4. Österreichischer Konsensusbericht zur Diagnose und Therapie

konsensusbericht
Wien Klin Wochenschr (2010) 122: 280–302
DOI 10.1007/s00508-009-1298-0
© Springer-Verlag 2010
Printed in Austria
Wiener klinische Wochenschrift
The Middle European Journal of Medicine
4. Österreichischer Konsensusbericht zur Diagnose und
Therapie der Hepatitis B 2009
Markus Peck-Radosavljevic, Johann Deutsch, Peter Ferenci, Ivo Graziadei, Harald Hofer,
Heidemarie Holzmann, Wolf-Dietrich Huber, Herman Laferl, Andreas Maieron, Rudolf Stauber,
Wolfgang Vogel für die Arbeitsgruppe Leber der ÖGGH
Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie, Arbeitsgruppe Leber, Wien, Österreich
Eingegangen am 11. Oktober 2009, angenommen nach Revision am 4. Dezember 2009, Online veröffentlicht am
4. Mai 2010
4. Austrian Consensus-Statement for Diagnosis
and Therapy of Hepatitis B 2009
Summary. Hepatitis B is the most common chronic viral infection of the liver. Chronic hepatitis B is estimated to affect at least 350 million people worldwide and is
the leading cause of death from liver disease. There
have been dramatic developments both in the diagnostic field and in drug treatment of chronic hepatitis B.
Today, chronic hepatitis B is a well manageable disease
in the vast majority of cases and the main challenge remains the detection of affected patients at an early
enough disease stage to prevent end-stage liver disease
and its complications.
The rapid pace of drug development mandated an
update of the Austrian guidelines on the treatment of
hepatitis B, which after 1994 and 1998 were now dating
back to 2005 in their third version. All chapters from the
3. consensus statement from 2005 were renewed except
for the chapter on liver biopsy, which is still valid in its
2005-version.
In particular, virologic parameters take now center
stage for treatment decisions, HBV-genotyping is now
being considered for the choice of treatment, and the
oral first line treatment for chronic hepatitis B has been
changed.
Overall this consensus statement accounts for the
major advances in the management of hepatitis B and
significantly changes clinical management of patients
with hepatitis B in Austria.
Key words: Hepatitis B, liver transplantation, interferon, nucleoside, nucleotide, lamivudine, telbivudine,
entecavir, tenofovir.
Zusammenfassung. Die Hepatitis B ist die häufigste
chronische Virusinfektion der Leber. Sie betrifft zuminKorrespondenz: Markus Peck-Radosavljevic, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Klinik für Innere Medizin III,
Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich,
E-mail: [email protected]
280
4. Österreichischer Konsensusbericht
dest geschätzte 350 Millionen Menschen weltweit und
ist die häufigste leberbedingte Todesursache. In der
letzten Zeit gab es dramatische Entwicklungen sowohl
in der Diagnostik als auch in der Medikamentenentwicklung der chronischen Hepatitis B. Heute ist die
chronische Hepatitis B in der überwiegenden Mehrzahl
der Patienten eine gut behandelbare Erkrankung und
die wichtigste Herausforderung bleibt die rechtzeitige
Identifikation der betroffenen Patienten, bevor diese
eine fortgeschrittene Lebererkrankungen mit den assoziierten Komplikationen erleiden.
Die rasche Entwicklung der medikamentösen Therapie verlangte nach einer Neufassung der Österreichischen
Konsensusempfehlungen zur Behandlung der Hepatitis
B, welche bisher nach den Versionen von 1994 und 1998 in
ihrer dritten Version von 2005 vorlagen. Alle Kapitel des
3. Konsensus-Statements von 2005 wurden überarbeitet,
mit Ausnahme des Kapitels über die Leberbiopsie, welches weiterhin in der Version von 2005 Gültigkeit hat.
Im Speziellen spielen nun virologische Parameter
für Behandlungsentscheidungen eine zentrale Rolle,
die HBV-Genotypisierung wird nun für die Wahl des
Therapeutikums vermehrt in Betracht gezogen und die
orale Erstlinientherapie für die chronische Hepatitis B
hat sich verändert.
Dieser Konsensus-Bericht beinhaltet die entscheidenden Fortschritte der Behandlung der Hepatitis B
und verändert das klinische Management von Patienten
mit Hepatitis B in Österreich entscheidend.
Schlüsselwörter: Hepatitis B, Lebertransplantation, Interferon, Nucleosid, Nucleotid, Lamivudine, Telbivudine, Entecavir, Tenofovir.
Virologische Grundlagen und Diagnostik
der Hepatitis B-Infektion
Vorbereitung: Heidemarie Holzmann
Das Hepatitis B Virus (HBV) ist ein kleines, umhülltes
hepatotropes DNA Virus, das weltweit eine der häufigs© Springer-Verlag 9–10/2010
wkw
konsensusbericht
ten und folgenreichsten Virusinfektionen des Menschen
verursacht. Rund ein Drittel der Weltbevölkerung weist
Antikörper gegen das HBV-Core-Antigen (Anti-HBc) als
Merkmal einer durchgemachten oder noch bestehenden Infektion auf, weltweit sind mindestens 350 Millionen Menschen chronisch HBV-infiziert [1]. Viele HBVInfizierte leiden an einer fortschreitenden, chronischen
Lebererkrankung mit eingeschränkter Lebenserwartung. Sie haben ein deutlich erhöhtes Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln [2]. Weltweit sterben pro Jahr etwa 0,6–1 Million Menschen an den Folgen
einer HBV-Infektion [1, 3]. Es gibt jedoch große Unterschiede in der Prävalenz, je nach geografischer Lage,
ethnischer Zugehörigkeit und Risikoverhalten. Österreich ist ein Niedrigendemiegebiet mit einer Prävalenz
von <1% der Bevölkerung.
HBV-Infektion: Übertragung und Verlaufsformen
Die Übertragung des HBV erfolgt parenteral, sexuell
und vertikal. Der klinische Verlauf einer HBV-Infektion
ist sehr unterschiedlich. Sie kann asymptomatisch verlaufen oder sich als akute Leberentzündung manifestieren (akute HBV-Infektion). Fulminante Verläufe einer
Hepatitis B sind selten (ca. 1%), führen aber unbehandelt in einem hohen Prozentsatz zum akuten Leberversagen [4]. Während die Mehrzahl der Neuinfektionen
im Erwachsenenalter ausheilt und zu einer lebenslangen Immunität ohne Krankheitsaktivität führt (in > 95%
der Fälle), persistieren perinatal oder im Kleinkindalter
erworbene Infektionen sowie Infektionen unter Immunsuppression oder unter Chemotherapie häufig
(persistierende HBV-Infektion).
Die Infektion mit dem HBV führt zur lebenslangen
Persistenz in der Leberzelle, es kommt daher streng genommen niemals zu einer gänzlichen Ausheilung. Die
klinischen Konsequenzen der HBV-Infektion hängen
im Wesentlichen von der Reaktion des Immunsystems
auf die Viruspräsenz ab, sie reichen vom Fehlen jeglicher entzündlicher Veränderungen (in der Phase der
Immuntoleranz) bis zu einer mehr oder minder stark
ausgeprägten aktiven Hepatitis bis zum Fehlen jeglicher entzündlicher Veränderungen (in der Phase der
Immuntoleranz). Beim Übergang in diese Phase kommt
es häufig spontan zur Serokonversion von HBeAg zu
anti-HBe. Folgen der chronischen Entzündung sind die
Leberfibrose bis zur Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom. Somit ist die HBeAg positive und
die anti-HBe positive chronische Hepatitis ein Teil des
Krankheitsspektrums. Aus praktischen Gründen ist
die Unterscheidung jedoch nach wie vor sinnvoll. So
sind anti-HBe positive Patienten im Schnitt 10 Jahre
älter und haben eine wesentlich niedrigere Viruslast
(107 vs. 109 Kopien/mL) als Patienten mit HBeAg positiver Hepatitis.
Pathogenese
Die Pathogenese der Hepatitis B ist vorwiegend immunvermittelt. Akute und chronische Hepatitis B werden
durch die Immunabwehr, insbesondere durch zytowkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
toxische T-Lymphozyten, hervorgerufen [5]. Je nach
Alter und Immunstatus des Infizierten ist das Einsetzen
einer effizienten Immunabwehr gegen HBV – durch
noch unzureichend verstandene Mechanismen – um
Wochen, Monate oder Jahre verzögert bzw. sogar ganz
blockiert. Durch die fehlende, effektive Immunantwort
vermehrt sich das Virus rasch und wird in hohen Titern
ins Blut sezerniert. Dadurch liegt eine hohe Virämie vor,
die bei Einsetzen einer Immunkontrolle (z.B. begleitet
durch das Auftreten von Anti-HBe) abnimmt.
Definitionen
t
t
Akute HBV-Infektion:
Vor Kurzem erworbene Infektion mit dem HBV. Sie
kann mit einer Erhöhung der Transaminasen und
einer Leberfunktionseinschränkung einhergehen
(akute Hepatitis B). Häufig selbstlimitierend.
Persistierende HBV-Infektion
Länger als 6 Monate fortbestehende Infektion mit
dem HBV (HBsAg positiv).
Eine persistierende HBV-Infektion kann periodisch oder
längerfristig klinisch und/oder biochemisch asymptomatisch verlaufen.
Studien bei Patienten mit einer persistierenden
HBV-Infektion haben gezeigt, dass die Viruslast (> 104
Kopien/mL, das entspricht 2 × 103 IU/mL) im Blut ein
entscheidender und unabhängiger Risikofaktor für die
Progression der Erkrankung, für die Entwicklung einer
Leberzirrhose bzw. für die Entstehung hepatozellulärer
Karzinome ist [5, 6]. Die nachfolgende Einteilung basiert daher vorwiegend auf der Virämie. Eine DNA-Kopie entspricht dabei einem Hepatitis-B-Virus; um die
Vergleichbarkeit der Resultate einzelner Tests zu verbessern, wurden nun auch internationale Einheiten
(IU) definiert. Hierbei entsprechen je nach Nachweismethode 5 Kopien etwa einer IU. Die Virämie kann im
Verlauf deutlich fluktuieren.
Folgende Verlaufsformen einer persistierenden
HBV-Infektion werden unterschieden
t
t
t
Chronische Hepatitis B
Persistierende HBV-Infektion, die mit einer Leberzellschädigung einhergeht, die biochemisch und/
oder histologisch nachweisbar ist.
Hochvirämischer („immuntoleranter“, > 104 Kopien/
mL, > 2 × 103 IU/mL) HBsAg-Trägerstatus
Hochreplikative, chronische HBV-Infektion ohne
Zeichen der Leberzellschädigung (normale Transaminasen), meist nach vertikaler Übertragung oder
Infektion im Kleinkindesalter. Übergang in eine
chronische Hepatitis B ist möglich.
Niedrigvirämischer („inaktiver“, < 104 Kopien/mL,
< 2 × 103 IU/mL) HBsAg-Trägerstatus
Persistierende HBV-Infektion ohne Zeichen der
Leberzellschädigung. Der inaktive HBsAg-Träger ist
HBeAg-negativ und niedrig replikativ. Es besteht
das Risiko der Reaktivierung der Erkrankung (Hepatitis) spontan oder unter Immunsuppression.
4. Österreichischer Konsensusbericht
281
konsensusbericht
Indikation zur Durchführung einer
Hepatitis-B-Virus-Diagnostik
Transaminasen, HBs-Ag + Anti-HBc-Ak + (Anti-HBs-Ak)
– wenn HBs-Ag positiv + Anti-HBc-Ak positiv
Bei welchen Personen soll eine Diagnostik
durchgeführt werden?
Anti-HBc-IgM + HBe-Ag + Anti-HBe
n
Anti-HDV
Eine Hepatitis-B-Virus-Diagnostik sollte grundsätzlich
durchgeführt werden bei (A):
– wenn HBs-Ag negativ + Anti HBc-Ak positiv
t
– wenn HBs-Ag negativ + Anti-HBc-Ak negativ
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis
Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose
Patienten mit hepatozellulärem Karzinom
Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen
mit erhöhter HBsAg-Prävalenz
Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HBV-Infizierter
medizinischem Personal
Patienten in psychiatrischen Einrichtungen/Bewohnern von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte
homosexuellen Männern und/oder Personen mit
häufig wechselnden Sexualkontakten
aktiven und ehemaligen i. v. Drogenbenutzern
Dialyse-Patienten
HIV- und/oder HCV-Infizierten
Empfänger von Organtransplantaten vor und nach
Transplantation
Blut- und Organspender
Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie
Schwangeren (nur HBsAg)
Neugeborenen von HBsAg- und/oder isoliert AntiHBc-positiven Müttern
n
n
t
Anti-HBc negativen Personen der oben genannten
Risikogruppen sowie allen Kindern und Jugendlichen, die über keinen ausreichenden Impfschutz
verfügen, sollte eine Impfung gegen das HepatitisB-Virus angeboten werden, welche auch als kombinierte Hepatitis A / Hepatitis B-Impfung durchgeführt werden kann.
Bei HBsAg-positiven Personen muss die Aktivität
der Lebererkrankung bestimmt und eine Therapieindikation abgeklärt werden. Es sollte eine Impfung gegen das Hepatitis-A-Virus empfohlen werden (wenn kein Schutz vorliegt).
