Veränderungen der Pulmonalarterien nach multimodaler Therapie

Aus dem Institut für Pathologie
der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil - Universitätsklinik der Ruhr- Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. K.- M. Müller
VERÄNDERUNGEN DER PULMONALARTERIEN
NACH MULTIMODALER THERAPIE
BEI NICHT - KLEINZELLIGEN LUNGENTUMOREN
Inaugural – Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr- Universität Bochum
vorgelegt von
Andrea Schnyder
aus Papenburg
2002
Dekan:
Prof. Dr. G. Muhr
Referent:
PD Dr. K. Junker
Koreferent:
Prof. Dr. Eckhard, Prof. Dr. Böhm
Tag der mündlichen Prüfung: 6. Mai 2003
1.
EINLEITUNG
1
1.1. EINLEITUNG
1
1.2. ANATOMISCHE VERHÄLTNISSE
3
1.2.1.
Aufbau der Lunge
3
1.2.2.
Aufbau des Gefäßsystems
4
1.3. HISTOLOGIE
1.3.1.
Gefäßaufbau der Pulmonalarterien
1.4. PATHOLOGIE
1.4.1.
Tumoren der Lunge
5
5
7
7
1.4.1.1. Ätiologie
7
1.4.1.2. Epidemiologie
7
1.4.1.3. Einteilung der Lungentumoren
8
1.4.1.4. Metastasierung der Lungentumoren
10
1.4.1.5. Klassifikation der Lungentumoren
11
1.4.1.6. Vaskularisation der Lungentumoren
12
1.4.2.
Gefäßveränderungen
14
1.4.2.1. Altersbedingte Pulmonalarterienveränderungen
14
1.4.2.2. Krankheitsbedingte Pulmonalarterienveränderungen
14
1.4.2.3. Tumorbedingte Pulmonalarterienveränderungen
16
1.5. THERAPIE
1.5.1.
18
Modalitäten
18
1.5.1.1. Operation
18
1.5.1.2. Bestrahlung
19
1.5.1.3. Chemotherapie
20
1.5.1.4. Multimodale Behandlungskonzepte
21
1.5.2.
Behandlung der Lungentumoren
22
1.5.2.1. Kleinzellige Lungentumoren
22
1.5.2.2. Nicht- kleinzellige Lungentumoren
24
1.5.3.
Therapiebedingte Gewebsveränderungen
27
1.5.3.1. Veränderungen der Lunge
27
1.5.3.2. Veränderungen der Gefäße
29
2.
FRAGESTELLUNG
32
3.
MATERIAL UND METHODEN
34
4.
ERGEBNISSE
38
4.1. GEFÄßVERÄNDERUNGEN ALLER UNTERSUCHTEN PULMONALARTERIEN
38
4.1.1.
Entzündliche Infiltration
38
4.1.2.
Tumoröse Infiltration
39
4.1.3.
Intimaproliferation
40
4.1.4.
Stenosierung
41
4.1.5.
Obliteration
43
4.1.6.
Kompression
45
4.1.7.
Aufsplitterung der Membrana elastica interna
46
4.1.8.
Elastose
46
4.1.9.
Destruktion
47
4.1.10. Restlumen
48
4.2. GEFÄßVERÄNDERUNGEN IN ABHÄNGIGKEIT VOM HISTOLOGISCHEN TUMORTYP
4.2.1.
50
Adeno- und Plattenepithelkarzinome im Vergleich
50
4.3. GEFÄßVERÄNDERUNGEN IN ABHÄNGIGKEIT VON DER GEFÄßGRÖßE
4.3.1.
52
Kleine und große Gefäße von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen im Vergleich
52
4.4. GEFÄßVERÄNDERUNGEN IN ABHÄNGIGKEIT VOM REGRESSIONSGRAD
4.4.1.
55
Adeno- und Plattenepithelkarzinome sowie kleine und große Gefäße im Vergleich
55
4.5. GEFÄßVERÄNDERUNGEN IN ABHÄNGIGKEIT VOM RESTLUMEN
4.5.1.
64
Adeno- und Plattenepithelkarzinome sowie kleine und große Gefäße im Vergleich
64
71
4.6. ERGEBNISÜBERBLICK
4.6.1.
5.
Wichtigste Gefäßveränderungen
71
DISKUSSION
73
5.1. LASSEN SICH GEFÄßVERÄNDERUNGEN BEHANDELTER TUMOREN MIT DENEN VERGLEICHEN, DIE KEINER
PRÄOPERATIVEN THERAPIE UNTERZOGEN WAREN ?
73
5.1.1.
Vergleich der Gefäßveränderungen insgesamt
73
5.1.2.
Vergleich der Gefäßveränderungen getrennt nach Tumortyp und Gefäßgröße
76
5.2. STELLEN DIE GEFÄßVERÄNDERUNGEN RESULTATE DER THERAPIE DAR ?
79
5.2.1.
Gefäßveränderungen therapieunabhängiger Genese
79
5.2.2.
Typische Gefäßveränderungen nach Strahlen- und Chemotherapie
81
5.2.3.
Gefäßveränderungen abhängig vom Ausmaß der therapieinduzierten Tumorregression
82
5.3. IN WIEWEIT BEEINFLUSSEN SICH GEFÄßVERÄNDERUNGEN UND RESTLUMEN GEGENSEITIG ?
91
5.3.1.
Gefäßveränderungen verantwortlich für verbleibende Restlumina
91
5.3.2.
Gefäßveränderungen in Korrelation zum verbliebenem Restlumen
91
5.4. WELCHE FOLGEN ERGEBEN SICH AUS DEN GEFÄßVERÄNDERUNGEN?
94
5.4.1.
Tumorversorgung
94
5.4.2.
Pulmonale Situation
95
6.
ZUSAMMENFASSUNG
98
7.
LITERATURVERZEICHNISS
101
8.
ANHANG
138
9.
LEBENSLAUF
160
1. EINLEITUNG
1.1.
Einleitung
Nach wie vor stellt der Lungentumor mit einer Inzidenz von jährlich ungefähr 45.000
Neuerkrankungen die häufigste maligne Tumorerkrankung in der Bundesrepublik
Deutschland dar. Während bei Männern nach zwanzig Jahren mit nahezu konstanter Inzidenz
erstmals eine rückläufige Tendenz zu beobachten ist, ist der prozentuale Anteil der
Zuwachsrate jedoch zugunsten der Frauen verschoben (Drings 1986, Krebsatlas 1997).
Für die Prognose und die Therapie ist die histologische Differentialdiagnose zwischen
kleinzelligem bzw. nicht- kleinzelligem Lungentumor, dazu gehören Plattenepithel-,
großzellige und Adenokarzinome, ebenso von entscheidender Bedeutung wie die
Topographie, Größe und das Metastasierungsverhalten des Tumors (Müller 1986, Braun
1986). Im Gegensatz zum kleinzelligen Lungentumor besteht bei dem nicht- kleinzelligen
Lungentumor eine eindeutige Beziehung zwischen dem Tumorstadium entsprechend der
TNM- Klassifikation und der Prognose der Erkrankung (Braun 1986).
Bislang sind die Therapieresultate nicht zufriedenstellend, die 5- Jahres- Überlebensrate liegt
insgesamt unter 10 %. Die mediane Lebenserwartung liegt laut Preiß bei 8 bis 12 Monaten
(Preiß 1990).
Verantwortlich dafür dürften das schon oft bei Diagnosestellung lokal fortgeschrittene
Tumorstadium sein, die bereits erfolgte Metastasierung, die hohe Rezidivrate und die relativ
hohe Anzahl der als nicht- operabel geltenden Patienten, sei es aufgrund der
Tumorausbreitung oder aus internistischen Gründen.
Erst seit jüngerer Zeit gibt es Therapiekonzepte, die Fortschritte bei der Behandlung von
Lungentumoren bringen könnten. Neben verbesserten diagnostischen Möglichkeiten,
Operations- und Bestrahlungstechniken ist es vor allem die Kombination der einzelnen
Modalitäten in unterschiedlicher Reihenfolge, die derzeit Gegenstand zahlreicher Studien ist.
Zum einen kann z.B. präoperativ eine Verkleinerung der Tumormasse erreicht werden, die
dem Patienten unter Umständen eine Operation erst ermöglichen kann, zum anderen kann
eine postoperative Therapie den verbliebenen Resttumor vernichten. Der Chemotherapie
kommt hier eine besondere Bedeutung zu, da durch sie zusätzlich das Auftreten von
Fernmetastasen beeinflußbar zu sein scheint.
1
Für den Erfolg dieser Therapie ist ein intaktes Gefäßsystem des funktionellen Kreislaufs
notwendig.
Daß dies aber bei bösartigen Lungentumoren nicht der Fall ist, konnte sowohl durch
postmortale angiographische Darstellungen der Pulmonalarterien gezeigt werden, als auch
durch histologisch- morphometrische Untersuchungen (Delarue et al. 1954; Delarue et al.
1955; Milne 1967; Reitemeyer et al. 1984; Fisseler- Eckhoff et al. 1987). Unterschiedliche
Stadien tumorbedingter Gefäßkompressionen, Infiltrationen, entzündlicher Veränderungen bis
hin zur völligen Zerstörung der Gefäße wurden beschrieben (Ballantyne et al. 1957; Steinberg
u. Findby 1959; Mosely u. Dickson 1960; Krüger u. Ruckes 1966; Bariety et al. 1967; Kolin
u. Koutoulakis 1987; Fisseler- Eckhoff u. Müller 1994).
Es stellt sich nun im weiteren die Frage nach Gefäßveränderungen in nicht- kleinzelligen
Lungentumoren, welche zuvor einer präoperativen multimodalen Therapie unterzogen
wurden. Dies zu untersuchen, ist Inhalt der vorliegenden Arbeit.
2
1.2.
