H
N
O
R1
O
N H2
NH
R1 =
R2 =
Degarelix
NH
H
N
O
O
NH
O
O
R1 =
R2 =
Abarelix
NH2
OH
6
CA 5.1.2011
Schon frühzeitig wurde erkannt, dass hydrophobe D-Aminosäuren an den Positionen
1, 2 und 3 der Peptidkette zu einer verminderten agonistischen Aktivität führen,
wobei aber die Rezeptorbindungsaffinität erhalten bleibt. Die heute zugelassenen
Antagonisten sind allesamt Dekapeptide - allerdings mit einer im Vergleich zu GnRH
und den Agonisten stark veränderten Aminosäuresequenz. Gemeinsam sind allen
Substanzen die C- und- N-terminalen Schutzgruppen (Amid- bzw. Acetylgruppe). Sie
verleihen den Molekülen einerseits eine höhere metabolische Stabilität, andererseits
sind sie aber auch zwingend erforderlich für eine komplette antagonistische Aktivität.
Hinsichtlich der Aminosäuresequenz sind bis heute lediglich die Positionen 4 (Serin) ,
7 (Leucin) sowie 9 (Prolin) aus dem ursprünglichen GnRH erhalten geblieben (bei
Abarelix und Degarelix) (siehe dazu Tabelle 2). Cetrorelix (Cetrotide) - angewendet
bei unerfülltem Kinderwunsch zur Vermeidung eines vorzeitigen Eisprungs - ähnelt
strukturell dem natürlichen GnRH noch am meisten. Fünf Aminosäuren innerhalb des
Dekapeptids liegen in der unnatürlichen D-Konfiguration vor. Die Aminosäuren
4,5,7,8 und 9 sind identisch zum natürlichen GnRH. Beim Ganirelix (Orgalutran),
das dieselbe Indikation wie Cetrorelix besitzt, sind es nur noch vier Aminosäuren.
Abarelix und Degarelix sind sich strukturell am ähnlichsten. Sie unterscheiden sich
an den Positionen 5 und 6 der Sequenz (Abbildung 1).
Literatur:
Fachinformation Firmagon, Ferring Arzneimittel, Juni 2010
Produktmonografie Firmagon, Ferring Arzneimittel, 2010
Fachinformation Plenaxis, Speciality European Pharma, November 2009
Akaza, H., Pharmacology, 2010, 85, 110-20
Conn, P.M. et al., Biol. Reprod., 1987, 36, 17-35
Counis, R. et al., Reprod. Nutr. Dev., 2005, 45, 243-54
Davidson, J.S. et al., J.Biol. Chem., 1996, 271(26), 15510-14
Frampton, J.E. und Lyseng Williamsen, K.A., Drugs, 2009, 69(14), 1967-76
Lüllmann, H., Mohr, K. und Hein, L., aus Pharmakologie und Toxikologie, 2010,
17.Aufl., pp 399-401
Millar, R.P. et al., Front. Neuroendocrinol., 2008, 29(1), 17-35
Reissmann, T. et al., Human Reproduction Update, 2000, 6(4), 322-31
Samant, M.P. et al., J.Med.Chem., 2005, 48(15), 4851-60
Samant, M.P. et al., J.Med.Chem., 2006, 49(12), 3536-43
Steinhilber, D., Schubert-Zsilavecz, M. und Roth, H.J., Medizionische Chemie, 2010,
2. Aufl., pp 497-98
7
CA 5.1.2011