Spezifische Diagnostik der HBV-Infektion:
Initialdiagnostik und Verlaufsdiagnostik
Es wird eine Kombination aus biochemischen, serologischen und virologischen Diagnoseverfahren verwendet.
Biochemische Verfahren zum Nachweis der Transaminasen (Aminotransferasen) sind Standard. Sie sind unspezifisch und wenig sensitiv.
Die Diagnostik der HBV-Infektion ist wegen der
zahlreichen verfügbaren serologischen Parameter, der
unterschiedlichen Verlaufsformen und der individuell
4. Österreichischer Konsensusbericht
Anti-HAV + Anti-HCV, sowie Untersuchung auf
weitere Hepatitiserreger
wechselnden Fragestellungen sehr komplex. Prinzipiell
ist ein schrittweises Vorgehen mit Screeningpara metern
zu Beginn und Folgetests je nach Ergebnis zu empfehlen (Abb. 1). Für das spezielle Vorgehen bei Verdacht auf
akute bzw. persistierende HBV-Infektion siehe auch
Stufenschema 1 bzw. 2.
Erläuterung
t
t
t
t
HBV-DNA quantitativ (+ Anti-HCV)
Abb. 1. Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hepatitis B
Weiteres Vorgehen nach der
Screeninguntersuchung
282
n
t
t
t
Die Ausheilung einer Hepatitis B wird serologisch
diagnostiziert.
HBsAg wird durch Enzymimmunoassays mit hoher
Sensitivität und Spezifität bestimmt [7, 8]. Eine
quantitative Bestimmung ist in Speziallabors möglich [9]. Sie kann z.B. bei der Differenzierung akute/
chronische Hepatitis B hilfreich sein, sollte aber auf
besondere Fragestellungen beschränkt bleiben [10].
In der Frühphase der Infektion kann die Menge an
HBsAg so gering sein, dass es auch durch empfindliche Tests nicht nachweisen werden kann. Diese
Phase kann mehrere Wochen dauern. Zu geringe
Mengen an HBsAg unter der Nachweisgrenze
werden auch bei persistierender oder okkulter HBVInfektion beobachtet. Ein Nachweis der Infektion
ist in diesen Fällen durch eine hochempfindliche
Bestimmung der HBV-DNA möglich.
Ein falsch negativer HBsAg-Test kann durch EscapeVariationen in den HBsAg-Epitopen bedingt sein,
da Escape-Varianten HBsAg-Epitope nicht oder nur
schlecht an die zur Detektion benutzten Antikörper
binden [11, 12]. Da verschiedene HBsAg-Tests verschiedene Antikörper zum Nachweis verwenden,
können diskrepante [13] und zum Teil im Bestätigungstest nicht reproduzierbare Ergebnisse entstehen [12]. Die Klärung erfolgt durch den HBV-DNANachweis.
HBeAg ist als prognostischer Marker etabliert [14].
Die Bestimmung des HBeAg/Anti-HBe-Serostatus
ist sinnvoll, um die Diagnose einer HBV-Infektion
zu erhärten und um die Prognose des Therapieansprechens eines Patienten abzuschätzen. Der Nachweis von HBeAg erlaubt eine Aussage über die hohe
Infektiosität des Patienten.
Der Nachweis von Anti-HBc-gesamt (IgM + IgG) ist
ein Marker einer bestehenden oder abgelaufenen
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wkw
konsensusbericht
t
t
t
t
Infektion mit HBV. Der üblicherweise verwendete
Kompetitionstest weist beide Immunglobulinklassen nach.
Während einer akuten Hepatitis B wird Anti-HBcIgM in hoher Konzentration gefunden [9, 10]. Sie
fällt mit der Ausheilung ab. Allerdings kann ein positives Anti-HBc-IgM in niedriger Konzentration
auch auf eine Exazerbation einer chronischen Hepatitis B zurückzuführen sein [9, 15]. Eine Quantifizierung von Anti-HBc-IgM zur Differenzierung
einer akuten von einer chronischen Hepatitis B mit
akutem Schub kann daher sinnvoll sein.
Als Marker der HBV-Replikation wird der Nachweis
von HBV-DNA im Serum angesehen. Diese wird mittels PCR oder einem anderen Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren nachgewiesen. Die meisten auf
dem Markt verfügbaren Tests erlauben einen quantitativen Nachweis der HBV-DNA. Da dies keine wesentlichen Mehrkosten verursacht, die HBV-Virämie
aber große prognostische Bedeutung hat [4–6], ist
der quantitative HBV-DNA Nachweis der Goldstandard.
Als Einheit der Virämie werden sowohl Kopien/
mL als auch International Units/mL (IU/mL) verwendet. Hierbei entsprechen 5 Kopien etwa einer
IU.
Zum diagnostischen Vorgehen bei akuter und chronischer Hepatitis siehe auch Leitlinien der virologischen Diagnostik, Kapitel Hepatitis B [16, 17].
Stufenschema 1 der serologischen Diagnostik
bei V. a. akute/kürzliche HBV-Infektion
Ohne Vorbefunde kann man grundsätzlich nicht unterscheiden, ob es sich um eine akute Hepatitis B Infektion
oder um einen akuten Schub einer chronischen Hepatitis B Infektion handelt.
Initial: HBsAg und Anti-HBc
t
t
falls beide positiv:
HBeAg, Anti-HBe;
Anti-HBcIgM,
Anti-HDV
falls HBsAg isoliert positiv:
–
Ausschluss falsch positiver Reaktion (HBsAgBestätigungstest bzw. Kontrolluntersuchungen
in anderen Testsystemen)
HbsAg
Anti-HBs-Ak
Anti-HBc-IgM-Ak
Anti-HBc-IgM-Ak
HBeAg
Anti-HBe-Ag
HBV-DNA
Inkubation
Akute Hep B
+
–
–
–
–
–
++(+)
+
–
+
+
–
+
+++
Falls positiv: HBeAg, HBV-DNA; nach 2–4 Wochen Kontrolle: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBc
IgM
falls nur Anti-HBc positiv:
–
Anti-HBs (falls positiv: Ausheilung); evt. Kontrolle
–
falls Anti-HBs negativ: Anti-HBc-IgM, Anti-HBe;
HBV-DNA quantitativ (DD: kürzliche HBV-Infektion/HBV-Escape-Variante/„Anti-HBc-only“/
Kreuzreaktion mit anderen Antikörpern); Kontrolle im Verlauf bis Anti-HBs s 10 IU/l
–
t
Stufenschema 2 der serologischen Diagnostik
bei V. a. persistierende HBV-Infektion
Initial: HBsAg und Anti-HBc
t
t
t
falls beide positiv: HBeAg, Anti-HBe
HBV-DNA quantitativ
Anti-HDV
falls HBsAg isoliert positiv:
–
Ausschluss falsch positiver Reaktion (HBsAgBestätigungstest bzw. Kontrolluntersuchugen
in anderen Testsystemen)
–
HBeAg, HBV-DNA (DD: kürzliche/okkulte
HBV-Infektion)
nach 2–4 Wochen: Kontrolle Anti-HBc
falls nur Anti-HBc positiv:
–
Anti-HBs-Nachweis
–
falls s 10 IU/l: ausgeheilte Hepatitis B
–
falls negativ (< 10 IU/l): „Anti-HBc-only“-Status/
okkulte Hepatitis B
–
bei klinischen Symptomen oder Frage der Infektiosität: HBV-DNA quantitativ
Die Kombination aller zur Verfügung stehenden Parameter sollte eine Aussage über das Krankheitsstadium
zulassen.
Für Fragen bezüglich unklarer Befundkonstellationen stehen die Österreichischen Referenzzentren für
Hepatitis A, B, C (http://www.bmgfj.gv.at/cms/site/
attachments/9/7/5/CH0742/CMS1038915886483/liste_
der_nationalen_referenzzentren_-_stand_29_1_2008.
pdf) zur Verfügung.
Das typische serologische Muster einer abgelaufenen Hepatitis B besteht aus negativem HBsAg, positivem Anti-HBc und/oder Anti-HBs >10 IU/L. Manchmal
lassen sich jedoch auch nach Jahren noch geringe Men-
HBeAg-pos.
CHB
+
–
+
– (+)
–
+
+++
HBeAg-neg.
CHB
+
–
+
–
+
– (+)
+
St.p.
Hep B
–
+
+
–
–(+)
–
–
Abb. 2. Typische Befundkonstellationen der verschiedenen Stadien der Hepatitis B
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
4. Österreichischer Konsensusbericht
283
konsensusbericht
gen HBV-DNA nachweisen und unter Immunsuppression oder Chemotherapie kann es sogar zu einem erneuten Aufflammen der HBV-Infektion kommen. Von einer
schützenden Immunität geht man aus, wenn das AntiHBs über 10 IU/L ansteigt.
Als Sonderfall einer ausgeheilten Hepatitis B wird
der „Anti-HBc-only“-Status beobachtet (HBsAg negativ;
Anti-HBc positiv, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/L, HBVDNA c 10 2 Kopien/mL) [18, 19]. Die Prävalenz des „AntiHBc-only“-Status in Deutschland beträgt 1,4 bis 2,2%
(20, 21) (in Österreich sind keine Daten verfügbar) und
wird v. a. bei Patienten > 65 Jahren und bei Koinfektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) beobachtet [15,
22, 23]. Der „Anti-HBc-only“-Status hat keinen Krankheitswert, es verbleibt aber ein Risiko, z.B. bei Blut- oder
Organspenden (v. a. Leber) eine HBV-Infektion zu übertragen und die Gefahr der Reaktivierung einer Hepatitis B unter Immunsuppression.
Eine Hepatitis-Delta-Virus-Diagnostik wird bei neu
diagnostizierter HBV-Infektion sowie bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion empfohlen (siehe
auch „Diagnostik der HDV Infektion“).
t
t
t
Erweiterte Diagnostik bei Erstdiagnose einer
HBV-Infektion
Bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion sind neben der
Serologie erforderlich (A):
t
t
t
t
t
Anamnese (inkl. Risikofaktoren, Familien-, Partneranamnese), körperliche Untersuchung
Biochemische Laborparameter
Nachweis von eventuellen Koinfektionen (Hepatitis
Delta, HIV, HCV)
Hepatitis-A-Virus-Serologie (Frage: Impfung)
Oberbauchsonografie
Histologische Sicherung und Einstufung einer
chronischen HB
Indikation zur Leberbiopsie
Die Leberbiopsie ist eine hilfreiche Maßnahme zur Differentialdiagnose und Prognosebeurteilung der chronischen Hepatitis. Sie liefert im Kontext der Therapieentscheidung wertvolle Zusatzinformationen (C). Die
Leberbiopsie ist für die Evaluierung klinischer Studien
von besonderem Wert und wird in diesem Zusammenhang international gefordert.
Erläuterung
t
284
Maßgebliche Grundlage der Biopsieentscheidung
ist die Frage, ob das diagnostische Ergebnis der
Biopsie für das therapeutische Vorgehen von Bedeutung ist. Die bioptische Diagnostik dient zur
Klärung folgender Fragen:
–
Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading);
–
Bestimmung des Fibroseausmaßes (Staging);
–
Aussagen zur Ätiologie (insbes. Komorbidität).
4. Österreichischer Konsensusbericht
t
Da alle o. g. Parameter Einfluss auf die Prognose
und Therapie(entscheidung) bei einer Hepatitis B
haben können, ist zu jedem Punkt pathologisch-diagnostisch explizit Stellung zu beziehen. Für eine
detaillierte Darstellung wird auf die Leitlinie zur
bioptischen Diagnostik der chronischen Hepatitis
verwiesen [15].
Bei jeder chronischen Hepatitis dient die Leberbiopsie in erster Linie der Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading) und des Fibroseausmaßes (Staging) und ist in der Beurteilung dieser
Parameter nach wie vor der „Goldstandard“ [15, 18].
Die Beurteilung der Ätiologie ist insbesondere bei
unklaren oder negativen serologischen Parametern
und in Bezug auf relevante Begleiterkrankungen
von Bedeutung. Bei unklarer Anamnese und fehlenden biochemischen und serologischen Vorbefunden kann die Leberbiopsie auch dabei helfen,
die Chronizität einer Lebererkrankung zu beurteilen.
Die Leberbiopsie scheint den momentan verfügbaren nichtinvasiven Tests in der Fibroseevaluation
überlegen und besitzt durch die Quantifizierung
der Entzündung prädiktive Bedeutung für das therapeutische Ansprechen z.B. auf Interferon-B (15,
24). Auch die nichtinvasiven Tests zeigten allerdings
einen klinischen Nutzen [19–21, 25].
Bei fortgeschrittener Leberzirrhose muss eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung für die Biopsie erfolgen, diese fällt oft gegen die Biopsie aus.
Verlaufsuntersuchung bei Patienten mit einer
Hepatitis B
Verlaufsuntersuchungen bei Erstdiagnose einer
HBV-Infektion
Eine akute HBV-Infektion sollte überwacht werden, bis
eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist (s. Algorithmus 1). Die Diagnose einer persistierenden HBV-Infektion erfordert regelmäßige Verlaufsuntersuchungen.
Bei fehlender Therapieindikation sollten sich diese
nach dem klinischen Verlauf richten (s. Algorithmus 2)
(B).