Anatomische Verhältnisse
1.2.1. Aufbau der Lunge
Durch die Anordnung der verschiedenen Abschnitte des Bronchialbaums, der Gefäße und
auch durch Bindegewebssepten läßt sich die Lunge sowohl nach topographischen als auch
nach funktionellen Gesichtspunkten gliedern. Zunächst findet eine Aufteilung in
Lungenlappen, Lobi pulmonales, statt, die durch die Fissurae interlobulares getrennt werden.
In der linken Lunge finden sich ein Lobus inferior und ein Lobus superior, auf der rechten
Seite zusätzlich ein dritter Lappen, der Lobus medius. Bedeckt wird die Oberfläche durch
Pleura visceralis.
Ein zentral gelegener Bronchus sowie ein Ast der Arteria pulmonalis unterteilen einen
Lappen, äußerlich nicht erkennbar, in Segmenta bronchopulmonalia. Insgesamt entstehen auf
diese Weise zehn bronchoarterielle Segmente in der rechten Lunge, in der Regel jedoch nur
neun in der linken. Venen verlaufen im Bindegewebe, durch das diese Lungeneinheiten, wenn
auch nur unvollständig, getrennt werden. Ebenfalls durch Bindegewebe, hier als Septa
interlobularia bezeichnet, wird die Unterteilung in Lobuli pulmonales vorgenommen. Die
Lungenläppchen hinterlassen eine polygonale Felderung auf der Oberfläche, die allerdings
nur in der Mantelzone als Felder mit einem Durchmesser von 1- 4 cm zu erkennen sind.
Der Bronchialbaum als luftleitender Abschnitt und die alveolären, für den Gasaustausch
zuständigen Abschnitte machen den funktionellen Bau der Lunge aus. Nach der Aufteilung in
einen rechten und linken Hauptbronchus, Bronchus principalis dexter et sinister, entspricht
die weitere Gliederung des Bronchialbaumes der Einteilung der Lunge in Lappen und
Läppchen. So folgen auf den Hauptbronchus Bronchi lobares, rechts drei, links zwei. Nun
folgen Segmentbronchi, aus denen durch dichotome Teilung Bronchioli hervorgehen, die
unterhalb eines Durchmessers von einem Millimeter als Bronchioli terminales bezeichnet
werden. Bis zur Teilung in Bronchioli werden in den vorhergehenden Abschnitten dem
Aufbau der Tachea entsprechend Knorpelanteile in der Wand der Bronchi gefunden, distal der
Bronchioli sind diese mit kontinuierlichem Bronchialepithel ausgekleidet. Die sich
anschließenden Bronchioli respiratorii gehen nach weiteren Aufteilungen in Ductus
alveolares über. Für die beiden letztgenannten Abschnitte sind Alveolen charakteristisch, die
mit dem Septum interalveolare eine gemeinsame Wand besitzen und die für den Gasaustausch
3
die entscheidenden Bereiche sind. Alle Alveolen, die einem Bronchiolus terminalis
zugeordnet werden können, werden als Azinus zusammengefaßt (v. Hayek 1970).
1.2.2. Aufbau des Gefäßsystems
Es wird bei dem Blutversorgungssystem der Lunge zwischen einem funktionellen und einem
nutritiven Kreislauf unterschieden.
Gefäße des funktionellen Kreislaufs werden als Vasa publica bezeichnet und dienen dem
Gasaustausch, indem deren Arteriae pulmonales das aus dem Körper herantransportierte
Kohlendioxid in der Lunge abgeben und anschließend oxygeniertes Blut über die Venae
pulmonales zum Herzen zurückführen.
Die Aa. und Vv. pulmonales stellen mit den Kapillaren den Lungenkreislauf dar, in dem im
Gegensatz zum großen Keislauf ein Niederdrucksystem herrscht.
Die Pulmonalarterien entspringen dem gemeinsamen Stamm des Truncus pulmonalis, treten
jeweils am Hilus pulmonalis in die Lunge ein und folgen mit wenigen Abweichungen dem
Bronchialbaum und seinen Aufzweigungen (Eliott u. Reid 1965). Durch peribronchiales
Bindegewebe sind die Gefäße mit den Bronchien und Bronchiolen verbunden.
Angiographisch konnten die Aufteilungen der Aa. pulmonales verfolgt und somit auch deren
Durchmesser bestimmt werden. 7,5 mm beträgt der durchschnittliche Durchmesser einer
Segmentarterie, Dotter u. Steinberg legten 1949 den Durchmesser für Subsegmentarterien mit
ungefähr 6 mm fest. Prälobulararterien werden mit 1,5 mm von Lobulararterien mit einem
mittleren Durchmesser von 0,6 mm unterschieden. Junghanns fand für Terminalarterien
einen Durchmesser von 200 bis 300 µm (Junghanns 1958). Im histologischen Präparat konnte
für Lungenarteriolen eine maximale Dicke von 100 µm aufgezeigt werden (Harris u. Heath
1977; Murray 1978).
Das mit Sauerstoff angereicherte Blut sammelt sich nach Durchfluß des Kapillarnetzwerkes
zunächst in Venolen, die sich zu Venen zusammenfinden, im interlobulären und
intersegmentalen Bindegewebe verlaufen und durch Orientierung am Bronchialbaum als Vv.
pulmonales den Lungenhilus erreichen. Lungenvenen haben keine Klapppen wie sie in Venen
des Körperkreislaufs gefunden werden.
4
Die Vasa privata des nutritiven Gefäßsystems versorgen den überwiegenden Teil des
Lungengewebes, den Bronchialbaum, die Gefäßwände der Pulmonalarterien- und venen und
liegen bis zu den Bronchioli respiratorii in enger Nachbarschaft zu den Bronchien und
Bronchioli (v. Hayek 1970; Müller u. Bordt 1974).
Dort anastomosieren sie mit den Aa. pulmonales, venöses Blut gelangt in arterialisiertes Blut
und Blut beider Systeme fließt über die postkapillären Venen über den linken Vorhof in den
großen Kreislauf. Auch über die Vv. azygos, hemiazygos und interkostale Venen fließt, wenn
auch nur ein geringer Teil des Bronchialarterienblutes ab und somit in den rechten Vorhof
(Murray 1978).
1.3.
Histologie
1.3.1. Gefäßaufbau der Pulmonalarterien
Verglichen mit gleich großen Arterien des Körperkreislaufs fällt die geringere Wanddicke der
Pulmonalarterien auf (Töndury u. Weibel 1958). Außerdem enthalten sie einen höheren
Anteil an elastischen Fasern, wodurch sie den Druckschwankungen von 20 mm Hg in der
Systole und 8 mm Hg in der Diastole besser standhalten können (Witzleb 1985).
Der insgesamt niedrigere Druck im Lungenkreislauf erklärt auch die geringere Wandstärke.
Die Arterienwand läßt sich in drei Schichten gliedern, in eine Intima, Media und Adventitia.
Grundsätzlich muß bei den Pulmonalarterien zwischen einem elastischen und einem
muskulären Typ unterschieden werden, da Ausprägung und Zusammensetzung der einzelnen
Schichten und ihrer Grenzmembranen für jeden Typ charakteristische Merkmale aufweisen.
Elastische Pulmonalarterien, deren durchschnittlicher äußerer Durchmesser von mehreren
Autoren auf mehr als 1000 µm festgelegt werden konnte, besitzen eine Intima, die aus einem
einfachen Endothelrohr besteht, aber auch eine Schicht enthalten kann, die sich aus
Bindegewebe und zahlreichen elastische Fasern zusammensetzt (Brenner 1935; Merkel 1949;
Dunnhill 1960; Harris u. Heath 1977; Murray 1978; Töndury u. Weibel 1958).
Die zwischen Intima und Media liegende Membrana elastica interna zeigt sich aufgrund ihrer
längs verlaufenden, dicken Fasern im orthograd getroffenen Gefäß als gewellte, ringförmige
5
Linie. Sie ist weniger deutlich ausgeprägt als bei Arterien des Körperkreislaufs. Die Media
besteht hauptsächlich aus elastischen Lamellen, zwischen denen glatte Muskelzellen,
Kollagen und Bindegewebe anzutreffen sind (Harris u. Heath 1977). Die konzentrisch
angeordneten elastischen Lamellen nehmen mit der Größe des Gefäßes in ihrer Anzahl zu,
nach außen hin verdicken sich die kräftiger werdenden Lamellen, von denen die 2- 3
äußersten wie eine Membrana elastica externa imponieren. Die elastischen Fasern können laut
Merkel sowie Töndury u. Weibel zum Lumen hin auch direkt bis unter das Endothel reichen.
An das lockere Bindegewebe des Peribronchium findet die Adventitia mit ihren ausgeprägten
kollagenen, dagegen nur spärlichen elastischen Bindegewebsfasern Anschluß (Töndury u.
Weibel 1958).
Pulmonalarterien vom muskulären Typ sind in der Regel mit einem äußeren Durchmesser von
100 bis 1000 µm kleiner als elastische Gefäße und kommen ab dem Übergang von Bronchien
in Bronchioli vor.
Deutlich erkennbar sind nun zwei elastische Membranen. Unterschiedlich ist dagegen deren
Zusammensetzung: Die Lamina elastica interna ist aus dicht gelagerten, dicken Längsfasern
aufgebaut, während die Fasern der Lamina elastica externa eher zirkulär verlaufen (Töndury
u. Weibel 1958).
Zwischen ihnen liegt die aus 4- 5 Schichten glatter Ringmuskelzellen bestehende Media mit
nur ganz geringen Anteilen elastischer Fasern. Auch wenn bei diesen Gefäßen von einem
muskulären Aufbau gesprochen wird, so beträgt der Anteil der muskulären Masse unter
physiologischen Bedingungen nicht mehr als 5 % der Gesamtwandmasse (Murray 1978).
Als Übergang zum Peribronchium folgt die Adventitia, die durch ein Geflecht aus kollagenen
Fasern mit schräg und längs verlaufenden elastischen Fasern gekennzeichnet ist.
6
1.4.
Pathologie
1.4.1. Tumoren der Lunge
1.4.1.1. Ätiologie
Die Ätiologie des Lungentumores gilt heute als geklärt. An erster Stelle kann als wichtigster
Risikofaktor das Zigarettenrauchen als Ursache für die Entstehung des Lungenkrebses
verantwortlich gemacht werden (Graham 1951; Wynder 1972; Müller 1983; Zeller u.
Schmähl 1985; Drings 1986; Schmähl 1987; Krebsatlas 1997).
Zu 85 % ist der Tabakrauch, in dem zahlreiche krebserzeugende polyzyklische
Kohlenwasserstoffe und Kokarzinogene enthalten sind, Ursache des Lungenkrebses. Es
konnten direkte Zusammenhänge zwischen Rauchgewohnheiten und Karzinomgefährdung
aufgezeigt werden (Müller 1976; Zeller u. Schmähl 1985). Auch gilt die Exposition von
Nichtrauchern gegenüber Tabakrauch als Risikoerhöhung mittlerweile als bestätigt
(Krebsatlas 1997).
Zahlreiche berufsbedingte Noxen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. Hier sind vor allem
ionisierende Strahlung, Asbest, Arsen, Chrom und Nickel zu nennen.
Neben endogenen Faktoren wie Ernährung und genetische Disposition steht auch ein
sogenannter
Urbanisationsfaktor
zur
Diskussion,
durch
den
der
ubiquitären
Schadstoffbelastung in der Luft Rechnung getragen werden soll (Müller 1983; Zeller u.
Schmähl 1985; Schmähl 1987). In der Zwischenzeit konnte einzig für Lungentumoren ein
Zusammenhang zwischen der Schadstoffbelastung der Luft und der Erhöhung des
Lungenkrebsrisikos gezeigt werden (Krebsatlas 1997).
1.4.1.2. Epidemiologie
Kein anderer Tumor hat in den vergangenen Jahrzehnten weltweit so sehr an Häufigkeit
zugenommen wie der Lungentumor (Silverberg 1980).
Verglichen mit den Zahlen aus den 30er Jahren ist eine Zunahme um ein Vielfaches zu
verzeichnen (Müller 1983). Damit stehen in der Todesursachenstatistik die bösartigen
7
Neubildungen der Atmungsorgane beim Mann mit fast 30 % an der Spitze aller bösartigen
Tumorerkrankungen (Müller 1976; Krebsatlas 1997).
Verändert hat sich die Geschlechterverteilung. Während bei Männern nach einer starken
Zunahme der Sterblichkeit bis zum Ende der siebziger Jahre eine Stagnation bis zum Ende
der achtziger Jahre eintrat, die daran anschließend in einen Rückgang überging, konnte für
Frauen eine eher gegenläufige Entwicklung verzeichnet werden. Hier verläuft die Tendenz
der Sterblichkeit anhaltend nach oben (Krebsatlas 1997).
Von mehreren Autoren konnte die stärker steigende Inzidenz bei Frauen bei leicht fallender
Inzidenz bei Männern bestätigt werden (Deaner 1970; Schneiderman u. Levin 1972; Wynder
1973; Beamis 1975; Vincent 1977; Drings 1986).
So wird vorausgesagt, daß auch bei Frauen dieser Tumor die erste Stelle der bösartigen
Neubildungen erreichen wird (Drings 1986). Veränderte Rauchgewohnheiten sollen hierfür
hauptsächlich die Ursache sein (Wynder 1973).
Der Altersgipfel dieser Erkrankung liegt im siebten Lebensjahrzehnt (Müller 1976; Drings
1986).
1.4.1.3. Einteilung der Lungentumoren
Topographisch lassen sich die Lungentumoren in zentrale und intermediäre, periphere und
diffus infiltrierende, pneumonisch wachsende Tumoren untergliedern (Müller 1983).
Für Therapie und Prognose ist jedoch die histologische Differentialdiagnose von
entscheidender Bedeutung (Müller 1985; Müller 1986).
Nach Grundmann sind bösartige Tumoren nicht aus einer einzelnen Zelle hervorgegangen,
sondern stellen die Endstufe einer Reihe von Zell- und Gewebsveränderungen dar
(Grundmann
1980).
Zu
den
Präneoplasien
der
Bronchialschleimhaut
zählen
Epithelhyperplasien, Metaplasien und Mikropapillomatose, Dysplasien in drei verschiedenen
Graden und das Carcinoma in situ (Müller 1979; Müller u. Eckhoff 1991).
Die vier histologischen Haupttypen umfassen Plattenepithel-, Adeno-, klein- und großzellige
Karzinome, die vor allem in ihrer Häufigkeit und Herkunft einige Charakteristika aufweisen.
Plattenepithelkarzinome bilden mit ungefähr 40 % die größte Gruppe der Lungentumoren.
Meist im Bereich der Segment- und Subsegmentbronchien entstehend zeigen sich häufig enge
8
Beziehungen zu präneoplastischen Veränderungen, die für Minna einen Beweis des primären
Ursprungs der Tumorentwicklung darstellen (Minna et al.1989).
Durch ihre Neigung, Nekrosen zu bilden, entstehen z. T. ausgedehnte Tumorkavernen (Müller
1983).
In ihrer Häufigkeit folgen die kleinzelligen Karzinome mit einem Anteil von ungefähr 20 %.
Diese Tumoren, deren Zellen durchschnittlich nur 9 µm groß sind, zeichnen sich durch eine
frühzeitige Metastasierung aus. Nicht selten führen metastasenbedingte Beschwerden zur
Entdeckung des dann schon weit fortgeschrittenen Tumorleidens (Müller 1985).
Der Nachweis von neurosekretorischen Granula scheint mit den paraneoplastischen
Symptomen der ektopen Hormonproduktion in enger Verbindung zu stehen (Mc Dowell
1976; Müller 1986).
Adenokarzinome, deren Inzidenz stark zugenommen hat und die unter Frauen, Nichtrauchern
und Patienten unter vierzig Jahren die häufigste Tumorart darstellen, sind mit ungefähr 15 25 % die drittgrößte Tumorgruppe (Neuman et al. 1956; Wynder u. Berg 1967; Valaitis
1981). Als Ursprungszellen kommen sowohl Zylinderepithelzellen, Clara- Zellen als auch
Pneumozyten Typ II in Frage (Fasske 1984). Diffus infiltrierend wachsen sie intraalveolär als
sogenannte Alveolarzellkarzinome in peripheren Abschnitten der Lunge.
Der Nachweis von Schleim ist zwar kein beweisendes Kriterium, jedoch ein häufiges
Phänomen (Müller 1985). So fanden Walter u. Pryce in allen von ihnen untersuchten
Adenokarzinomen Schleim (Walter u. Pryce 1955).
Bis zu 40 µm große Zellen sind ebenso charakteristisch für großzellige Lungentumoren wie
atypische epitheliale Zellen mit hyperchromatischen, oft gelappten Zellkernen und reichlich
Zytoplasma (Müller 1983). Plattenepitheliale, drüsige oder kleinzellige Anteile sind nicht
nachweisbar. Hervorzuheben ist auch hier die Tendenz zu lokaler Infiltration und
Metastasierung, sowie zur Entstehung von Nekrosezonen (Müller 1983; Minna et al. 1989).
Bei jeder beschriebenen Tumorart wurden in der WHO- Klassifikation Subtypen festgelegt,
die jedoch für die Therapie und Prognose nicht von Relevanz sind (WHO 1981). Deswegen
wird an dieser Stelle auf eine weitergehende Darstellung verzichtet.
Problematisch bei der exakten Klassifizierung ist die Heterogenität der Lungentumoren. Ein
einheitliches histologisches Bild zeigen lediglich 40- 50 % der Lungentumoren (Schubert
1975; Müller u. Eckhoff 1989).
9
Unter der Bezeichnung Narbenkarzinom werden Tumoren zusammengefaßt, die im Bereich
alter Lungennarben entstanden sind. Eine Tuberkuloseerkrankung kann in einer Vielzahl der
Fälle als Erklärung für die Entstehung solcher Narben dienen, wenn auch die eindeutige
Ätiologie oft nicht nachzuvollziehen ist. In Betracht gezogen werden muß auch die
Möglichkeit, daß es in zentralen Tumorbereichen aufgrund einer Minderversorgung mit
Sauerstoff zu einem Untergang von Gewebe mit anschließender Narbenentwicklung
gekommen ist (Haupt u. Kühn 1968; Reitemeyer et al. 1987; Kolin u. Koutoulakis 1988;
Fisseler- Eckhoff et al. 1988).
1.4.1.4. Metastasierung der Lungentumoren
Bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegen in über 50 % der Lungentumoren
Lymphknotenmetastasen vor. Bei einigen Tumortypen sind Abhängigkeiten der hämatogenen
Metastasierung von der histologischen Differenzierung zu sehen (Junker u. Müller 1989).
Grundsätzlich kann festgehalten werden, daß eine höhere Metastasierungsrate bei Tumoren
mit niedrigem Differenzierunggrad zu erwarten ist ( Müller 1983).
Die lymphogenen Metastasierungswege dagegen scheinen von der Lokalisation des
Primärtumors abhängig zu sein (Junker et al. 1987).
Über
intrapulmonale
Lymphdrainage
erreichen
Tumorzellen
zunächst
regionale
bronchopulmonale Lymphknoten, von dort zu Hilus-, tracheobronchiale, mediastinale und
retroperitoneale Lymphknotenstationen.
Am häufigsten, nämlich mit 85 %, erfolgt die lymphogene Metastasierung bei kleinzelligen
Karzinomen, während Plattenepithel- und Adenokarzinome zu 57 % bzw. zu 51 %
lymphogen metastasieren.
Ausmaß und Lokalisation der hämatogen gestreuten Fernmetastasen variieren beträchtlich
zwischen den Tumortypen. So fällt vor allem das kleinzellige Karzinom durch eine
frühzeitige Metastasierung auf, dessen Metastasen in zahlreichen Organen zu finden sind:
Leber, Gehirn, Knochen, Nebennieren, Pankreas, Schilddrüse, Hypophyse und Hoden
(Matthews 1976; Müller 1978; Braun 1986; Menne u. Müller 1984). Insgesamt liegt die
Metastasierungsrate bei 85 %.