Bei Ausheilung einer akuten Hepatitis B kommt es
häufig erst verzögert zum Anstieg von Anti-HBs-Antikörpern, in ca. 25% der Patienten sind diese auch nach
24 Monaten noch nicht nachweisbar [26]. Daher kann
nach Negativierung des HBsAg je nach klinischem Bild
die Verlaufskontrolle in großen Intervallen erfolgen
(s. Algorithmus 1).
Hepatomscreening bei chronischer HBV-Infektion
Bei allen chronisch HBV-Infizierten mit einer HBV-DNA
> 104 Kopien/mL (2 × 103 IU/mL) oder einer Leberzirrhose sollte nach asiatischen Daten alle 6 bis 12 Monate
eine Oberbauchsonografie zur Früherkennung eines
HCC durchgeführt werden. Ob dies auch für westeuropäische Populationen gilt, ist bisher nicht ausreichend
untersucht, wird aber empfohlen.
© Springer-Verlag 9–10/2010
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konsensusbericht
Algorithmus 1 zur Verlaufskontrolle einer frischen
HBV-Infektion
Verlaufskontrolle bei akuter HBV-Infektion
t
t
t
Transaminasen nach klinischem Bedarf und Verlauf (CAVE: fulminantes Leberversagen!) wiederholen bis zur Normalisierung
HBsAg/Anti-HBs alle 3–6 Monate bis HBsAg negativ
und Anti-HBs > 10 IU/L
bei HBsAg negativ/Anti-HBs < 10 IU/L: HBV-DNA,
Kontrolle nach 12 Monaten
Algorithmus 2 zur Verlaufskontrolle einer
chronischen HBV-Infektion
Verlaufskontrolle bei chronischer Hepatitis B
(ohne laufende antivirale Therapie)
Kontrolle je nach klinischer Aktivität der Erkrankung
zunächst alle 3, später alle 12 Monate, bei Vorliegen
einer Leberzirrhose alle 6 Monate:
t
t
t
t
klinische Chemie (Transaminasen und Lebersynthese-Parameter, Blutbild, Prothrombinzeit)
HBeAg (sofern initial positiv), HBsAg bei negativem
HBeAg
HBV-DNA (quantitativ)
wegen erhöhtem HCC-Risiko bei Leberzirrhose unabhängig von der Therapie: Oberbauchsonografie
(alle 6 Monate)
Verlaufskontrolle bei HBsAg-Trägerstatus
t
t
t
t
t
Transaminasen: Anfangs 3 x jährlich, dann alle 12
Monate
HBV-DNA quantitativ: alle 12 Monate, und bei Transaminasenanstieg
bei Anstieg der Transaminasen über den Normwert:
siehe chronische Hepatitis B
HBeAg/Anti-HBe alle 12 Monate
wegen erhöhtem HCC-Risiko bei Leberzirrhose:
Oberbauchsonografie (alle 6 Monate)
Diagnostische Kriterien einzelner Verlaufsformen
der Hepatitis B/D (siehe auch Tabelle 1)
Therapiemonitoring bei chronischer Hepatitis B
Besteht eine Therapieindikation für eine chronische
HBV-Infektion, sollten folgende Untersuchungen vor
Therapie bzw. zum Therapiemonitoring durchgeführt
werden (B):
Vor Therapie:
t
t
t
t
Biochemische Laborparameter
Serologische HBV-Parameter
HBV-DNA quantitativ
HBV-Genotypisierung (bei therapeutischer Relevanz)
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Während der Therapie:
t
t
t
t
t
Biochemische Laborparameter alle 3 Monate
HBV-DNA quantitativ (Virämie) nach 4–6 Wochen
und nach 12 Wochen, dann alle 3–6 Monate
HBeAg alle 3 Monate, bei Verlust Anti-HBe
Bei Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga: bei Anstieg
der Virämie trotz gesicherter Einnahme oder bei
fehlendem initialen Ansprechen: Bestimmung von
Resistenzmutationen im HBV Polymerasegen
HBsAg/Anti-HBs bei Verlust des HBeAg und/oder
anhaltendem Abfall der HBV-DNA (< 103 Kopien/mL
bzw. < 200 IU/mL)
Hepatitis Delta
Die Hepatitis Delta ist eine durch das Hepatitis-DeltaVirus (HDV) hervorgerufene Infektionserkrankung. Das
HDV ist ein defektes Virus mit einem viroidähnlichen
Genom (kleine, zirkuläre Einzelstrang-RNA), an das das
Hepatitis-Delta-Antigen (HDAg) gebunden ist und parenteral übertragen wird. Das HDV-Genom kann zwar
unabhängig von HBV replizieren, für Morphogenese,
Freisetzung und Infektiosität benötigt HDV aber die
Hüllproteine des HBV. HDV kann entweder simultan mit
HBV übertragen werden (Koinfektion) oder aber einen
HBV-Träger infizieren (Superinfektion) [27, 28]. Eine
HDV-Coinfektion findet sich bei ca. 5% der chronischen
HBV-Patienten.
Diagnostik der Hepatitis-Delta-Virus-(HDV-)
Infektion
Eine HDV-Diagnostik wird bei neu diagnostizierter
HBV-Infektion sowie bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion empfohlen.
Insbesondere bei Exazerbation einer chronischen
Hepatitis B sollte eine HDV-Superinfektion ausgeschlossen werden (Anti-HDV-Nachweis).
Da die Mortalität der Hepatitis D ca. 10-mal so hoch
ist wie die einer alleinigen HBV-Infektion [29], ist eine
diagnostische Abklärung unbedingt notwendig.
Der Nachweis einer bestehenden oder abgelaufenen
HDV-Infektion sollte durch den Nachweis von AntiHDV-Antikörpern (Enzymimmunoassay) erfolgen. Eine
fortbestehende HDV-Infektion wird durch den Nachweis von HDV-RNA mittels RT-PCR diagnostiziert. Ein
quantitativer Nachweis ist in Speziallaboratorien möglich [24, 30] und ist zur Therapieüberwachung (z.B.
Interferon-B) anzustreben. Eine chronische HDV-Infektion ist durch die Persistenz der HDV-RNA über mindestens 6 Monate definiert.
Vorschlag für Prophylaxe:
t
t
t
Hinweis auf Impfplan
Risikogruppen und deren Kontaktpersonen (s.o.)
Vorgehen bei Nadelstichverletzungen/Postexpositionsprophylaxe
4. Österreichischer Konsensusbericht
285
konsensusbericht
Tabelle 1. Diagnostische Kriterien einzelner Verlaufsformen der Hepatitis B/D
Akute Hepatitis B:
–
–
–
HBsAg positiv und Anit-HBc-IgM positiv;
bei fehlendem HBsAg: HBeAg, HBV-DNA
Verlauf c 6 Monate
Chronische Hepatitis B:
–
–
–
–
HBsAg + > 6 Monate
persisitierend oder intermittierend erhöhte ALT/GOT Werte
HBV-DNA initial > 10 4 Kopien / ml (2 x 103 IU/ml)
Leberbiopsie mit chronischer Hepatitis (Grading s 2 nach Desmet)
HBsAg-Träger-Status:
(immuntolerant oder inaktiv)
–
–
–
HBsAg + > 6 Monate
persisitierend normale ALT/GOT Werte
Leberbiopsie (optional) ohne wesentliche Hepatitis (Grading 0–1 nach Desmet)
Ausgeheilte Hepatitis B:
–
–
–
–
Nachweis von Anti-HBc und Anti-HBs s 10 IU/ml
HBsAg negativ
HBV-DNA negativ; in Ausnahmefällen mittels PCR noch nachweisbar (c 12 IU/ml; c 60 Kopien/ml;)
Normale ALT/GOT Werte
Sonderfall: „Anti-HBc only“
–
–
–
–
Nachweis von Anti-HBc (bestätigt)
HBsAg negativ, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/ml
HBV-DNA negativ oder schwach positiv (< 20 IU/ml; < 102 Kopien/ml)
Normale ALT/GOT Werte
Hepatitis Delta:
–
–
–
HBsAg positiv
Anti-HDV positiv
HDV-RNA positiv: aktive Infektion
Therapieindikationen bei chronischer
Hepatitis B Infektion
Vorbereitung: Rudolf E. Stauber, Andreas Maieron
Die Therapieindikationen bei chronischer Hepatitis B
haben sich seit dem letzten Österreichischen Konsensus
2005 anhand der aktuellen Datenlage deutlich gewandelt.
Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B
Eine antivirale Therapie ist grundsätzlich bei hoher
Virämie (> 104 copies/ml bzw. > 2000 IU/ml) und dokumentierter Krankheitsaktivität (Transaminasen > 2 x
ULN oder Histologie > A1/F1) indiziert. Bei klinischen
Zeichen der Leberzirrhose (falls Leberbiopsie vorhanden: höhergradiger Leberfibrose F3 bzw. Zirrhose F4)
sollte bei nachweisbarer HBV DNA in jedem Fall (unabhängig von der Höhe der Virämie) antiviral therapiert werden.
Patienten dieser Grenzwert – anstelle des früher willkürlich angenommenen Grenzwerts von > 105 copies/ml
(entsprechend > 2 x 104 IU/ml) – für die Indikationsstellung herangezogen werden sollte. Die Indikationsstellung basiert weiters auf der Krankheitsaktivität (Transaminasen, Leberhistologie) und sollte je nach Lebensalter und Begleiterkrankungen individualisiert werden.
Eine antivirale Therapie ist sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen Patienten indiziert,
solange die oben genannten Mindestwerte für die Virämie gegeben sind.
Bei grenzwertiger Virämie sollten aufgrund des
typischerweise fluktuierenden Verlaufs der chronischen
Hepatitis B regelmäßige Verlaufskontrollen mit Bestimmung der Virämie erfolgen (siehe Kapitel Therapiemonitoring). Patienten mit höhergradiger Fibrose gelten
aufgrund des erhöhten Zirrhose- und HCC-Risikos als
besonders behandlungsbedürftig, dementsprechend ist
eine liberalere Therapieindikation (jede nachweisbare
Virämie) anzuwenden.
Spezielle Patientengruppen
Erläuterung
Die Virämie hat sich anhand rezenter Studien aus Asien
als wichtigster prognostischer Parameter bei chronischer Hepatitis B herausgestellt. Eine Beoabachtungsstudie aus Taiwan zeigte eine eindeutige Korrelation
zwischen der Höhe der Virämie und dem Auftreten von
Folgeerkrankungen wie Zirrhose [8] und HCC [7, 31].
Bei einer Virämie von > 104 copies/ml (entsprechend
> 2 x 103 IU/ml) war das Zirrhose- bzw. HCC-Risiko bereits deutlich erhöht, sodass zumindest bei asiatischen
286
4. Österreichischer Konsensusbericht
Bei dekompensierter Zirrhose kann die antivirale Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga zur Rekompensation bzw.
Verzögerung der Transplantationsindikation führen.
Daher soll in dieser Situation bei jeder nachweisbaren
Virämie therapiert werden.
Extrahepatische Manifestationen wie Glomerulonephritis, Vaskulitis oder Arthritis sollen auch bei fehlender hepatischer Krankheitsaktivität eine Therapieindikation darstellen.
Bei Ko-Infektion oder Superinfektion mit HDV gilt
prinzipiell dieselbe Therapieindikation wie bei chroni© Springer-Verlag 9–10/2010
wkw
konsensusbericht
scher HBV-Monoinfektion. Jeder Patient mit chronischer Hepatitis B sollte zumindest einmal auf HDV getestet werden.
Schwangerschaft
Empfehlung
Sichere Empfehlungen sind aufgrund der aktuellen
Datenlage nicht möglich. Interferon ist kontraindiziert. Nukleos(t)id-Analoga können nach sorgfältiger
Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Neugeborene sollen aktiv und passiv immunisiert werden
und können so weitgehend vor einer perinatalen Infektion geschützt werden.
Erläuterung
Eine Schwangerschaft stellt in der Regel eine Kontraindikation für alle verfügbaren Medikamente, zumindest
im ersten Trimenon, dar. Ein generelles Absetzen einer
laufenden Nukleos(t)id Therapie wird dennoch nicht
empfohlen, bei einer bisher nicht-behandelten Hepatitis B ist während der Frühschwangerschaft ein Beginn
einer antiviralen Therapie selten indiziert. Ein Abset-
zen einer laufenden Therapie ist gegen das Risiko von
„flares“ abzuwägen, die nach Absetzen der antiviralen
Therapie bei eingetretener Schwangerschaft möglich
sind.
Basierend auf den Daten des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) scheint die Anwendung von Lamivudine und Tenofovir während der Schwangerschaft
sicher zu sein, zumindest ein 2-fach erhöhtes Fetales
Missbildungsrisiko kann ausgeschlossen werden.
Für Telbivudine zeigen tierexperimentelle Studien,
dass keine direkten schädlichen Auswirkungen auf
Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung zu erwarten sind.
(Peg)interferon ist in der Schwangerschaft aufgrund
seiner Teratogenität kontraindiziert.
Bei allen HbsAg+ Müttern ist eine aktive und passive
Impfung der Neugeborenen unmittelbar post partum
durchzuführen um eine neonatale HBV-Infektion zu
verhindern, was in mehr als 90% der Fälle gelingt [31].
Prophylaxe und Therapie der Hepatitis B bei
immunkompromittierten Patienten
Siehe Kapitel „Vorgehen bei Patienten mit Immunsuppression oder unter Chemotherapie“, Kapitel „Organtransplantation“ und Kapitel „HIV-HBV Coinfektion“.
HBsAg-positive
Chronische Hepatitis B
JA
NEIN
klinischLeberzirrhose?
JA
(falls LBx: Fibrose 3/4)
HBV-DNA
>2x103 IU/mL (104 cop/mL) ?
NEIN
Nachweisbare HBV-DNA Replikation
JA
JA
ALT > 2x ULN
ALT > 2x ULN
NEIN
NEIN
JA
JA
Leberbiopsie:
Histologie >A1/F1?
NEIN
Keine Therapie
Monitoring
6–12 Monate
NEIN
Therapie
Monitoring
alle 3–6 Monate
JA
JA
NEIN
Risikofaktor für HCC?
Andere Indikationen
(z.B. exrahepat. Manifest)
Abb. 3. Algorithmus zur Therapieindikation bei chronischer HBV-Infektion
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
4. Österreichischer Konsensusbericht
287
konsensusbericht
t
Standardtherapie der chronischen
Hepatitis B
Vorbereitung: Peter Ferenci, Wolfgang Vogel
Alle aktuellen Behandlungsmöglichkeiten der chronischen Hepatitis B haben eine limitierte Langzeitwirksamkeit. Dementsprechend muss die Indikationsstellung
zur Therapie vorsichtig mit der Schwere der Lebererkrankung, dem Alter des Patienten, der Wahrscheinlichkeit
des Response, den Nebenwirkungen und Komplikationen abgewogen werden.
t
t
t
Definition der Behandlungsendpunkte [32]
Eine Problematik ergibt sich aus der Definition des Therapieansprechens. Ein Vergleich von Studien ist damit
sehr schwierig.
Die am häufigsten verwendeten Therapieendpunkte
sind:
t
t
t
t
t
t
b.
virologisches Ansprechen:
–
Serokonversion HBsAg – antiHBs („Heilung“,
kompletter Response)
–
Serokonversion HBeAg – antiHBe (nur bei HBeAg
pos. Hepatitis)
–
Abfall der HBV-DNA <10.000 Kopien/mL (< 2.000
IU/mL) HBV-DNA unter der Nachweisbarkeitsgrenze
biochemisches Ansprechen: Normalisierung der
Transaminasen
histologisches Ansprechen: Besserung des Entzündungs- und Fibrosegrads um mindestens 2 Punkte
[32]
kombinierter Response : ALT plus Viruslast
kompletter Response : Abfall der Viruslast, Normalisierung der Transaminasen, HBe-Ag oder HBs-Serokonversion, Verbesserung der Histologie.
Klinische Parameter : Verminderung der Langzeitmorbidität und Mortalität (dazu gibt es bei der
e-Antigen negativen Hepatitis B leider keine verlässlichen Daten)
Das Ziel des virologischen Monitoring ist primär die
Erfassung der Ausgangsviruslast, die Definition des Responses und der Nachweis eines eventuellen Durchbruchs. Die Quantifizierung der HBV-DNA soll zu Therapiebeginn, nach 12, 24, 48 Wochen Therapie erfolgen.
a.
288
Virologische Response-Definitionen und Kriterien in
Abhängigkeit von der Zeit:
t Initialer Response: s 1 Log Abfall Viruslast nach
12 Wochen Therapie
t Primärer Non-Response: fehlender Abfall der
Viruslast um s 1 Logstufe nach 12 wöchiger
Therapie bei sicher gestellter Compliance des
Patienten.
t Partieller Response: Verfehlung des Therapiezieles (Suppression der Virusreplikation < 1.000
Kopien/ml) nach 6 Monaten.
4. Österreichischer Konsensusbericht
Virologischer Durchbruch (Breakthrough): ist (bei
Compliance) als Ausdruck einer Resistenzentwicklung ist definiert als ein Anstieg der Viruslast über
eine Logstufe vom niedrigsten Wert während der
Therapie bei einem Patienten, der primär angesprochen hat. Dies führt in der Regel zu einem Ansteigen der Transaminasen.
Grundsätzlich gibt es zwei Strategien die Entstehung
von Resistenzen zu verhindern. Die eine ist überhaupt nicht zu behandeln bzw. mit Interferon zu behandeln. Die zweite Option ist die komplette Suppression der Virusreplikation [34]. Ideal ist eine antivirale Substanz mit einer hohen genetischen Barriere, da bereits zu Beginn der Therapie eine relevante
Diversität an Virus Quasispezies und eine Reihe von
Mutationen vorliegen, die allerdings mit den gegenwärtigen Methoden nicht nachweisbar sind [35].
t
t
t
Virologische Überwachung [33]
c.
Anhaltender Response (maintained response):
dauerhafte Unterdrückung der Virusreplikation zumindest <1.000 Kopien unter laufender
Therapie – dies bedeutet in der Regel auch Besserung der Histologie. Eine komplette Unterdrückung der Replikation verringert das Risiko
der Resistenzentstehung auf Polymerase Hemmer signifikant
Response am Therapieende (end of treatment
response)
Relapse: Wiederanstieg der Viruslast nach Therapieende
Dauerhafter Response (sustained response): anhaltender Response über 12 Monate nach Therapieende
Ausgangsviruslast: Bei einer Ausgangsviruslast
von > 7 Log sollte mit einer Substanz hoher Resistenzbarriere und/oder hoher antiviraler Effizienz begonnen werden.
Verlaufskontrolle nach 12 Wochen Therapie: bei
primärem Non-Response Überprüfung der
Compliance bzw. Adaption der Therapie.
Kontrolle nach 24 Wochen (partielle Response):
bei Fehlen einer Unterdrückung der Virusreplikation auf zumindest < 103 Kopien/ml nach
24 Wochen Therapie besteht ein hohes Risiko
der Resistenzentwicklung. Dementsprechend
ist eine Modifikation der Therapie angezeigt.
Mutationsanalysen [36]: Mutationsanalysen sollten
dann durchgeführt werden, wenn es virologisch
oder klinisch zu einem Durchbruch gekommen ist,
um eine entsprechende Therapieadaption zu definieren. Die Umstellung von Nukleosid auf Nukleotid soll umbedingt überlappend erfolgen, in den
meisten Fällen ist eine Kombinationstherapie
(„Add-on“) vorzuziehen. Für genotypische Bestimmungen gibt es derzeit noch keine gesicherte Indikation.
Verfügbare Therapeutika
Die Empfehlung zur antiviralen Therapie sollte die
limitierte Langzeiteffizienz der derzeitigen Therapie© Springer-Verlag 9–10/2010 wkw
konsensusbericht
möglichkeiten, der Nebenwirkungen, die Kosten und
die prädiktiven Faktoren für ein Ansprechen berücksichtigen.
1. Interferon-B [37–44]
Interferon sollte primär zur Behandlung der HBe-Antigen positiven chronischen Hepatitis B im kompensierten Stadium der Lebererkrankung eingesetzt werden.
Die Dauer der Therapie beträgt 12 Monate bei HBe-Antigen positiver und mindestens 12 Monate bei HBe-Antigen negativer chronischer Hepatitis B.
Pegylierte Interferone (PegIFN-B2a, PegIFN-B2b)
sind beim Erwachsenen genauso wirksam wie konventionelle Interferone, sind aber in der klinischen Anwendung leichter und die Medikamente der Wahl.
Prognostisch günstige Faktoren für eine Interferon
Therapie
t
t
t
t
HBV Genotyp A bzw. B
Viruslast < 106 Kopien (< 2 x 105 IU/mL)
2-fach – besser 5-fach erhöhte Transaminasen
Interferon naive Patienten
Daher sollten Interferone nur bei Transaminasenerhöhung von mindesten 2x die Norm oder bei einer histologischen Aktivität von einem Score von > 4 im HAI oder
einer mittelgradigen Entzündungsaktivität in einem
vergleichbaren Score (siehe Hepatitis C) eingesetzt werden.
Eine Kombination von Interferon mit einem Nukleosid/Nukleotid-Analog ist nach der derzeitigen Wissenslage nicht sinnvoll, allerdings gibt es nur ausreichende Erfahrungen mit der Kombination Lamivudin/
Peg-Interferon. Die Kombination Peginterferon mit
Telbivudine ist auf Grund der häufigen Nebenwirkungen (Polyneuropathie) kontraindiziert.
Kontraindikation zur Interferon-Therapie besteht
bei Child B- oder C-Zirrhose bzw. bei Vorliegen der
Standard-Kontraindikationen. Vorsicht bei Child A
(Transaminasenanstieg bei erfolgreicher Therapie)!
Nucleosidanalog
Generell sind die neueren Nucleosidanaloga in kontrollierten Studien wirksamer als Lamivudin. Die Verträglichkeit der Nucleosidanaloga ist sehr gut [32].
Bei HBeAg positiver Hepatitis B sollte die Therapie
mit Nucleosidanaloga über 6 Monate nach HBe-Antigen
Serokonversion hinaus durchgeführt werden. Bei HBeAg
negativer Hepatitis gibt es keine etablierten Endpunkte.
Selbst wenn unter der Therapie HBV-DNA nicht mehr
nachweisbar ist, kann es nach Beendigung der Therapie
zu einem Relapse kommen, in diesem Fall sollte mit
einer neuerlichen Therapie mit Nucleosidanaloga begonnen werden.
Das Auftreten resistenter Virusstämme wird bei allen Nucleosidanaloga beobachtet, am häufigsten unter
Lamivudin (20–30% im ersten Jahr), gefolgt von Telbivudin (7–20%) und Entecavir (< 1%). Zwischen den verschiedenen Nucleosidanaloga können Kreuzresistenzen
bestehen, daher kann eine Therapieerweiterung mit
Substanzen dieser Medikamentengruppe problematisch sein. Bei Auftreten von Resistenzen (Anstieg der
HBV-DNA > 1,0 log – vorangehend dem Transaminasenanstieg; Mutantennachweis; siehe Diagnostik) ist
eine Umstellung auf Nucleotide sinnvoll. Die Gabe des
Nucleosidanalogs sollte jedoch fortgesetzt werden
(„Add-on“ Therapie) [45, 46].
Heute sind in Österreich folgende Nucleosidanaloga
verfügbar:
–
Lamivudin (Zeffix ®) [47, 48]
Lamivudin ist der am längsten verwendete Hemmer der viralen Polymerase mit einem ausgezeichneten Wirk- und Sicherheitsprofil. Diese Substanz
ist vorteilhaft bei kurzzeitiger Anwendung, in der
Spätschwangerschaft bei hoch virämischen Müttern, um die Übertragung auf das Neugeborene zu
reduzieren [49]. Darüber hinaus liegen gute Daten
zur Verwendung dieser Substanz zur Vorbeugung
der Reaktivierung bei immunosuppressiver Therapie vor. Weiters ist bemerkenswert, dass immerhin
20% der Patienten, die früh eine komplette Suppression der Virusreplikation erreichen, dies über 5 Jahre und mehr halten [50]. Auf Grund der hohen Resistenzrate ist Lamivudin (v.a. bei hochvirämischen
Patienten (> 7 log), hoch aktiver Hepatitis und einem
hohen BMI gilt die Substanz) nicht mehr First-lineTherapie [1].
Lamivudin wird täglich in einer Dosis von 100 mg
verabreicht. Lamivudin ist bei dekompensierter Leberzirrhose sicher.
–
Telbivudin (Sebivo®) [51–53]
Telbivudin hat einen guten antiviralen Effekt sowohl bei HBe-Ag positiven und negativen Patienten
[51, 52]. Die Ansprechraten sind signifikant besser
als mit Lamivudin, insbesondere bei Fällen mit hoher Viruslast. Ein direkter Vergleich mit Entecavir
wurde nicht gemacht. Die Resistenzrate beträgt ca.
17% pro Jahr und wird vor allem bei Patienten beobachtet, bei denen nach 6-monatiger Therapie die
Virämie persistiert. Bei Lamivudinresistenz ist
2. HBV-DNA Polymerase Hemmer
Die DNA-Polymerase-Hemmer werden während der
DNA Synthese in den Strang eingebaut und führen zum
Replikationsstopp.
Der Wirkmechanismus der verfügbaren Medikamente ist ähnlich, sie unterscheiden sich medizinisch
in der Dosierung, der Halbwertszeit und der Häufigkeit
der Resistenzentwicklung.
Polymerasehemmer werden in 2 Gruppen eingeteilt
– Nucleosid und Nukleotide. Neben chemischen Unterschieden ist die Trennung deshalb wichtig, weil zwischen Nucleosiden und Nukleotiden keine Kreuzresistenzen bestehen. Wie lange eine erfolgreiche Therapie
mit HBV-DNA Polymerasehemmern im Falle einer fehlenden HBe-Ag Serokonversion dauern soll, ist derzeit
unklar. Bei HBe-Ag negativen Patienten ohne HBs-Ag
Serokonversion ist die Therapiedauer ebenfalls unklar.