10
Mit 77 % liegen Adenokarzinome an zweiter Stelle der Metastasierungshäufigkeit, wobei
besonders bei diesen Tumoren gilt, daß sie bei höherer Differenzierung weniger metastasieren
(Müller 1983). Bevorzugt finden sich sehr früh Tochtergeschwulste im Zentralnervensystem.
Aufgrund ihres langsamen Wachstums bleiben Plattenepithelkarzinome lange Zeit lokal
begrenzt, was sich auch in der Metastasierungsrate von 55 % niederschlägt (Müller 1983).
1.4.1.5. Klassifikation der Lungentumoren
Nach Vorschlägen zahlreicher Experten entstand mit der TNM- Klassifikation der UICC 1979
ein international einheitliches System zur Einteilung der Lungentumoren. Basierend auf
klinischen, röntgenologischen und endoskopischen Befunden werden Tumoren entsprechend
ihres klinischen Stadiums eingruppiert. Die Ausdehnung des Primärtumors findet sich in dem
Kürzel T für Tumor wieder, N ( = Nodulus) beschreibt das Ausmaß des Lymphknotenbefalls
und das Ausmaß der Fernmetastasierung wird durch den Buchstaben M beschrieben.
Zusätzlich legte man eine Einteilung der TNM- Klassifizierung in vier Stadien fest (Staging).
Dem Stadium I entsprechen: T1
N0
M0
T2
N0
M0
T1
N1
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
T3
N1
M0
T1-3 N2
M0
T1-4 N3
M0
Stadium II:
Stadium III a:
Stadium III b:
T4
Stadium IV:
N0-3 M0
T0-4 N0-3 M1
Diese Einteilung, bei der erstmals eine Untergliederung des Stadium III erfolgte, wurde von
Mountain festgelegt (Mountain 1986). In der Zwischenzeit liegt eine neue Stadieneinteilung
vor, welche jedoch bei dem dieser Arbeit zugrundeliegendem Studienprotokoll nicht mehr zur
Anwendung gekommen ist (Mountain 1997).
Bei einer weiteren Form der Klassifikation, dem Grading, finden histopathologische
Malignitätsgrade Berücksichtigung. Vier Grade wurden festgelegt:
11
G1 für gut, G2 für mäßig, G3 für schlecht differenzierte und G4 für undifferenzierte Tumoren
(UICC 1987). Ein Grad Gx umfaßt Tumoren, deren Differenzierung nicht möglich ist.
Gerade für Lungentumoren gestaltet sich das Grading aufgrund der Heterogenität oft
problematisch (Müller u. Reichel 1990). Kleinzellige Lungentumoren nehmen eine
Sonderstellung ein, so daß sich eine Einteilung in “limited disease“ , bei dem sich das
Tumorgeschehen noch auf die ipsilaterale, ursprüngliche Thoraxhälfte beschränkt, und
“extensive disease“ im klinischen Alltag bewährt hat (Sauer u. Wilmanns 1991; Havemann
u. Wolf 1991).
Die Tumoren der Stadien I und II gelten, bislang zumindest, als operabel. Solange keine
Fernmetastasen (M0) vorliegen und der Tumor mit T1-2 als nichtinvasiv gilt, entscheidet der
Nachweis bzw. das Fehlen eines mediastinalen Lymphknotenbefalls über die Operabilität des
Patienten (Braun 1986). Die operative Behandlung höher- gradiger Tumoren bleibt derzeit
kontrollierten Studien vorbehalten. Vorhandene Lymphknotenmetastasen versucht man mit
Hilfe der Chemotherapie oder Bestrahlung zu bekämpfen.
1.4.1.6. Vaskularisation der Lungentumoren
Die Blutversorgung der Lungentumoren wird hauptsächlich von neugebildeten Gefäßen der
Bronchialarterien übernommen (Wood u. Miller 1938; Wright 1938; Cudkovicz u. Armstrong
1953; Delarue et al. 1965; Neyazaki 1970; Müller 1983). Eher peripher gelegene Tumoren
zeigen eine zunehmende Beteiligung der Pulmonalarterien (Milne 1967).
Mit Hilfe von klinischen und postmortalen, selektiven angiographischen Darstellungen
konnten je nach Tumorgröße unterschiedliche Vaskularisationsmuster nachgewiesen werden.
Die Veränderungen reichen von einer Proliferation korrekt ausgerichteter Gefäße über
wollknäuelartige Gefäßkonvolute bis hin zu Kontrastmittelextravasaten in nekrotischen
Tumorarealen (Meyer- Schwickerath 1977). Im Zuge der Hypervaskularisierung sind
vermehrt Anastomosen zwischen Pulmonal- und Bronchialarterien entstanden (Cudkovicz u.
Armstrong 1953; Harris u. Heath 1977; Müller u. Meyer- Schwickerath 1978).
Einige Autoren sehen Abhängigkeiten von der histologischen Differenzierung des Tumors,
jedoch lassen sich zuverlässige Rückschlüsse nur bedingt ziehen (Milne 1967; Ikeda et al.
1968; Neyazaki et al. 1970). Ein geordneteres, weniger dichtes Gefäßmuster zeichnet mehr
differenzierte
Tumoren
wie
Plattenepithel12
und
Adenokarzinome
aus,
während
schnellwachsende klein- und großzellige Tumoren durch stark verzweigte Gefäßkonvolute
mit vielen neugebildeten Kapillaren auffallen (Müller 1983).
Als schwierig kann sich die Abgrenzung zu vorbestehenden oder begleitenden
Lungenveränderungen gestalten. Entzündungen, Vernarbungen, alte tuberkulotische Herde,
Atelektasen, Abszesse und Tumorkavernen sind in der Lage, ähnliche angiographische
Befunde hervorzurufen. Ikeda gelang es dennoch 1968 in einer Studie, Charakteristika zur
Unterscheidung einiger wichtiger Lungenprozesse herauszuarbeiten (Ikeda et al. 1968).
13
1.4.2. Gefäßveränderungen
1.4.2.1. Altersbedingte Pulmonalarterienveränderungen
Die auffälligsten Befunde stellen Veränderungen der Intima dar. Schon 1935 wurden von
Brenner Intimaproliferationen als typisch altersbedingte Gefäßwandveränderung erkannt.
Unregelmäßige Verdickungen, die in kleineren muskulären Arterien am häufigsten
vorkommen, während sie bei elastischen Arterien eher die Ausnahme sind, sind in ihrer
Ausprägung charakteristisch (Wagenvoort u. Wagenvoort 1965).
Im Gegensatz zur Intima verändert die Media mit zunehmendem Alter kaum ihre
durchschnittliche Dicke (Wagenvoort u. Wagenvoort 1977). Lediglich im Querschnitt zeigen
sich Unregelmäßigkeiten in der Dicke und die angrenzenden elastischen Membranen schaffen
keine deutliche Abgrenzung mehr (Wagenvoort u. Wagenvoort 1965).
Auerbach beschreibt eine generelle Dickenzunahme der Pulmonalarterienwand, ohne näher
auf Verdickungen der einzelnen Schichten einzugehen. Jedoch sind Gefäße von Rauchern in
einem stärkeren Maße betroffen als die Gefäße von Nichtrauchern (Auerbach et al. 1963).
Mit dem Alter scheinen Wandbestandteile Veränderungen in der Zusammensetzung zu
erfahren (Farrar et al. 1965). Elastische Komponenten nehmen ab, hyaline und kollagene
dagegen nehmen zu (Simons u. Reid 1969; Harris u. Heath 1977). Daraus resultiert eine
Abnahme der Lungenelastizität (Hartung 1957).
1.4.2.2. Krankheitsbedingte Pulmonalarterienveränderungen
Der
pulmonale
Bluthochdruck
Gefäßwandveränderungen
aus.
zeichnet
Die
sich
durch
Ursachen
des
besonders
stark
Bluthochdrucks
ausgeprägte
können
ganz
unterschiedlicher Natur sein. Sowohl Veränderungen des Lungengewebes und der
Lungenstrombahn selbst, als auch kardial bedingte Ursachen, hier vor allem angeborene
Septumdefekte
und
Herzklappenfehler,
kommen
in
Frage.
Besteht
keine
dieser
Möglichkeiten, ist von einer primären, auch idiopathisch genannten, Hypertonie auszugehen.
Intimafibrosen und Mediahypertrophien kennzeichnen beide Formen der Hypertonie, primäre
wie sekundäre, jedoch entscheidet die Grunderkrankung über das Ausmaß und die Art der
Veränderungen (Heath u. Whitaker 1955; O`Neal et al. 1955; Edwards 1957; Heath u. Best
14
1958; Heath u. Edwards 1958; Wagenvoort 1959; Dunnill 1960; Wagenvoort et al. 1967;
Wagenvoort u. Wagenvoort 1970; Dingemans u. Wagenvoort 1978; Wagenvoort 1986;
Wagenvoort 1988).
Plexiforme Läsionen stellen den höchsten Grad der Pulmonalgefäßveränderungen dar, von
denen bevorzugt Gefäße des muskulären Typs betroffen sind (Naeye u. Vennart 1960).
Atriale und ventrikuläre Septumdefekte mit Links- Rechts- Shunt, persistierender Ductus
arteriosus, Mitralstenosen, primäre pulmonale Hypertension, chronische Hypoxie führen über
einen erhöhten Gefäßwiderstand und Vasokonstriktion zu Veränderungen, die unter der
Bezeichnung der plexogenen Arteriopathie zusammengefaßt werden (Wagenvoort 1988).
Am Anfang stehen Intimaproliferation und Mediahypertrophie. In der Intima findet zunächst
eine zelluläre Proliferation statt, durch Ablagerung von Kollagen und elastischen Lamellen
entwickelt sich dann eine konzentrisch laminäre Intimafibrose, die zu einer starken
Lumenverengung führt. Außerdem lassen sich glatte Längsmuskulaturzellen nachweisen, von
denen man eine Migration aus der Media annimmt (Poole et al. 1971).
Der Mediahypertrophie liegen eine Größenzunahme und eine Vermehrung glatter
Muskelzellen zugrunde (Heath u. Best 1958).
Eine ausgeprägte Dilatation der Gefäße folgt den ersten Veränderungen. Sogenannte
dilatative Läsionen umfassen venenähnliche Äste hypertrophierter muskulärer Arterien,
kavernöse und angiomatöse Läsionen (Wagenvoort 1988).
Über fibrinoide Nekrosen und entzündliche Infiltrationen nehmen die Veränderungen ihren
Lauf, die in plexiformen Läsionen mit Zerstörung der Arterienwand enden (Naeye u. Vennart
1960; Wagenvoort et al. 1984).
Short wies auf das Problem hin, daß ein erhöhtes Wand- Lumen- Verhältnis die
Entscheidung, ob eine Hypertrophie oder eine Konstriktion des Gefäßes vorliegt, wesentlich
erschweren kann (Short 1962).
Exzentrische Intimafibrosen entstehen bei chronisch venöser Hypertonie, Thrombembolien
und chronischen Thrombosen, die nach Rekanalisation durch intraarterielle fibröse Septen
auffallen (Wagenvoort u. Wagenvoort 1970).
Experimentelle Verletzungen arterieller Gefäße zeigten anfangs thrombotische und
hämostatische Reaktionen. Später resultierte eine verdickte Intima, die sich aus einer
bedeckenden Endothelschicht mit zahlreichen glatten Muskelzellen zusammensetzt und in der
15
elektronenmikroskopisch Kollagen, Elastin und Mikrofibrillen gefunden werden konnten
(Poole 1971).
Thrombose, exzentrische Intimafibrose, plexiforme Läsionen und Aneurysma- ähnlich
dilatierte, gewundene Gefäße wurden nach intravenösem Drogenabusus beobachtet
(Tomashefski u. Hirsch 1980).
In seltenen Fällen entwickelten auch Patienten mit Leberzirrhose pulmonalen Hochdruck und
wiesen ebenfalls die oben genannten Gefäßveränderungen auf (Harris u. Heath 1977).
1.4.2.3. Tumorbedingte Pulmonalarterienveränderungen
Das Spektrum der Veränderungen der A. pulmonalis bei bösartigen Lungentumoren reicht
angiographischen Befunden zufolge von Kaliberabnahmen bis hin zu einem völligen Abbruch
des Gefäßverlaufes (Steinberg u. Findby 1959; Fisseler- Eckhoff et al. 1987).
Abhängigkeiten von der Lokalisation des Primärtumors konnten nachgewiesen werden. So
sind es Arterien zentraler, hilusnaher Tumoren, die frühzeitig Stenosierungen und
Deviationen unterliegen. Als Resultat stellen sich Minderversorgungen oder sogar völlige
Unterbrechungen
Subsegmentarterien
der
der
Versorgung
des
intermediären
Lungenparenchyms
Lungentumoren
werden
ein.
Segment-
dagegen
in
und
ihren
Teilungswinkeln aufgeweitet und im Tumorrandbereich parallelisiert und gebündelt.
Gefäßabbrüche und baumwollartige Gefäßmuster kennzeichnen Prälobulararterien in
peripheren Lungentumoren (Bergmann 1980; Fisseler- Eckhoff et al.1987).
Aufgrund ihrer Wandzusammensetzung und des relativ hohen intraluminalen Druckes wird
der Pulmonalarterie ein besonderer Widerstand gegen Invasion von Tumorzellen
zugesprochen (Shivas u. Finlayson 1965).
Dennoch gelingt es Tumorzellen, dieses Hindernis zu überwinden. Angaben zur Häufigkeit
schwanken jedoch. Zwischen 58 % und 87 % liegt die Invasionsrate, die von Kolin und
Koutoulakis beschrieben wurde (Kolin u. Koutoulakis 1987). Sie sehen keine Verbindung zur
histologischen Differenzierung des Tumors.
Krüger und Ruckes fanden Invasionen durch Tumorzellen in 76 % der von ihnen untersuchten
Fällen, Langston hingegen 88 % (Langston et al. 1958; Krüger und Ruckes 1966).
16
Schwierigkeiten bei der Differenzierung zwischen arteriellen und venösen Gefäßen führten
bei Ballantyne et al. zu einer Gesamtinvasionsrate von 88 %, sicher arteriell waren nur 17 %
der Gefäße (Ballantyne et al. 1957).
Auffallend geringere Invasionsraten für Pulmonalarterien zeigten sich bei Pryce und Walter,
die bei nur 43 % liegt. Venöse und arterielle Invasionen zusammengefaßt ergaben bei
zentralen, peripheren bzw. nicht mehr eindeutig zuweisbaren Lungentumoren Invasionsraten
von 40 %, 61 % bzw. 81 % (Pryce u. Walter 1960). Sie stellten heraus, daß die elastischen
Membranen der Arterienwand keine effektive Barriere für Tumorzellen darstellen.
Ähnliche Werte arterieller Invasion erbrachten Untersuchungen von Mosely und Dickson
(Mosely u. Dickson 1960).
Daß eine Gefäßinvasion durch Tumorzellen nicht ohne Folgen für die Gefäßwand bleibt,
beschrieben sowohl Ballantyne et al. wie auch Kolin u. Koutoulakis. Die Veränderungen
umfassen
Intimaproliferationen,
Thrombosierungen
mit
verschiedenen
Stadien
der
Rekanalisation und Organisation sowie Vernarbungen (Ballantyne et al. 1957; Wagenvoort u.
Wagenvoort 1965; Kolin u. Koutoulakis 1987).
Konsequenz der Invasion ist eine insgesamt schlechtere Prognose, die einerseits durch die
hohe Anzahl der Fernmetastasen bedingt ist, andererseits sinken die Chancen einer
vollständigen operativen Resektion beträchtlich, wenn sie nicht sogar ganz unmöglich ist
(Ballantyne et al. 1957; Langston et al. 1958; Collier et al. 1958; Steinberg u. Finby 1959;
Mosely u. Dickson 1960).
Pulmonalarterienveränderungen, wie sie in Lungentumoren gefunden werden, treten
allerdings auch bei anderen Erkrankungen der Lunge auf. Es handelt sich um Intima- und
Mediaproliferationen, beschrieben von Wagenvoort und Ballantyne, Thrombosierungen,
entzündliche Infiltrationen, ödematöse Auflockerungen und Erhöhung der Permeabilität der
Gefäßwände (Delarue et al. 1954; Ballantyne et al. 1957; Wagenvoort u. Wagenvoort 1965;
Krüger u. Ruckes 1966; Bariety et al. 1967; Papadimitriou u. Woods 1975). Krüger u. Ruckes
beobachteten ebenfalls eine Aufsplitterung und Zerstörung der elastischen Lamellen.
Broncho- pulmonale Anastomosen konnten in erhöhtem Maße nachgewiesen werden
(Delarue et al. 1965; Wagenvoort u. Wagenvoort 1965; Müller u. Meyer- Schwickerath 1978;
Müller u. Bordt 1980).
In einer neueren Studie wurde bei nicht- kleinzelligen Lungentumoren der Einfluß von
Tumorart und Tumorzone auf das Ausmaß der Pulmonalarterienveränderungen untersucht.
17
Hier konnten klare Abhängigkeiten aufgezeigt werden. Entzündungen, Aufsplitterungen der
Membrana elastica interna, Obliterationen und Destruktionen nehmen demnach zum
Tumorzentrum hin an Häufigkeit zu (Fisseler- Eckhoff u. Müller 1994).
1.5.
Therapie
1.5.1. Modalitäten
1.5.1.1. Operation
Es ist unbestritten, daß eine Heilung des Lungenkrebses im allgemeinen nur durch eine
Operation möglich ist. Dennoch sind einer operativen Therapie lediglich 30 % der Patienten
zugänglich. Da die Tumorentwicklung bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weit
fortgeschritten ist, werden die Kriterien der Operabilität häufig nicht erreicht. Als operabel
gilt ein Patient, abgesehen vom Tumorstadium nach der TNM- Klassifikation, wenn aus
klinischer Sicht eine Operation durchgeführt werden kann, die auch zur vollständigen
Resektion des Tumors führt (Ehler et al 1954).
Risiken entstehen bei einem hohen Alter des Patienten, das nicht selten Multimorbidität birgt.
So sind der Allgemeinzustand und das Vorhandensein kardialer, respiratorischer, renaler und
zerebraler Erkrankungen genauestens zu prüfen (Whrigt 1984). Mit dem Karnofski- Index
wurden einheitliche Maßstäbe zur Beurteilung des Allgemeinzustandes festgelegt.
Fernmetastasen schließen einen Patienten ebenfalls von chirurgischen Maßnahmen aus.
Einerseits würde die Operation womöglich nicht überlebt werden, andererseits kann durch
eine Operation keine wesentliche Verbesserung des Tumorleidens erfolgen, die sich in einer
höheren Überlebenszeit äußern würde.
Die operativen Möglichkeiten erstrecken sich von atypischen Segmentresektionen über
Lobektomien bis hin zu Pneumektomien, wobei sich trotz vorherigem sorgfältigen Staging
erst intraoperativ das gesamte Ausmaß des Tumors darstellen kann. Hier muß dann ein
geplanter Eingriff erweitert oder abgebrochen werden, falls sich eine Inoperabilität
herausstellt (Vogt- Moykopf et al. 1991).
18
Daraus
erklären
sich
die
im
Vergleich
zu
Operabilitätsraten
unterschiedlichen
Resektionsraten. 43 % : 33 % zum Beispiel wurden von Minna beschrieben (Minna et al.
1989).
Kleinere Eingriffe als die Pneumektomie stellen mit 70- 80 % den Hauptanteil der
Resektionen (Vogt- Moykopf et al. 1991).