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
4. Österreichischer Konsensusbericht
289
konsensusbericht
keit und der Verträglichkeit Adefovir überlegen. Wegen der potentiellen Nephrotoxizität sind auch bei
Tenofovir regelmäßige Serumkreatinin- und Phosphatkontrollen notwendig. Tenofovir ist zwar nicht
in der Schwangerschaft zugelassen, jedoch gibt es
viel Erfahrung mit Tenofovir in der Schwangerschaft bei HIV-Patientinnen, welche in einem Register gelistet sind (www.apregistry.com/who.htm).
Die Missbildungsrate unter Tenofovir ist demnach
nicht erhöht und beträgt mit 2,7% der in einer gesunden Normalbevölkerung erwarteten Missbildungsrate.
Die Tagesdosis beträgt 245 mg. Tenofovir ist derzeit
zur Therapie der HIV Infektion in Österreich zugelassen, wird aber auch zur Therapie der chronischen
Hepatitis B bereits verwendet.
ohne Mutationsanalyse ein Wechsel auf Telbivudin
nicht sinnvoll.
Telbivudin wird täglich in einer Dosis von 600 mg
verabreicht. Die Anwendung von Telbivudine ist in
der Schwangerschaft, nach sorgfältiger Abwägung
von Nutzen und Risiko möglich, die Datenlage dazu
aber sehr eingeschränkt. Die wesentlichen potentiellen Nebenwirkungen sind eine Myopathie und in
Kombination mit Peginterferon eine toxische Polyneuropathie.
–
Entecavir (Baraclude®) [54–56]
Dieses Medikament ist eine der potentesten antiviralen Substanzen bei chronischer Hepatitis B. Es
führt zu einen dramatischen Abfall der HBV-DNA
sowohl in HBe-Ag positiven wie auch in negativen
Patienten [54, 57]. Die HBe-Ag-Serokonversion ist
allerdings vergleichbar mit anderen Nukleosiden.
Entecavir wird täglich in einer Dosis von 0,5 (Ersttherapie) bis 1 mg (bei Zweittherapie) verabreicht.
Die Resistenzrate liegt nach 5-jähriger Therapie bei
nicht-vorbehandelten Patienten bei 0,8% [58]. Allerdings treten bei Vorliegen von Lamivudin Resistenzen auch gegen Entecavir in 35% der Patienten Resistenzen nach 4 Jahren auf [59]. Bei Vorliegen von
Lamivudin Resistenz sollte Entecavir mit Vorsicht
verwendet werden.
Nucleotidanaloga
–
–
290
Adefovir-Dipivoxil (Hepsera®) [51, 60, 61]
Im Vergleich zu den Nukleosid-Präparaten hat die
Substanz eine geringere antivirale Effizienz (bei
etwa 25 % der Patienten kommt es nur zu einem ca.
2 log Abfall der Viruslast während des 1. Jahres der
Behandlung) [60, 62]. Dies wird vor allem bei HBe-Ag
positiven Patienten mit hoher Viruslast beobachtet.
Adefovir ist bei Lamivudin resistenten Mutanten
wirksam und wird dann als Alternativtherapie oder
als „Add-on“ Therapie gegeben. Als First-line Therapie kommt es bei ca. 29% der Patienten innerhalb
von 5 Jahren zum Auftreten von resistenten Mutationen [63]. Kreuzresistenzen zwischen Adefovir und
Lamivudin werden nicht beobachtet.
Die Dosierung beträgt 10 mg/d. Adefovir ist sicher bei
dekompensierter Lebererkrankung. Wegen der potentiellen Nephrotoxizität sind regelmäßige Serumcreatinin- und Phosphatkontrollen notwendig.
Tenofovir (Viread®) [64, 65]
Tenofovir ist ein potentes Nukleotidanalog. Es besteht keine Kreuzreaktion zu Resistenzen, für die
die bekannten Nukleoside selektionieren. Im Vergleich zu Adefovir hat Tenofovir eine höhere antivirale Effizienz: ca. 75% der HBe-Ag positiven und
ca. 90% der HBe-Ag negativen Patienten erreichen
eine komplette unterdrückte Hepatitis B Virusreplikation [64]. Die HBe-Ag Serokonversionsrate ist allerdings ähnlich der, die mit den anderen Nukleos(t)
id-Präparaten erreicht werden. Tenofovir ist von der
EMEA und auch in Österreich zur Therapie der Hepatitis B zugelassen. Tenofovir ist in der Wirksam-
4. Österreichischer Konsensusbericht
–
Kombination Nucleosidanaloga mit Nukleotiden
[66]
Nach dem derzeitigen Wissensstand ist eine Kombination bei bestehender Virusresistenz empfohlen.
In Zukunft werden die Resultate laufender Studien
zeigen, ob die Kombinationstherapie schon am Anfang gegeben werden sollte, um das Auftreten von
Resistenzen zu vermeiden.
–
Emtricitabin + Tenofovir (Truvada®)
Diese Nucleosid-/Nucleotid-Kombination ist derzeit
in Österreich nur zur Therapie der HIV-Infektion
zugelassen. Sie könnte jedoch in Fällen von unzureichendem Ansprechen auf Tenofovir auch bei
chronischer Hepatitis B angewandt werden. Entsprechende Studien fehlen bisher.
Individuelle Therapiewahl [32, 66]
Die Entscheidung ob man sich in der Ersttherapie Interferon oder Nucleosidanaloga wählt, basiert nicht auf
kontrollierten Studien. Grundsätzlich kann außer bei
Vorliegen einer Zirrhose jedes Medikament gegeben
werden. Das spezielle Therapieziel und das Nebenwirkungsprofil soll mit dem Patienten besprochen und gemeinsam die Entscheidung getroffen werden. Der Vorteil der Interferontherapie ist die zeitlich limitierte Therapiedauer von 12 Monaten, jener der Nucleosidanaloga
die wesentlich bessere Verträglichkeit. Junge, HBeAg
positive Patienten mit hoher Krankheitsaktivität profitieren am meisten von einer Interferontherapie. Bei
Zirrhotikern ist Vorsicht geboten, es besteht eine relative Kontraindikation zu Interferon. Die Therapie mit
Nucleosid- und Nukleotidanaloga gilt grundsätzlich als
wirksam und sicher, unter der Gabe von Adefovir und
Tenofovir muss die Nierenfunktion überwacht werden.
Moderat bis schwere chronische Hepatitis D sollte mit
IFN-B 9 MU oder 5 MU/m 2 3 x wöchentlich über mindestens 1 Jahr behandelt werden [67]. Alternativ kann eine
Therapie mit pegyliertem IFN in Standarddosierung
überlegt werden [68]. Eine Therapie mit Nucleosid-/
Nucleotidanaloga ist wenig wirksam [69].
Bei Ko-Infektion mit dem Hepatitis C-Virus richtet
sich die Therapie nach der HC-Virusinfektion. Eine Reaktivierung der Hepatitis B wurde während der Gabe
© Springer-Verlag 9–10/2010
wkw
konsensusbericht
HBeAg
BV-DNA
GPT
Zirrhose
Therapie
–
–
normal
nein
keine
–/+
+
<2x
nein
individuell
zu entscheiden
–/+
+
>2x
nein
IFN, NUC, NUT
–/+
+
erhöht
ja, kompensiert
IFN, NUC, NUT
erhöht
ja, dekompensiert
NUC, NUT
–/+
IFN Interferone; NUC Nucleosidanaloga; NUT Nukleotide; HBV-DNA positiv
Virusreplikation > 3 log IU/ml.
Abb. 4. Zusammenfassung der Therapieoptionen bei chronischer
Hepatitis B
von Peginterferon/Ribavirin beobachtet. Eine gleichzeitige Gabe von Nucleosidanaloga ist zu erwägen (siehe Hepatitis C Konsensus).
Prävention der HBV-Infektion
Neben der generellen Empfehlung zur aktiven Immunisierung gegen Hepatitis B muss sichergestellt werden,
dass zumindest Kontaktpersonen von Patienten mit
chronischer Hepatitis B immunisiert werden. Patienten
mit chronischer Hepatitis B sollen zusätzlich aktiv gegen Hepatitis A immunisiert werden, um dieses zusätzliche Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung auszuschalten.
Akute Hepatitis B
Vorbereitung: Harald Hofer
Unter akuter Hepatitis B versteht man das klinische Bild
einer akuten Hepatitis mit Erhöhung der Transaminasen und optionaler Einschränkung der Lebersynthese
infolge einer Neuinfektion mit dem Hepatitis B Virus.
Die akute Hepatitis B stellt beim immunkompetenten Patienten in der Regel keine Indikation zur Durchführung einer antiviralen Therapie dar, da sie in überwiegender Mehrzahl einen selbstlimitierenden Verlauf
nimmt.
Fulminante Verlaufsformen einer akuten Hepatitis
B sind selten (< 1%), führen aber unbehandelt in einem
hohen Prozentsatz zum akuten Leberversagen. Sind
Zeichen einer deutlichen Einschränkung der Leberfunktion im Sinne einer schweren akuten oder fulminanten Hepatitis B vorhanden, ist eine antivirale Therapie mit Nucleosid-/Nucleotid-Analoga gerechtfertigt,
wobei bisher nur Daten zu Lamivudin vorliegen. Diese
Patienten sollten unbedingt frühzeitig in ein Transplantationszentrum transferiert werden.
Therapie bei schwerer akuter Hepatitis B
Eine antivirale Therapie mit Nukleos(t)id ist bei
schwerer akuter (INR > 2,0) oder fulminanter Hepatitis B zu erwägen.
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
Eine akute Hepatitis B sollte nachbeobachtet werden bis eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist.
Patienten mit akuter Hepatitis B sollten hinsichtlich
evtl. vorliegender Koinfektionen (HDV, HCV, HIV) untersucht werden.
Patienten mit akuter Hepatitis B sollen über potentielle Infektiosität aufgeklärt werden. Familienmitgliedern und Sexualpartnern von Patienten mit akuter
Hepatitis B soll eine HBV-Diagnostik und ggf. eine Immunisierung angeraten werden.
Erklärung
Unter akuter Hepatitis B versteht man das klinische Bild
einer akuten Hepatitis mit Erhöhung der Transaminasen
und optionaler Einschränkung der Lebersynthese infolge einer Neuinfektion mit dem Hepatitis B Virus. Die
akute Hepatitis B stellt beim immunkompetenten Patienten in der Regel keine Indikation zur Durchführung
einer antiviralen Therapie dar, da sie in überwiegender
Mehrzahl (95–99%) einen selbstlimitierenden Verlauf
nimmt und spontan ausheilt [70, 71]. Eine diesbezügliche
randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie aus Indien
hat keinen Vorteil einer Therapie mit Lamivudin gegenüber Placebo ergeben [72]. Daten aus den USA und Europa sind gegenwärtig noch nicht verfügbar.
Fulminante Verlaufsformen einer akuten Hepatitis B sind selten (< 1% der Fälle) [73, 74] führen aber unbehandelt in einem hohen Prozentsatz zum akuten Leberversagen [4, 75–77]. In Fallserien konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit schwerer akuter oder fulminanter Hepatitis B eine frühzeitige Behandlung mit Lamivudin seltener eine Lebertransplantation bei gutem
Sicherheitsprofil notwendig machen könnte [78–81]. Es
empfiehlt sich daher initial engmaschige klinische
(Enzephalopathie, Ikterus) sowie laborchemische Kontrollen (Transaminasen, Lebersynthese) durchzuführen,
um einen Übergang in ein fulminantes Leberversagen
zu erkennen. Sind Zeichen einer deutlichen Einschränkung der Leberfunktion im Sinne einer fulminanten
Hepatitis B vorhanden, ist eine antivirale Therapie mit
Lamivudin gerechtfertigt. Zusätzlich sollten die Patienten bei entsprechender Verschlechterung frühzeitig in
ein Transplantationszentrum transferiert werden. Dies
sollte erfolgen bevor Zeichen der schweren Enzephalopathie auftreten, da die Prognose dieser Patienten durch
den Transport verschlechtert wird.
Sind die Transaminasen sowie die Syntheseparameter wiederum im Normbereich sollte eine akute
Hepatitis B nachbeobachtet werden bis eine Anti-HBsSerokonversion erfolgt ist (HBsAg neg/Anti-HBs pos).
Nach HBsAg Verlust können die Kontrolluntersuchungen in längeren Intervallen erfolgen (6–12 Monate).
HBV/HIV-Koinfektionen [82]
Vorbereitung: Herman Laferl
Kontroll-Untersuchungen bei HBV-/HIV-Koinfektion
t
Patienten mit einer bekannten HBV/HIV-Koinfektion sollten wegen der erhöhten Hepatotoxizität der
4. Österreichischer Konsensusbericht
291
konsensusbericht
HAART alle 3–6 Monate auf klinische Aktivität der
Hepatitis B untersucht werden.
Hepatotoxisch kann sowohl die HAART selbst wirken
(v.a. wenn die NRTI’s Didanosin und Stavudin oder
der NNRTI Nevirapin verwendet werden) als auch die
Immunrekonstitution unter HAART, welche zu einem
akuten Hepatitis B-Schub führen kann.
Therapieindikation für die chronische
HBV-Infektion bei HIV-Koinfektion
t
t
Die chronisch-replizierende Hepatitis B mit entzündlicher Aktivität oder Fibrose sollte beim HIVKoinfizierten unabhängig vom Immunstatus behandelt werden.