Zur Beurteilung des Erfolges der chirurgischen Intervention dient die R- Klassifikation. Beim
Stadium R0 liegt kein Residualtumor vor, mikroskopisch nachweisbarer Residualtumor
verlangt eine Einteilung nach R1, makroskopischer Tumorrest dagegen ist bei R2
einzugruppieren. Vorgesehen ist auch eine Rx Bezeichnung für Fälle, in denen keine
Beurteilung möglich ist (UICC 1987).
Ist kein kurativer Ansatz zur Behandlung möglich, kann dennoch in manchen Fällen eine
Operation mit palliativer Intention zur Verminderung tumorbedingter Symptome und
Schmerzen sinnvoll sein.
1.5.1.2. Bestrahlung
Grundsätzlich kommen die Patienten für eine Bestrahlung in Frage, die keiner chirurgischen
Therapie zugänglich sind, sei es aus internistischen Gründen oder aufgrund eines
fortgeschrittenen Tumorstadiums. Auch diese Patienten können potentiell geheilt werden
(Heilmann 1976).
Variationen der Strahlenreaktion beruhen auf der Erkenntnis, daß die Strahlensensitivität vom
Zellteilungzyklus abhängig ist (Hellman 1989).
Die Mitosephase hat sich als strahlensensibelste Phase herausgestellt, gefolgt von der G2Phase. Im Laufe der G1- Phase entwickelt sich eine zunehmende Resistenz, die ihr Maximum
in der späten S- Phase erreicht. Eine Fraktionierung der Therapie, d. h. eine Aufteilung der
Gesamtdosis in mehrere einzelne, scheint eine sinnvolle Konsequenz zu sein, da so eher die
Abtötung einer größeren Anzahl von Tumorzellen gewährleistet ist, befindet sich doch eine
Zellpopulation in ganz unterschiedlichen Phasen des Zellzyklusses (Scherer u. Sack 1989;
Hellman 1989). Ferner ist eine Synchronisation der Tumorzellen versucht worden, um dann in
einer strahlenempfindlichen Zyklusphase die Bestrahlung vorzunehmen. Jedoch sind die
Resultate der Synchronisierung nur mäßig. Schwierig gestaltet es sich auch, den richtigen
Zeitpunkt für die zweite Strahlendosis zu finden (Scherer u. Sack 1989; Hellman 1989).
19
Änderungen der Strahlenempfindlichkeit konnten auch nach Applikation einer Strahlendosis
beobachtet werden. Es überleben strahlenresistente Zellen, die sich weiter vermehren und den
Tumor selbst und ein mögliches späteres Lokalrezidiv resistenter werden lassen (Scherer u.
Sack 1989). Intrazelluläre Reparationsvorgänge, Einschleusung überlebender Zellen in den
Zellzyklus sowie Änderungen der Sauerstoffkonzentration verursachen ebenfalls eine
veränderte Strahlensensibilität (Fowler et al. 1971). Unter dem Phänomen der
Reoxygenierung erfahren hypoxische Zellen unmittelbar nach Strahleneinwirkung eine
verbesserte Versorgung mit Sauerstoff (Thomlinson 1968). Gewöhnlich sind Zellen unter
hypoxischen Bedingungen resistenter gegen Bestrahlung als solche die einer besseren
Durchblutung unterliegen. Durch die Reoxygenierung erhöht sich die Chance, bei
fraktionierter Therapie eine größere Anzahl von Tumorzellen vernichten zu können.
Effektiver ist die Schädigung der Tumorperipherie als die des Zentrums, da in der Peripherie
die größte Mitosetätigkeit vorliegt und sie Abgangsstelle von Tumorembolien ist (Zuppinger
1971).
Gegenstand der Forschung zur Wirkungssteigerung der Strahlentherapie sind vor allem
Untersuchungen mit hyperbarem Sauerstoff, schnellen Neutronen, Hyperthermie und
Substanzen, die spezifisch hypoxische Zellen sensibilisieren können (Scherer u. Sack
1989). Nitroimidazolderivate sind in der Lage, den Sauerstoffeffekt im Tumorgewebe
nachzuahmen (Hellman 1989).
Untersucht werden auch verschiedene Rhythmen der Fraktionierung (Wannenmacher 1987;
Hazuka u. Bunn 1992). Keine der Methoden hat sich jedoch bislang als die Methode der Wahl
herauskristallisiert.
Bei Komplikationen durch fortgeschrittenes Tumorwachstum und zur Behandlung von
Skelett- und ZNS- Metastasen findet die Strahlentherapie palliative Anwendung wie auch zur
prophylaktischen Bestrahlung des ZNS zur Vermeidung von zerebralen Mikrometastasen
(Kimmig et al. 1991).
1.5.1.3. Chemotherapie
Der Nutzen der Chemotherapie bei der Behandlung der Lungentumoren wird kontrovers
diskutiert. Während sie sich bei kleinzelligen Lungentumoren als die Therapie der Wahl
bewährt hat, übt sie bei fortgeschrittenen nicht- kleinzelligen Tumoren in der Regel nur
20
palliativen Charakter aus. Eine neue Rolle kommt ihr in neueren multimodalen
Therapieansätzen zu.
Mit Hilfe der Chemotherapie gilt es, Fernmetastasierungen zu verhindern, da sie systemisch
angreifen kann und so bereits disseminierte Tumorzellen bekämpft werden können.
Die Verwendung mehrerer Chemotherapeutika hat sich gegenüber der Monotherapie
allgemeinhin durchgesetzt (Drings 1990). Das Auftreten von Resistenzen gegenüber den
Chemotherapeutika bringt erhebliche Probleme bei der Behandlung von Rezidiven mit sich
(Osieka u. Makoski 1976; De Vita 1989).
Die Wirkungsmechanismen der Zytostatika weisen ein großes Spektrum auf. Sie greifen in
die Synthese der DNA (alkylierende Substanzen, Antibiotika), der RNA (Antimetabolite) und
in den Mitosespindelapparat (Vincaalkaloide) ein und beeinflußen den Zellzyklus demnach in
ganz unterschiedlichen Phasen (Chabner u. Myers 1989).
Die genannten Chemotherapeutika entfalten ihre Wirkung nur bei proliferierenden Zellen.
Unabhängig von bestimmten Zyklusphasen und Proliferation reagieren z. B. Asparaginase
und Stickstofflost (Müller 1975).
Durch die Southwest Oncology Group (SWOG) wurden einheitliche Kriterien zur
Beurteilung des klinischen Stadiums der Remission festgelegt. Demnach handelt es sich um
eine komplette Remission (CR), wenn alle meßbaren Tumorparameter über mindestens vier
Wochen verschwinden. Eine partielle Remission (PR) bedeutet eine Reduktion aller
meßbaren Tumorparameter oder mehr über mindestens vier Wochen. Wenn eine weniger als
50 %ige Reduktion oder eine weniger als 25 %ige Vergrößerung der meßbaren
Tumorparameter vorliegt, so ist von einer stabilen Erkrankung auszugehen (NC), von einer
progressiven Erkrankung dagegen bei Vergrößerung der meßbaren Tumorparameter um
mindestens 25 % (Green et al. 1992).
Erhebliche Nebenwirkungen, wie Myelo- und Nephrotoxizität, Übelkeit und Erbrechen
erschweren die Durchführbarkeit einer Chemotherapie.
1.5.1.4. Multimodale Behandlungskonzepte
Die niedrigen Langzeitüberlebensraten nach alleiniger chirurgischer und strahlentherapeutischer Behandlung rechtfertigen die Entwicklung von kombinierten Therapieformen.
21
Man unterscheidet zwischen präoperativer, auch neoadjuvant genannter und postoperativer,
adjuvanter Therapie. Folgende Überlegungen befürworten die Tumorbehandlung vor einem
chirurgischen Eingriff: Durch Bestrahlung kann einerseits eine Verkleinerung des
Tumorvolumens erreicht werden, zum anderen ist eine Verbesserung der Operabilität
möglich. Außerdem soll die intraoperative Ausschwemmung vitaler Tumorzellen vermieden
werden (Kimmig et al. 1991).
Die gleichen Ziele werden mit der Chemotherapie verbunden. Zusätzlich ist sie in der Lage,
das Auftreten von Metastasen zu verhindern, zumindest aber zu reduzieren, was für die
Gesamtprognose von entscheidender Bedeutung ist. Einige Zytostatika wie Vindesin und
Cisplatin zeichnen sich durch ihre strahlensensibilisierende Wirkung aus (Scherer u. Sack
1989).
Postoperative Bestrahlung erfolgt beim prä- oder intraoperativen Nachweis mediastinaler
Lymphknotenmetastasen oder nach unvollständiger Resektion (R1; R2) (Kimmig et al. 1991).
Die Möglichkeit zur Zerstörung des Resttumors und eine bessere lokale Kontrolle begründen
diese Therapiemaßnahme. Während der Operation ausgeschwemmte Tumorzellen hofft man
mit Hilfe adjuvanter Chemotherapie angehen zu können.
Nachteile präoperativer Strahlentherapie stellen erschwerte Operationsbedingungen dar, die
durch Strahlenreaktionen des Gewebes bedingt sind.
Nicht bei jedem Patienten kann eine Anwendung aller drei Modalitäten in Betracht gezogen
werden. Unterschiedliche Kombinationen sollen dem einzelnen Patienten die beste Chance
auf Heilung seines Tumorleidens gewährleisten.
1.5.2. Behandlung der Lungentumoren
1.5.2.1. Kleinzellige Lungentumoren
Ein besonders aggressives Wachstum, das in einer kurzen Tumorverdopplungzeit und
frühzeitiger hämatogener Metastasierung zum Ausdruck kommt, kennzeichnet diesen
Tumortyp (Vogt- Moykopf et al. 1991).
22
Aufgrund der häufig bereits erfolgten Metastasierung wird in erster Linie eine
chemoterapeutische Behandlung in Erwägung gezogen. Kleinzellige Lungentumoren sind
sensibler für Chemo- und Strahlentherapie als andere Lungentumoren.
Entscheidend ist bei der systemischen Therapie die Verwendung von potentiell wirksamen
Zytostatika. Hohe Ansprechraten, die sich im Rahmen von 20- 50 % bewegen, versprechen
z.B. Ifosfamid, Vincristin, Etoposid, Cyclophosphamid, Methotrexat, Adriamycin und
Cisplatin (Niederle 1985). In Kombination gegeben bringen sie bessere Ergebnisse als nach
einzelner Gabe. Remissionen sind bei 70- 80 % der Patienten zu verzeichnen, wobei der
Anteil der kompletten Remissionen zwischen 30 und 50 % liegt (Osieka u. Makoski 1976;
Drings 1990).
Je nach Autor werden nach alleiniger Chemotherapie Lokalrezidive in einer Größenordnung
von 40- 80 % beobachtet, die durch Kombination mit einer Strahlentherapie vermindert
werden können (Choi u. Carey 1976; Alberti 1985; Minna et al. 1989; Kimmig et al. 1991).
Da eine Dosis- Wirkungsabhängigkeit besteht, nach der höhere Strahlendosen niedrigere
Lokalrezidivraten hervorbringen, wird eine Strahlendosis von mindestens 40 Gy appliziert
(Heilmann 1976; Alberti 1985). Eine strahlenbedingte Tumorregression ist dann bei über 80
% der Patienten möglich (Choi u. Carey 1976). Mit weniger als 30 % ist die lokale
Rezidivrate deutlich gesunken (Drings 1990).
Erhöhte Remissions- und niedrigere Rezidivraten wirken sich auf die Überlebenszeit aus
(Lichter u. Ihde 1988). Im limited disease beträgt die mediane Überlebenszeit
durchschnittlich 12- 15 Monate (Aisner 1988; Drings 1990). Im Kontrast dazu stehen
Überlebenszeiten zwischen 24- 46 Monaten, von denen bei Minna die Rede ist (Minna et al.
1989). Etwas unterschiedlich werden die Raten angegeben, nach denen die Patienten zwei
Jahre krankheitsfrei überleben. Bei Aisner sind es 20- 25 %, bei Lichter und Ihde 10- 15 %
und bei Drings lediglich 5- 10 % (Aisner 1988; Lichter u. Ihde 1988; Drings 1990). 7 %
bestätigten 1991 auch Havemann und Wolf.
Bei Vorliegen eines Lungentumores im extensive disease wird ebenfalls eine Chemotherapie
durchgeführt. Es gelingt, ungefähr 20 % der Patienten in Vollremission zu bringen (Alberti
1985; Lichter u. Ihde 1988). Daran schließt sich eine Bestrahlung des Primärtumors an. Doch
treten im weiteren Verlauf lokale Rezidive und Fernmetastasen auf, so daß insgesamt keine
signifikante Verlängerung der Überlebenszeit zu verzeichnen ist. Konnte keine Vollremission
erreicht werden, erfolgt eine individuelle Therapie nur noch mit palliativer Intention und
23
weniger aggressiv (Alberti 1985; Richter u. Ihde 1988; Sauer u. Wilmanns 1991). Sechs bis
neun Monate mittlere Überlebenszeit und eine 2- Jahres- Überlebenszeit von 1- 5 %
unterstreichen die noch schlechtere Prognose dieses Patientenkollektivs (Aisner 1988;
Havemann u. Wolf 1991; Drings 1991).
Eine Schädelbestrahlung kann einerseits zur Prophylaxe, andererseits zur Behandlung
zerebraler Metastasen indiziert sein. Da die meisten Zytostatika nicht liquorgängig sind,
entgehen dort zirkulierende Tumorzellen oder bereits bestehende Mikrometastasen der
systemischen Chemotherapie. Die Metastasierungsfrequenz in das ZNS konnte auf diese
Weise von 25- 30 % auf 5- 8 % gesenkt werden (Scherer u. Sack 1989).
Als Parameter zur Verlaufskontrolle dienen auch verschiedene Tumormarker, die zum Teil
von den Tumoren selbst produziert werden.
Trotz aller therapeutischen Versuche ist es bislang nicht gelungen, die Gesamtüberlebenszeit
zu verlängern. Immer noch leben weniger als 10 % aller Patienten mit der Diagnose eines
kleinzelligen Karzinoms nach 5 Jahren (Drings 1990).
1.5.2.2. Nicht- kleinzellige Lungentumoren
Die heterogene Gruppe der nicht- kleinzelligen Lungentumoren, die mit 75 % den Hauptanteil
der Lungentumoren darstellen, erfordert eine andere Therapiestrategie verglichen mit der der
kleinzelligen.
Im Vordergrund steht im Stadium I und II die operative Resektion des Primärtumors.
Zwischen 17 und 46 % der Patienten können dadurch fünf Jahre und länger überleben (Sauer
u. Wilmanns 1991; Drings 1991). Über die Hälfte der operierten Patienten sterben innerhalb
eines Zeitraumes von zwei Jahren an der progredienten Erkrankung, sei es durch
Metastasierung oder durch Rezidivierung. Die häufigen lokalen Rezidive haben zu der
Überlegung geführt, daß mit Hilfe der Bestrahlung das Problem der lokalen Kontrolle
beherrschbar werden könnte. Ein Überlebensvorteil dieser Patientengruppe scheint sich
abzuzeichnen (Fitzgerald u. Greenberger 1988). Indiziert ist eine postoperative Bestrahlung
auf jeden Fall beim Nachweis eines Lymphknotenbefalls (Scherer u. Sack 1989). 21 %
beträgt
die
5-
Jahres-
Überlebensrate
der
wegen
inkompletter
Resektion
Lymphknotenmetastasen bestrahlten Patienten im Stadium I oder II (Kimmig et al. 1991).
24
oder
Auf das Gesamtkollektiv bezogen liegt diese Rate bei den chirurgisch/ strahlentherapeutisch
behandelten Patienten bei ungefähr 10 % (Joss u. Brunner 1985).
Aber nur für lediglich 25 % der Patienten kommt überhaupt eine Operation in Betracht. Der
überwiegende Teil der Patienten ist aufgrund lokaler Tumorausdehnung oder aus
internistischen Gründen nicht operabel.
Mit der Strahlentherapie wird auch bei diesem Patientenkollektiv eine kurative Intention
verfolgt. Auch wenn insgesamt bei der Patientengruppe mit primärer Strahlentherapie die 5Jahres- Überlebenrate bei nur 6 % liegt, lassen sich doch für bestimmte Patientenkollektive
bessere Resultate erzielen (Minna et al. 1989, Kimmig et al. 1991).
Außerdem berichtet Warram, daß es gelungen ist, 36 % der primär inoperablen Patienten
durch Tumorverkleinerung in einen resektionsfähigen Zustand zu bringen (Warram 1975).
Sherman berichtet sogar von 72 % (Sherman et al. 1978). Dieser hohe Prozentsatz konnte von
Martini bestätigt werden (Martini et al. 1988).
Lokale Tumorkontrolle und Überlebensrate sind wie auch bei den kleinzelligen
Lungentumoren dosisabhängig (Würschmidt et al. 1994). Selbige Autoren fordern eine
Gesamtdosis von 70 Gy, wenn mit der Bestrahlung eine kurative Absicht verbunden sein soll.
Dies stimmt mit den Angaben anderer Autoren in etwa überein (Perez et al.1982; Heilmann
1985; Scherer u. Sack 1989).
Die generell geringere Wirksamkeit der Zytostatika bei nicht- kleinzelligen Lungentumoren
äußerte sich bislang in einer eher zurückhaltenden Anwendung der Chemotherapie bei diesen
Tumoren, auch wenn bei ungefähr 65- 75 % der Patienten im Laufe der Erkrankung
Fernmetastasen auftreten. Als die wirksamsten Medikamente in der Monotherapie haben sich
Etoposid, Adriamycin, Cisplatin, Mitomycin C, Vindesin und Ifosfamid erwiesen, deren
Remissionsraten zwischen 9 und 26 % variieren (Drings 1991). Sehr selten werden komplette
Remissionen erreicht und auch die partiellen Remissionen sind mit 2- 4 Monaten nur von
kurzer Dauer (Joss u. Brunner 1985). Deshalb ist die Kombination mehrerer Zytostatika
vorzuziehen, die 25- 45 % Remissionen hervorrufen können mit einem Anteil von 5- 10 %
Vollremissionen (Elliott 1986; Drings 1991, Marino et al. 1995). Für derart behandelte
Patienten ist ein lebensverlängernder Effekt erkennbar, jedoch auch umstritten, da ebenso
Variationen der prognostischen Faktoren in dem Patientenkollektiv zugrunde liegen könnten
als daß wirklich ein Therapieeffekt ursächlich ist (Greco 1986).
25
Die Erfolgsaussichten von Chemo- und Strahlentherapie unterscheiden sich innerhalb der
Gruppe der nicht- kleinzelligen Lungentumoren. Laut Muggia verschlechtern sie sich in der
Reihenfolge Adeno-, großzelliges und Plattenepithelkarzinom (Muggia 1974). Heilmann
hingegen betrachtet das Adenokarzinom aufgrund seiner mäßigen Strahlenempfindlichkeit
und der frühen hämatogenen Metastasierung am ungünstigsten für eine Bestrahlung. Bei
manchen Plattenepithelkarzinomen muß sogar eine Dosissteigerung auf 80 Gy in Erwägung
gezogen werden (Heilmann 1976). Differierende Angaben zu Ansprechraten auf
Chemotherapie, 70 % für Adeno-, 88 % für Plattenepithelkarzinome, und zur Operabilität,
35,3 % bei Adeno- und 40,1 % bei Plattenepithelkarzinomen, liegen ebenfalls vor (Folman
u. Rosman 1988; Ehler et al. 1954).
Neuere Studien, die den Stellenwert der Chemotherapie, gegebenenfalls kombiniert mit einer
Strahlentherapie, in adjuvanten und neoadjuvanten Ansätzen prüfen sollen, haben zu einer
kontroversen Diskussion geführt.
Während einige Autoren einen eindeutigen Vorteil sehen, äußern sich andere eher
zurückhaltend (Cormier et al. 1982; Folman u. Rosman 1988; Gralla 1990; Murren et al.