Wenn bereits eine Leberzirrhose vorliegt, so ist eine
Therapie unabhängig von der entzündlichen Aktivität indiziert.
Therapie bei HBV/HIV-Koinfektion
tion sollte wegen des Risikos von fulminanten Reaktivierung der Hepatitis B vermieden werden.
HBV/HCV/HIV und HBV/HDV/HIV DreifachInfektionen
t
t
HIV-Infizierte mit einer HBV-HCV-Koinfektion oder
einer HBV-HDV-Koinfektion sollten für eine Behandlung evaluiert werden.
Die Therapie orientiert sich an der klinisch im Vordergrund stehenden Virushepatitis und entspricht
den bei den HBV/HDV- und HBV/HCV-Doppelinfektionen etablierten Prinzipien unter Berücksichtigung des Immunstatus und der Notwendigkeit
einer HAART.
Vorgehen bei Patienten mit
Immunsuppression oder unter
Chemotherapie [82]
Vorbereitung: Markus Peck-Radosavljevic
t
t
t
t
die Art der Behandlung sollte sich an einer Reihe
von virologischen und Patientenparametern orientieren: Transaminasen, Histologie, HBV-Viruslast,
HBV-Genotyp, HBeAg-Status, HBV-Resistenzvarianten/antiretroviraler Vorbehandlung, Immunstatus (CD4-Zellzahl)
wenn keine Indikation für eine HAART besteht und
nur die chronische Hepatitis B behandelt werden
soll, so kann die Therapie wie beim HBV-Monoinfizierten entweder mit PegIFN- oder mit einem Nukleosid-/Nucleotid-Analogon erfolgen. Im zweiteren
Falle soll aber idealerweise beachtet werden, dass
Analoga ohne HIV-Aktivität eingesetzt werden, um
die Entwicklung von Resistenzen des HIV zu vermeiden. Aktuell dürfte lediglich Telbivudine keine HIVAktivität aufweisen. Entecavir ist wenig gegen das
HI-Virus aktiv, vereinzelte Resistenzen wurden jedoch beschrieben [83].
wenn eine Indikation für eine HAART besteht, so
sollte die HBV-Infektion gemeinsam mit der HIVInfektion behandelt werden. Dafür sollten im Idealfall zwei Reverse-Transkriptase-Inhibitoren eingesetzt werden, welche Aktivität gegen HBV und HIV
haben. Derzeit bieten sich hier in erster Linie Kombinationen von Tenofovir mit Lamivudine oder
Tenofovir mit Emtricitabin an, andere Kombinationen sind aber grundsätzlich auch denkbar.
für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose,
gutem Immunstatus und effektiver HAART ist die
Lebertransplantation nicht prinzipiell auszuschließen.
Überwachung der antiviralen Therapie bei
HBV/HIV-Koinfektion
t
t
292
die Therapieüberwachung und Therapiemodifikationen sollen so wie bei der HBV-Monoinfektion erfolgen, wobei die HIV-Infektion beachtet werden soll.
ein vollständiges Absetzen der Nukleosid-/Nukleotid-Analoga mit Wirksamkeit gegen die HBV-Infek-
4. Österreichischer Konsensusbericht
Immunsuppression kann zur Reaktivierung einer immunologisch kontrollierten Hepatitis B führen und mitunter bis zu fulminanten Verläufen führen. Immunsuppression kann durch immunsuppressive Medikamente
(Corticosteroide, TNF-Antikörper, CD20-Antikörper,
Azathioprin, Methotrexat, Leflunomid, Cylcosporin,
Mycophenolat, Tacrolimus, Rapamycin), zytostatische
Chemotherapeutika oder durch myeloablative Therapien im Rahmen einer Knochenmarkstransplantation
erfolgen.
Die Wahrscheinlichkeit und Heftigkeit der Reaktivierung der Hepatitis B hängt von der individuellen Patientensituation (HBsAg+ oder nur HBcAk+) und dem
Ausmaß der Immunsuppression ab. So führt zytostatische Chemotherapie bei HBsAg+ Patienten in 15–50%
zur Reaktivierung, bei Knochenmarkstransplantation
tritt dies in über 75% der Fällen auf.
HBsAg-positive Patienten
t
t
t
bei immunsuppressiver Therapie sollten HBsAg+
Patienten prophylaktisch unabhängig von ihrer
Viruslast mit Nucleosid-/Nucleotid-Analoga behandelt werden.
diese prophylaktische Therapie kann zumeist je
nach Ausmaß der Immunsuppression 6–12 Monaten nach Ende der immunsuppressiven Therapie
beendet werden [84]
folgende mögliche Therapie-Endpunkte werden von
Experten empfohlen:
–
Patienten mit einer Viruslast < 2000 IU/mL (< 10 4
Kopien/mL) vor Chemotherapie: 6 Monate nach
Ende der Chemotherapie sowie Normalisierung
der Leukozyten
–
Patienten mit einer Viruslast > 2000 IU/mL (> 10 4
Kopien/mL) vor Chemotherapie: 12 Monate nach
Ende der Chemotherapie oder 6 Monate nach
HBeAg Serokonversion und HBV-DNA < 2000 IU/
mL oder HBsAg zu anti-HBs Serokonversion (da© Springer-Verlag 9–10/2010
wkw
konsensusbericht
nach weiteres Management wie im StandardSetting)
HBsAg –, HBcAk+ Patienten
t
t
HBsAg–, HBcAk+ Patienten benötigen unter immunsuppressiver Therapie (Ausnahme: Knochenmarkstransplantation) nicht unbedingt eine prophylaktische Therapie, da eine Reaktivierung nur sehr selten erfolgt. Sie sollten aber engmaschig (3 Monate)
auf eine Anstieg der HBV-DNA oder das Auftreten
eines HBsAg überwacht werden. In diesen Fällen
wäre eine Therapie mit Nucleosid-/Nucleotid-Analoga indiziert.
Eine Impfung sollte bei Patienten ohne HBsAk
durchgeführt werden.
HBsAg –, HBcAk– Patienten
t
t
HBsAg–, HBcAk– Patienten sollten auf das Vorliegen
von anti-HBsAk untersucht werden
wenn der anti-HBsAk-Titer < 100 IU/mL ist, gilt die
allgemeine Impfempfehlung.
Patienten, welche eine Knochenmarkstransplantation (KMT)/Stammzelltransplantation (SZT)
erhalten werden
t
t
t
t
t
t
t
alle Patienten vor KMT/SZT müssen auf das Vorliegen einer chronischen oder abgelaufenen Hepatitis B (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) untersucht werden. Bei HBs-Ag-Positivität muss eine entsprechende weitere Abklärung erfolgen (siehe Abschnitt
„Diagnostik“).
Patienten mit chronischer Hepatitis B müssen entsprechend der aktuellen Empfehlungen mit Nucleosid-/Nucleotid-Analoga behandelt werden. Das gleiche gilt für HBsAg+ Patienten, isoliert HBcAk+ Patienten und anti-HBs/anti-HBc+ Patienten.
die Therapie muss zumindest zeitgleich mit dem Beginn der myeloablativen Therapie gestartet werden.
die prophylaktische Therapie sollte zumindest bis
6 Monate nach vollständiger Immunrekonstitution
fortgesetzt werden.
bei chronischer Hepatitis B sollte die Therapie mit
Nucleosid-/Nucleodtid-Analoga entsprechend den
Empfehlungen bei der chronischen Hepatitis B
durchgeführt werden (siehe oben).
bei anti-HBs+ Spender und isoliert anti-HBc+ Empfänger ist die Notwendigkeit einer prophylaktischen
Therapie nicht nachgewiesen. Im Falle einer KMT/
SZT sollte die HBV-DNA bei diesen Patienten engmaschig (ca. alle 4 Wochen) kontrolliert werden und
im Falle der Detektion einer HBV-DNA eine entsprechende Therapie durchgeführt werden. Es ist jedoch
möglich, dass die primäre prophylaktische Therapie kosteneffektiver ist.
der Versuch eines adoptiven Immuntransfers durch
aktive Immunisierung des Spenders (oder durch
Auswahl eines Spenders mit durchgemachter Hepatitis B-Infektion) sollte erwogen werden. Ein adop-
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
tiver Immuntransfer dürfte besser bei Spendern mit
durchgemachter HBV-Infektion als bei aktiver Immunisierung funktionieren. Zeitgleich sollte auch
eine antivirale Prophylaxe des Empfängers durchgeführt werden (siehe oben).
Lebertransplantation bei HBV-Infektion
Vorbereitung: Ivo Graziadei
Die Lebertransplantation (LT) ist die einzig kurative
Therapieoption für Patienten mit akutem oder chronischem Leberversagen, sowie einem hepatozellulären
Karzinom (HCC). In Europa werden ungefähr 5–10% der
LT aufgrund einer HBV Erkrankung durchgeführt. Die
Indikationsstellung zur LT (Child B, MELD > 11) unterscheidet sich bei Patienten mit HBV Zirrhose nicht von
der anderer Lebererkrankungen.
Management vor LT
Die antivirale Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga
führt bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose zu einer deutlichen Reduktion der Viruslast und
folglich meist zu einer Stabilisierung des klinischen
Verlaufs. Aus diesem Grund sollte bei Patienten mit
HBV induzierter Leberzirrhose und nachweisbarer
HBV-DNA unverzüglich die antivirale Therapie mit
Nukleos(t)id-Analoga begonnen werden. Die Therapie
mit pegyliertem Interferon ist bei Patienten auf der
Lebertransplantationsliste mit Leberzirrhose nicht
sinnvoll. Die Therapiedauer ist unlimitiert, da es nach
Absetzen der Nukleos(t)id-Analoga zu schweren Hepatitisschüben bedingt durch einen Wiederanstieg
der Viruslast kommen kann. Insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose können Reaktivierungen mit
dem Risiko einer Dekompensation der Lebererkrankung assoziiert sein [85]. Während der Wartezeit sind
regelmäßige Kontrollen (ca. 3-monatliche Bestimmung der HBV-DNA) zum Ausschluss einer Resistenzentwicklung und gleichzeitiger Reaktivierung der
Virusreplikation erforderlich.
Die meisten Erfahrungen zur Therapie von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose liegen für Lamivudine vor. Publizierte Daten für andere Nukleos(t)
id-Analoga, wie Adefovir, Telbivudin, Entecavir und
Tenofovir im speziellen Einsatz vor LT liegen nur begrenzt vor, zeigen aber eine gute Wirksamkeit dieser
Substanzen (Evidenzgrad C) [86, 87]. Primäres Therapieziel vor LT ist die Suppression der Viruslast unter die
Nachweisgrenze sensitiver Testverfahren (HBV-DNA
< 300 copies/mL oder < 60 IU/mL).
Die Rate der malignen Transformation wird durch
die antivirale Therapie signifikant reduziert [48, 88].
Trotzdem sind regelmäßige HCC Screening Untersuchungen (abdominelle Sonographie, optional in Kombination mit CT oder MR) in 3- bis 6-monatigen Abständen durchgeführt werden.
Die antivirale Therapie kann in etwa einem Drittel
der Patienten eine Rekompensation der Leberzirrhose
(Child A, MELD < 11) bewirken [89–92]. Im Einzelfall
4. Österreichischer Konsensusbericht
293
konsensusbericht
muss entschieden werden, ob weiterhin die Indikation
zur LT gegeben ist.
Patienten mit in sensitiven Testverfahren nicht
quantifizierbarer Virusreplikation bedürfen nach derzeitigem Stand der Literatur keiner antiviralen Therapie. Engmaschige Verlaufskontrollen (ca. 3-monatlich)
der HBV-DNA sind jedoch notwendig.
Management nach LT
Definition der HBV Reinfektion
Die HBV Reinfektion nach LT wird durch die Persistenz
oder das Wiederauftreten von HBs-Ag im Serum angezeigt. Die HBV-DNA muss nicht unbedingt nachweisbar
sein. Die Reinfektion geht in der Regel mit einer histologisch nachweisbaren Hepatitis im Lebertransplantat
einher. Eine besonders rasch progrediente Verlaufsform
stellt die fibrosierend cholestatische Hepatitis B dar, die
als Sonderfall auftreten kann und mit einer schlechten
Prognose einher geht [93, 94].
Eine generelle Empfehlung zur Leberbiopsie bei
HBV Reinfektion kann nicht gegeben werden.
Reinfektionsprophylaxe
Ohne entsprechende Prophylaxe kommt es bei der
Mehrzahl der Patienten (70–90%) zu einer Reinfektion
des neuen Organs. Dies führte mittelfristig zu einem
reduzierten Transplantat- und Patientenüberleben. Mit
Einführung der Hepatitis B Immunglobulin (HBIg)Prophylaxe konnte die Reinfektionsrate signifikant gesenkt und folglich das Überleben verbessert werden
[95]. Eine weitere Reduktion der HBV Reinfektion unter
10% und eine Steigerung des Langzeitüberlebens konnte durch die Kombinationsprophylaxe HBIg und
Nukleos(t)id-Analoga erzielt werden [96, 97]. Ein 10-Jahresüberleben von etwa 80% kann heute erwartet werden.
Die Reinfektionsprophylaxe ist bei HBV Patienten
obligat und erfolgt mit einer Kombination aus HBIg und
einem Nukleos(t)id-Analoga. Die meisten Daten liegen
für die Kombination HBIg und Lamivudin bzw. Adefovir bei Patienten mit Lamivudin Resistenzentwicklung
vor [87, 98].
Bei bis zur LT unbehandelten Patienten empfiehlt
sich primär die Gabe von Lamivudin und HBIg. Bei Patienten mit hoher Viruslast zum Zeitpunkt der LT (> 107
Kopien/mL) sollte die Gabe eines im Vergleich zu Lamivudin antiviral potenteren Nukleos(t)id-Analogons
in Kombination mit HBIg in Erwägung gezogen werden.
Publizierte Daten hierzu liegen jedoch nicht vor.
Bei Patienten mit Nukleos(t)id-Analoga-Resistenzen
zum Zeitpunkt der LT wird die Prophylaxe mit einem
gegen die resistente HBV Variante wirksames Nukleos(t)
id-Analogon Substanz in Kombination mit HBIg empfohlen.
Die Prophylaxe soll in der anhepatischen Phase mit
der Applikation von HBIg beginnen. Die HBIg Gabe wird
anhand des anti-HBs Titers titriert. In der frühen postoperativen Phase (Tag 1–90) sollten anti-HBs Titer von
294
4. Österreichischer Konsensusbericht
> 250 IU/ml und im weiteren von > 100 IU/ml angestrebt
werden [99]. Die Therapie mit dem Nukleos(t)id-Analogon sollte, sobald eine orale Medikamenteneinnahme
möglich ist, beginnen (eventuell Gabe per Sonde).
Die Kombinationsprophylaxe wird zeitlich unbeschränkt empfohlen. Aufgrund der hohen Kosten der
HBIg Gabe wird ein Absetzen der HBIg Prophylaxe diskutiert und in zahlreichen zumeist unkontrollierten
Studien mit kleiner Patientenzahl evaluiert. Anhand
der derzeitigen Datenlage kann ein vorzeitiges Absetzen
von HBIg generell nicht empfohlen werden. Einige Daten sprechen jedoch für die Möglichkeit, gerade bei Patienten mit geringem Rezidivrisiko (negativer HBV-DNA
Nachweis zum Zeitpunkt der LT, LT bei akutem HBV
assoziiertem Leberversagen), HBIg nach 6 oder 12 Monaten abzusetzen mit Beibehaltung der Nukleos(t)idAnaloga Therapie. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass intramuskuläre HBIg Präparate ähnlich effektiv wie die intravenöse Verabreichung, jedoch kostengünstiger sind
[100, 101].
Eine aktive Hepatitis B Impfung nach LT mit dem
Ziel eine dauerhafte anti-HBs Antwort zu induzieren, ist
nur bei wenigen Patienten möglich [102–105], kann jedoch im Einzellfall unter Beibehaltung der Kombinationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Bei antiHBc positiven und HBsAg negativen Empfängern ist keine HBV Prophylaxe und/oder spezielle
Überwachung notwendig.
Therapie bei nachgewiesener (Re)infektion
(„akute posttransplantations“-Hepatitis B)
Aufgrund des hohen Risikos des Transplantatverlustes
und der signifikanten Mortalität besteht bei allen Patienten mit HBV (Re)infektion nach LT die Indikation zur
sofortigen antiviralen Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga unabhängig der Viruslast, der Höhe der Transaminasen, der inflammatorischen Aktivität und des Fibrosestadiums. Die Wahl der antiviralen Therapie erfolgt in
Abhängigkeit der Vortherapie bzw. der Resistenzsituation [98]. Der Einsatz hochpotenter Nukleos(t)id- Analoga mit hoher genetischer Barriere ist zu bevorzugen, allerdings konnte der Vorteil dieser neuen Substanzen in
der Therapie der HBV-Infektion nach LT in Studien noch
nicht belegt werden.
Zur Kontrolle der Therapie muss die HBV-DNA alle
3 Monate überprüft werden. Bei ausreichendem Ansprechen (HBV-DNA unter der Nachweisgrenze) sollte
die Therapie unlimitiert fortgesetzt werden. Bei unzureichender Reduktion oder einem Wiederanstieg der
Viruslast ist eine Modifikation der antiviralen Therapie
notwendig.
Kombinierte Leber- und Nierentransplantation
Das Management vor und nach kombinierter Leberund Nierentransplantation unterscheidet sich nicht
vom Vorgehen bei Patienten mit alleiniger LT. Die
Dosierung der Nukleos(t)id Analoga ist der jeweiligen
Nierentransplantatfunktion anzupassen, bei Nukleotid-Analogatherapie ist wegen der potentiellen Nephro© Springer-Verlag 9–10/2010
wkw
konsensusbericht
toxizität der Therapie der Nierenfunktion ein besonderes Augenmerk zu schenken.
Andere Organtransplantationen
(Niere, Niere-Pankreas, Herz, Lunge)
HBV-infizierte Organtransplantationsempfänger haben
im Vergleich zu HBV negativen Patienten ein signifikant
reduziertes Transplantat- und Patientenüberleben [106].
Daher sollten alle Patienten vor einer Organtransplantation auf eine chronische Hepatitis B untersucht werden. Bei HBV-negativen Patienten ist eine aktive Immunisierung indiziert. Bei HBs-Ag positiven Patienten wird
eine weitere Diagnostik zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Lebererkrankung empfohlen. Die Indikation zur Leberbiopsie sollte großzügig gestellt werden.
Bei Vorliegen einer Leberzirrhose ist die Indikation zu
einer kombinierten Organtransplantation zu überprüfen, da eine HBV-assoziierte Leberzirrhose einen besonderen Risikofaktor für eine leberbezogene Mortalität
nach Transplantation darstellt [107, 108].
Unbehandelt zeigt die chronische Hepatitis B nach
Transplantation aufgrund der verwendeten Immunosuppression einen besonders progredienten Verlauf
und ist mit einer hohen Mortalität assoziiert. Daher
sollten Patienten mit chronischer Hepatitis B antiviral
behandelt werden. Da Interferon bei Organtransplantierten kontraindiziert ist, stellen Nukleos(t)id Analoga
die Therapie der Wahl dar. Ziel der antiviralen Therapie
ist die rasche Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze sensitiver HBV-DNA Tests (< 300 Kopien/
mL oder < 60 IU/mL) bzw. bei inaktiven HBV Trägern
die Prophylaxe der HBV-Reaktivierung unter der immunsuppressiven Therapie. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung bei antiHBc (± antiHBs) positiven Patienten liegt bei etwa 3%. Daher wir bei anti-HBc positiven
Organempfängern (außer bei LT) keine generelle antivirale Prophylaxe empfohlen. Eine regelmäßige Überwachung der HBV-DNA sollte jedoch erfolgen und eine
Behandlung eingeleitet werden, falls diese positiv
wird.
Organtransplantation bei anti-HBc positiven
Spendern
De-novo HBV-Infektionen nach Lebertransplantation
werden bei ca. 2–5% beobachtet. Die Transplantation
eines anti-HBc positiven Organs führt in 30–100% zu
einer HBV-Infektion des Empfängers. Ein etabliertes
Therapieregime zur Prophylaxe einer de-novo Infektion
besteht nicht. Kleinere Studien konnten jedoch zeigen,
dass die Kombinationsprophylaxe HBIg und Lamivudin
effektiv ist [109, 110]. Bei antiHBs-positiven Empfängern
dürfte eine Lamivudin Monotherapie zur Prophylaxe
ausreichen [109]; bei antiHBc negativen Patienten ist die
Kombinationsprophylaxe aus HBIg und Lamivudin zumindest für eine Woche mit Fortsetzung der Lamivudin
Monotherapie anzuraten. Ergebnisse für andere
Nukleos(t)id Analoga liegen in dieser Fragestellung
nicht vor. Eine generelle Empfehlung über die Dauer der
Therapie kann nicht gegeben werden, sie sollte jedoch
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
zumindest ein Jahr erfolgen. Eine aktive Immunisierung
kann nach Reduktion der Immunosuppression durchgeführt werden.
Das Risiko einer de-novo HBV–Infektion ist bei
Nieren-, Herz- und Lungentransplantation bei Verwendung eines antiHBc positiven Spenders mit < 5% deutlich reduziert [111–113]. Aus diesem Grund besteht bei
diesen Patienten keine generelle Empfehlung einer Prophylaxe. Die Empfänger sollten jedoch regelmäßig auf
HBsAg und HBV-DNA überwacht werden und bei serologisch positivem Befund antiviral mit Nukleos(t)id
Analoga behandelt werden. Bei antiHBs negativen
Empfängern sollte auf jeden Fall vor der Transplantation bereits eine aktive Immunisierung angestrebt werden.
Hepatitis B bei Kindern und Jugendlichen
Vorbereitung: Johann Deutsch, Wolf-Dieter Huber
Epidemiologie
5% aller HBV-Carrier sind Kinder und Jugendliche, 1/3
aller Carrier erwarb die Infektion während der Kindheit, bes. bei Immigranten.
Die Übertragung der HBV-Infektion erfolgt vorwiegend durch ungeschützten Geschlechtsverkehr, kontaminiertes Material (medizinische und zahnärztliche
Eingriffe, Tätowierung und Piercing) und perinatal. Hepatitis B-Infektionen während Chemotherapie verlaufen ähnlich wie neonatale Infektionen (IV) [1, 114].
Die chronische Trägerrate bei Schwangeren liegt in
Österreich bei 0,28 –0,5% [115]. Die perinatale Übertragung der HBV-Infektion beträgt bei HBeAg positiven
Müttern 70–95%, ist aber selten bei postnataler Simultanimpfung der Neugeborenen; sie führt in bis zu 95%
zu einer chronischen Infektion. Bei Infektionen während der Kleinkinderzeit resultiert in 25–40%, danach
in 5–10% eine chronische Infektion. Die Infektionsrate
ist niedriger, wenn die Mütter HBeAg negativ (20–25%)
bzw. anti-HBe-positiv (ca. 10%) sind. Ist die HBeAgNegativität der Mutter mit Präsenz einer Prä-Core-Mutante verbunden, kann im Fall der Infektion am Kind –
typischerweise im Alter von 2 bis 4 Monaten – eine fulminante Hepatitis auftreten [1, 116, 117]. Das Risiko für
die Entwicklung einer Leberzirrhose bis zum Erreichen
des Erwachsenenalters liegt bei 5% (III b) [118, 119].
Die spontane Serokonversion von HBeAg zu antiHBe liegt bei 7–10% bei horizontalem Infektionsweg, bei
ca. 2% bei perinataler Infektion oder Immunsuppression [34]. Eine Heilung der chronischen Hepatitis B (Serokonversion zu anti-HBs) erfolgt bei < 0,5%/Jahr [1].
Klinik
Die chronische Hepatitis B ist von anderen Hepatitisformen nicht zu unterscheiden. Asymptomatische und
subklinische Formen sind häufig, besonders bei Neugeborenen oder bei Hepatis B-Infektionen, die während
einer Chemotherapie erworben wurden. Extrahepatische Manifestationen (Arthralgien, Exantheme, Myal4. Österreichischer Konsensusbericht
295
konsensusbericht
gien, Vaskulitis, Kryoglobulinämie, Glomerulonephritis
und Myokarditis bzw. Perikarditis) sind selten [1]. Kinder entwickeln nur selten ein hepatozelluläres Karzinom [118].
Diagnose
Die Diagnostik unterscheidet sich nicht wesentlich von
der Diagnostik im Erwachsenenalter [1]: sie umfasst die
Bestimmung der Transferasen im Serum und von
HBsAg, HBeAg, anti-HBe, und HBV-DNA, bei chronischer Infektion mit einem Abstand von mindestens
6 Monaten. Eine routinemäßige Leberbiopsie ist nicht
notwendig, bei progressivem Verlauf aber empfohlen
(IV) [120]. HBeAg-negative Varianten des Virus sind in
dieser Altersgruppe selten [121].
Therapie
1.
2.
Es gibt derzeit keine Studien über die Behandlung
der akuten Hepatitis B im Kindesalter.
In Einzelfällen konnten Säuglinge mit fulminantem
Verlauf der Hepatitis B bei sofortiger Behandlung
mit Lamivudin überleben (IV) [122].
Die Behandlung der chronischen Hepatitis B kann
in dieser Altersgruppe zu einer im Vergleich mit
dem Spontanverlauf um 2–4 Jahre früheren Serokonversion von HBeAg zu antiHbe führen, eine frühere Ausscheidung des Virus ist in der Regel aber
nicht möglich. Weder Interferon noch NukleosidAnaloga sind speziell für diese Altersgruppe zugelassen [1].
Ein Therapievorschlag sollte immer die Vor- und Nachteile gegeneinander abwägen; dies sollte mit den Eltern
von Minderjährigen ausführlich besprochen werden:
a)
Bei normalen Transaminasen wird eine Therapie
daher nicht empfohlen [1].
b) Bei chronisch erhöhten Transferasen wird eine Therapie unter Beachtung folgender Besonderheiten
empfohlen [1, 118, 123–127]
Bei der sehr hohen Virusreplikation in den ersten Lebensjahren ist durch eine Therapie mit Interferon eine
Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe von etwa 20%,
mit Nukleosidanaloga von etwa 10% zu erreichen;
gleichzeitig muss vor allem mit der zweiten Substanzgruppe eine hohe Rate an Mutationen des HBV erwartet
werden, die eine weitere Therapie erschweren könnten.
Die Häufigkeit der spontanen Serokonversion ist – ebenso wie die unter Therapie – bei höheren TransferaseAktivitäten höher, die beiden Gruppen unterscheiden
sich diesbezüglich aber nicht mehr nach einer Nachbeobachtungszeit von 5–7 Jahren. Auch die Häufigkeit der
Serokonversion im HBsAg/antiHBs-System unterscheidet sich nicht, sie tritt aber nach erfolgreicher Behandlung früher ein (Ib). Bei älteren Kindern und Jugendlichen bzw. mit erhöhten Transferasen kann mit einer
Serokonversion von etwa 20–40% unter Interferontherapie gerechnet werden. Ein generell schlechteres
Ansprechen auf die Therapie zeigen Kinder und Jugendliche mit vertikaler Transmission, niedriger Entzün-
296
4. Österreichischer Konsensusbericht
dungsaktivität, Immunsuppression und zusätzlicher
HDV-Infektion.
Für die Therapie werden in erster Linie B-Interferone,
in zweiter Linie Nukleosidanaloga empfohlen; es gibt
derzeit keine Publikationen über die Therapie mit pegylierten Interferonen. (A) Weder Interferone noch Nukleosidanaloga sind für die Behandlung der chronischen
Hepatitis bei Kindern und Jugendlichen zugelassen.
Bei Indikationsstellung zur Therapie müssen daher
die Vor- und Nachteile der Therapie sorgfältig analysiert
werden. Die wesentlichen prognostischen Parameter
sind die Höhe der Transferasen im Serum und das
Virusreplikationsniveau. Vertikale Infektionen, eine
niedrige Entzündungsaktivität, eine Immundefizienz
und zusätzliche Infektionen mit HDV lassen grundsätzlich ein schlechtes Ansprechen auf die Therapie erwarten. Kinder und Jugendliche mit gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie können mit einem Nukleosidbzw. Nukleotidanalogon behandelt werden.
Interferon-B [1, 120, 123, 128–130]
Alle HBeAg positiven Patienten ab einem Mindestalter
von 3 Jahren mit erhöhten Transferasen (mehr als die
2-fache obere Normgrenze) und auch die sehr seltenen
HBeAg-negativen Patienten mit zusätzlich hoher Virusreplikation können primär mit alpha-Interferonen behandelt werden (bei den letzteren können Nukleosidoder Nukleotidanaloga ebenfalls als Ersttherapie verwendet werden) [1, 120].
Kontraindikationen sind: Autoimmunerkrankungen,
dekompensierte Leberzirrhose, Thrombopenie und Leukopenie, Schwangerschaft und psychiatrische Krankheiten.
Als Dosis sollten 5 MU/m² Körperoberfläche, maximal 10 MU/Tag, an 3 Tagen/Woche durch 6 Monate verwendet werden.
Alle Kinder zeigen Nebenwirkungen, vor allem Fieber, das antipyretisch behandelt werden muss, und
grippe-ähnliche Symptome. Selten zeigen Kinder
Neutropenien, die eine Reduktion der Dosis erfordern.
Autoantikörper erfordern keine Dosisreduktion oder
Absetzen der Therapie, solange keine klinischen Symptome der Erkrankung auftreten. Die Schilddrüsenfunktion muss beachtet werden, seltene Fälle von Diabetes
mellitus oder Depressionen sind unter Interferontherapie von Kindern beschrieben.
Ein regelmäßiges Monitoring der Transferaseaktivitäten ist notwendig, vor allem, da bei einem Ansprechen auf die Therapie ein stärkerer Anstieg erfolgen
kann. Die PEG-Interferone zeigen bei Erwachsenen
ähnliche Ergebnisse wie Interferon-B2.
Nukleosid- oder Nukleotidanaloga [1, 126, 131–135]
Verglichen mit dem Spontanverlauf führen Nukleosidanaloga (Lamivudin) bei 10% mehr Kindern zur Serokonversion und sind etwa 10% weniger effektiv als Interferone.
Lamivudin wurde in einer Dosis von 3–4 mg/kg
Körpergewicht/Tag, maximal 100 mg/Tag in der Regel
durch 1 Jahr p.o. gegeben. In der Therapiegruppe wurde
© Springer-Verlag 9–10/2010
wkw
konsensusbericht
eine Serokonversion (von HBeAg zu anti-HBe) von 23%,
in der Kontrollgruppe von 13% beobachtet. Bei 24 % der
Patienten kommt es im Laufe eines Jahres zur Resistenzbildung (YMDD-Mutation), die nach 2-jähriger Behandlung bis zu bis zu 59% ansteigt. Kombinationsbehandlungen oder sequenzielle Behandlungen von Lamivudin und Interferon verbessern möglicherweise das
Therapieergebnis, doch größere kontrollierte Studien
mit diesen Varianten fehlen derzeit [1, 136–142].
Alle anderen – bei Erwachsenen getesteten – Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurden bei Kindern noch
nicht ausreichend getestet, insbesondere wurde über die
Behandlung von Kindern mit Adefovir noch nichts publiziert. Bei Erwachsenen führt Adefovir seltener zu therapieresistenten Mutanten des HBV als Lamivudin [1].
Es gibt keine Studien bei Doppel- und Dreifachinfektionen (mit Hepatitis C, Hepatitis A oder HIV).
Ähnlich wie bei Erwachsenen wird die Therapie nach
der prädominanten Symptomatik gerichtet. Eine Kombinationsbehandlung mit Interferon verbessert möglicherweise das Therapie-Ergebnis [1].
Prophylaxe [143]
HBs-Ag positive Kinder und Jugendliche sollen Kindergarten oder Schule ohne Ausgrenzung besuchen. Sie
sollen in persönlicher Hygiene angeleitet werden, damit
das Übertragungsrisiko vermindert werden kann. Allen
Angehörigen, Kontakt- und Betreuungspersonen soll
eine aktive Immunisierung angeboten werden, sofern
sie nicht bereits besteht.
Passive Immunprophylaxe [143]
Die postexpositionelle passive Immunprophylaxe sollte
bei empfänglichen Personen immer sofort, spätestens
innerhalb von 48 Stunden nach einer Inokulation mit
virushaltigem Material erfolgen, so z.B. bei Blutkontakt
der Schleimhäute, bei Blutkontakt einer verletzten Haut,
nach Nadelstich- oder Schnittverletzung, nach Sexualkontakt oder bei einer vermuteten vertikalen Infektion.
Ein Hepatitis-B spezifisches Immunglobulin in der
Dosierung von 0,12–0,2 ml bzw. 6–12 IE/kg KG (Neugeborene 100 IE ) wird i.v. verabreicht. Gleichzeitig sollte
aktiv geimpft werden.
Im Falle einer Exposition bei früher vollständig geimpften Kindern sollte der Anti-HBs-Konzentration im
Serum bestimmt werden. Bei einer Konzentration von
< 20 IU/l, wird eine weitere Impfung verabreicht. Die Antikörper Bestimmung und aktive Impfung wird auch
dann durchgeführt, wenn der Impferfolg nie kontrolliert
wurde oder die Impfserie mehr als 10 Jahre zurückliegt.
Ist die Immunantwort nach der Impfung unbekannt
oder ist eine Bestimmung der Anti-HBs-Konzentration
nicht innerhalb von 12 Stunden möglich, sollte das Kind
prophylaktisch Hepatitis-B-Immunglobulin erhalten.
Aktive Immunprophylaxe [143]
In Österreich ist HBvax-Pro® (10 μg HBsAg/0,5 ml) ab
dem vollendeten 16. Lebensjahr und Engerix B® 10 μg
wkw 9–10/2010 © Springer-Verlag
für Kinder bis 15 Jahre sowie Engerix B® 20μg für Jugendliche ab 15 Jahren erhältlich. Die Grundimmunisierung besteht aus 3 x i.m. verabreichten Impfungen.
Weiters kann ein Kombinationsimpfstoff gegen Hepatitis A und B (Twinrix ® Kinder) für Kinder ab dem 1. Lebensjahr verwendet werden.
Die allgemeine HBV-Impfung ist seit 1997 für alle
Säuglinge empfohlen. Die Hepatitis B Komponente ist
im 6-fach Impfstoff enthalten.
Bei über 95% der Kinder und Erwachsenen tritt eine
Serokonversion mit einem Anti-HBs-Antikörperspiegel
> 20 IU/l ein.
Impfung post partum [143]
Neugeborene HBsAg-positiver Mütter erhalten sofort
post partum, innerhalb von 12 Stunden, ein spezielles
Immunglobulin (100 IE HBsAK) i.v. (Hepatect® 2 ml =
100 IE) simultan dazu die 1. Impfdosis der aktiven
Impfung i.m. (Engerix ® 10 μg). Die zweite Impfung mit
Engerix ® 10 μg erfolgt im Alter von einem Monat, danach wird die Impfserie mit dem 6-fach Impfstoff fortgesetzt.
Ist der HBsAg-Status der Mutter bei der Geburt nicht
bekannt, sollte das Neugeborene immer sofort, spätestens innerhalb von 12 Stunden post partum, das Neugeborene aktiv immunisiert und der HBsAg-Status der
Mutter bestimmt werden. Fällt der Befund positiv aus,
wird dem Kind innerhalb von 72 Std. ein Hepatitis-BImmunglobulin verabreicht.
Stillen von Neugeborenen HBsAg-positiver
Mütter
Aktiv/passiv simultan geimpfte Neugeborene können
nach individueller Beratung und genauer Aufklärung
über das Restrisiko einer Infektion (ca. 10% des Ausgangsrisikos von 90–100% für Kinder von HBeAg positiven Müttern, 30% für Kinder von anti-HBe positiven
Müttern) gestillt werden, da die Vorteile des Stillens die
potenziellen Nachteile dieses Restrisikos weit überwiegen [144]. Da – vor allem bei hoher Replikationsrate (gemessen durch quantitative PCR) – eine Infektion nicht
ausgeschlossen werden kann, wird eine genaue Dokumentation der Aufklärung mit Erwähnung des Restrisikos empfohlen.
Teilnehmer am Konsensus-Treffen
Dr. Fritz Aicher, Dr. Stephan Allinger, Dr. Bernhard Angermayr, Dr. Thomas Bamberger, Dr. Martin Bischof, Dr.
Benedikt Blaha, OA Dr. Robert Bodner, Dr. Barbara Bognar, Dr. Hartwig Bognar, Dr. Robert Buder, Prim. Univ.Doz. Dr. Christian Datz, Univ.-Prof. Dr. Johann Deutsch,
Univ.-Prof. Dr. Peter Ferenci, Univ.-Prof. Dr. Alfred
Gangl, Univ.-Prof. Dr. Ivo Graziadei, OA Dr. Evelyn Grilnberger, Prim. Univ.-Doz. Dr. Michael Gschwantler, Dr.
Edwin Halmschlager, Dr. Gerold Hartmann, Dr. Brigitte
Hellmich, Dr. Harald Michael Hofer, Univ.-Prof. Dr. Heidemarie Holzmann, Dr. Wolf-Dietrich Huber, Dr. Rainer
Hubmann, Univ.-Prof. Dr. Harald Kessler, OA Dr. Andreas
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Kopecky, Dr. Uta Kopetzki-Kogler, Dr. Peter Kotlan, OA
Dr. Anna Kreil, Dr. Patrizia Kump-Constantini, Dr. Mathilde Kutilek, Dr. Herman Laferl, Dr. Andreas Maieron,
Dr. Karin Mittischek, Univ.-Prof. Dr. Christian Müller,
Univ.-Prof. Dr. Petra Munda, Univ.-Prof. Dr. Markus
Peck-Radosavljevic, Dr. Harald Pristautz, Dr. Ilona Racz,
Dr. Thomas Reiberger, Prim. Univ.-Prof. Dr. Friedrich
Renner, Dr. Sema Robl, Dr. Dieter Sasse, Dr. Martin
Scharf, Dr. Thomas-Matthias Scherzer, Univ.-Prof. Dr.
Maximilian Schöniger-Hekele, OA Dr. Bernhard Stadler,
Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber, Dr. Walter Stingl, Dr.
Michael Strasser, Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel, Dr.
Martina Wichlas, Dr. Peter Wladasch, Henrike Wonisch,
Dr. Peter Wunsch, Dr. Alexander Ziachehabi
Potentieller Interessenskonflikt
Die Konsensuskonferenz zur Diagnose und Therapie der
Hepatitis B 2008 wurde von den Firmen Gilead, Novartis und
Roche zu gleichen Teilen und von AESCA Schering-Plough in
geringerem Ausmaß finanziell mit einem unbeschränkten
Fortbildungsbudget unterstützt.
Die meisten Personen, welche die Textvorlagen ausgearbeitet haben, haben als Sprecher für Firmen gearbeitet, welche
Diagnostika oder Therapeutika für die Hepatitis B herstellen.
Einige Sprecher sind auch als Forscher an Studien einer oder
mehrerer Firmen, deren Produkte im Konsensus-Bericht besprochen werden, aktiv.
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