1991; Le Chevalier et al. 1992; Hazuka et al. 1992; Eberhardt et al. 1994).
Keinen chemotherapeutisch bedingten Effekt konnten Souhami, Feld sowie Holmes
verzeichnen (Souhami 1985; Feld et al. 1993; Holmes 1993).
Von
nahezu
allen
soeben
genannten
Autoren
wird
resumiert,
daß
weitere
Therapieoptimierungen der bereits bekannten Modalitäten notwendig sind, neue wirksame
Medikamente erforscht werden müssen und vor allen Dingen daß die Ergebnisse in
randomisierten Studien verifiziert werden müssen.
Mittlerweile liegen Ergebnisse einiger Phase- II- Studien zur multimodalen Therapie lokal
fortgeschrittener Tumoren der Stadien III A und B vor, bei denen sich eine höhere mediane
Überlebenszeit abzeichnet (Martini et al. 1988; Faber et al. 1989; Dillman et al. 1990; Le
Chevalier et al. 1991; Murren et al. 1991; Nasr et al. 1992; Schaake- Koning et al. 1992;
Rusch et al. 1993; Albain 1993; Shepherd 1993; Rosell et al. 1994; Roth et al. 1994; Elias et
al. 1994). Vor allem Patienten mit Tumoren des Stadiums III B scheinen der Ansicht einiger
der genannten Autoren nach von der präoperativen Therapie besonders zu profitieren, da
höhere Resektionsraten evaluiert werden konnten und auch eine erhöhte Rate histologisch
gesicherter kompletter Remissionen im Resektat (Rusch et al. 1993).
26
Allerdings ließ sich nicht in allen Studien ein Überlebensbenefit nachweisen (NiitamoKorhonen et al. 1989, Weiden et al. 1991).
Einige Autoren betonten, daß das multimodale Therapieschema von den Patienten gut
vertragen wurde (Yashar et al. 1992; Rusch et al. 1993; Bonomi et al. 1994).
Murren betont weiterhin, daß ein direkter Vergleich der Studien aus verschiedenen Gründen
schwierig sei. Dazu führen heterogene, hoch selektierte Patientengruppen sowie die
umstrittene Rolle der Mediastinoskopie beim Staging und Probleme im Studiendesign
(Murren et al. 1991).
1.5.3. Therapiebedingte Gewebsveränderungen
1.5.3.1. Veränderungen der Lunge
Strahlenbedingte Reaktionen des normalen Lungengewebes bleiben bei den hohen Dosen, die
zur Tumorvernichtung notwendig sind, nicht aus. Schon ab einer Dosis von 20- 25 Gy
beginnen die ersten Veränderungen. Häufigkeit und Ausmaß zeigen eine Abhängigkeit von
der Gesamtdosis, dem Fraktionierungsschema und von dem Volumen, das bestrahlt wird.
Muß eine gesamte Lungenhälfte bestrahlt werden, liegt die Toleranzschwelle bei ungefähr 15
Gy (Kimmig et al. 1991).
Bereits wenige Stunden nach Strahleneinwirkung schwindet das lymphatische Gewebe und ist
damit Kennzeichen des Frühstadiums nach einer Einteilung von Engelstad (Engelstad 1934).
Später setzt eine kapilläre Hyperämie ein und durch Schädigung des Alveolarepithels und
Kapillarendothels, nach Warren und Spencer die am frühesten auftretenden Veränderungen,
wird eine Permeabilitätsstörung hervorgerufen (Warren u. Gates 1940; Warren u. Spencer
1940; Holsten 1963). Mit dem sich daraus entwickelnden Ödem im Interstitium und in den
Alveolarräumen ist das Hauptstadium erreicht (Henzi 1956; Jennig u. Arden 1961). Bis zu
diesem Stadium dauert es je nach Strahlendosis wenige Tage bis Wochen. Das ödematöse
Gewebe, in das auch Erythrozyten eingewandert sind, verursacht einen erhöhten
Gewebedruck und die zusätzliche Verquellung des Endothels verschlechtert die
Blutversorgung weiterhin in diesem Gebiet. Lymphozyten, Leukozyten und Plasmazellen sind
in der Alveolarwand aufzufinden, an die sich dünne Fibrinmembranen anlagern (Warren u.
27
Gates
1940;
Jenning
u.
Arden
1961;
Holsten
1963).
Außerdem
können
Alveolarzelldesquamationen, kleine Atelektasen und emphysematöse Bezirke beobachtet
werden (Warren u. Gates 1940).
Im Gegensatz zu Cottier, der die Pathogenese der Atelektasen auf eine Gewebsverquellung
und Kompression durch Exsudat und benachbartes Gewebe zurückführt, hält Awwad einen
Surfactantmangel für ursächlich. Dieser beruhe darauf, daß vor allem Pneumozyten des Typ
II, die für die Surfactantproduktion verantwortlich sind, neben den Kapillarendothelzellen
Zielzellen der strahlenbedingten Schäden seien (Cottier 1956; Awwad 1990).
Nach Schwellung und Hypertrophie des Alveolarepithels werden im folgenden hyaline
Membranen beschrieben (Warren u. Gates 1940; Warren u. Spencer 1940; Henzi 1956;
Cottier 1956; Stone et al. 1956).
Peribronchial und perivaskulär erweitern sich die Lymphgefäße (Cottier 1956).
Konsequenz dieser Veränderungen ist die Reduktion des alveolären Luftraumes (Phillips
u. Margolis 1972). Hypoxische und damit strahlenresistentere Areale sind die Folge. Dies
kann aber durch die allgemein höhere Strahlenabsorption in dichterem Gewebe wieder
ausgeglichen sein.
Auffallend mehr Schleim produzieren die Becherzellen des Bronchialepithels, das
Epithelatypien aufweist und auch Zilien verliert (Voegt 1938; Warren u. Gates 1940; Stone et
al. 1956; Arndt 1973).
Es resultiert das Vollbild der strahlenbedingten Pneumonitis.
Nur nach Applikation mittlerer Strahlendosen ist eine Regeneration der Gewebeschäden
möglich (Engelstad 1934).
Ansonsten nehmen die Veränderungen ihren Lauf bis hin zum Stadium der Lungenfibrose.
Während Hyperämie und Alveolarreaktion nach ungefähr 20 Wochen allmählich abklingen,
nimmt die Bindegewebsproliferation, in deren Zusammenhang vermehrt Kollagen abgelagert
wird, im Interstitium zu. Warren und Spencer konnten Fibroblasten identifizieren (Warren u.
Spencer 1940).
Eine Vermehrung und Aufsplitterung der elastischen Fasern konnte von mehreren Autoren
bestätigt werden (Karlin u. Mogilnitzki 1932; Voegt 1938; Warren u. Gates 1940; Cottier
1956; Deeley 1960).
28
Auch in der Pleura finden Veränderungen statt, die sich zum einen in einer Verdickung, zum
anderen in einer Exsudatbildung äußern (Karlin u. Mogilnitzki 1932; Stone et al. 1956;
Deeley 1960).
Bis zur Entwicklung des fibrotischen Endstadiums vergehen in der Regel acht Monate
(Kimmig et al. 1991).
Jedoch werden nicht nur nach Strahleneinwirkung charakteristische Veränderungen
beschrieben, auch die Behandlung mit zytostatischen Substanzen stellt für das Gewebe eine
schädigende Noxe dar.
So wurden erstmals bereits 1961 Schäden des Lungengewebes nach Verabreichung von
Busulfan beschrieben (Oliner et al. 1961). Weitere Beobachtungen folgten für andere
Chemotherapeutika wie Cyclophophamid, Methotrexat und Bleomycin (Andre et al. 1967,
Acute Leukamia Group B 1969, Ichikawa et al. 1969). Zunächst gingen sie unter den
Bezeichnungen “Busulfan“- bzw. “Bleomycin“- Lunge in die Literatur ein (Burkhardt et al.
1977, Koch u. Lesch 1976).
Da es sich um identische Schädigungsmuster handelt, wurde später die allgemeinere
Bezeichnung “Zytostatika- Pneumopathie“ gewählt (Flubacher et al. 1977 ).
Unter diesem Begriff werden folgende Veränderungen zusammengefaßt: zum einen liegt eine
schwere Schädigung des Alveolarepithels mit Zellatypien und begleitendem intraalveolärem
Ödem mit Fibrinexsudation und hyalinen Membranen vor, zum anderen kann eine
interstitielle Fibrose nachgewiesen werden (Flubacher et al. 1977).
Durch elektronenmikroskopische Untersuchungen ist es gelungen, den Ablauf des
Schädigungsprozesses besser nachvollzihen zu können. Im Vordergrund steht zunächst die
Schädigung der membranösen Pneumozyten (Typ I) und die Hyperplasie der granulierten
Pneumozyten (Typ II). Es resultiert eine gestörte Surfactant- Bildung und ein intraalveoläres
Ödem (Pariente et al. 1972; Aso et al. 1975, Daskal et al. 1976; Burkhardt et al. 1977).
Kayser konnte eine Schädigungsrate zwischen 5- und 40 % belegen und fand am häufigsten
interstitielle Fibrosen und chronische interstitielle Pneumonitiden (Kayser et al. 1994 ).
1.5.3.2. Veränderungen der Gefäße
Das Gefäßsystem hat sich als sehr strahlensensibel erwiesen (Reinhold 1972). Alle
Wandanteile sind involviert und zeigen Veränderungen, die zum Teil auch bei anderen
29
Erkrankungen beobachtet werden oder altersbedingte Veränderungen darstellen. Im
Zusammenhang
mit
der
Entstehung
der
strahlenbedingten
Pneumonitis
spielen
Gefäßveränderungen eine bedeutende Rolle.
Die Wirkung der ionisierenden Strahlen äußert sich zunächst in einer Schädigung des
Kapillarendothels. Kleinere und größere Gefäße fallen durch eine Verquellung der gesamten
Wand auf (Warren u. Gates 1940; Cottier 1956). Sowohl Zellkerne und Zytoplasma als auch
glatte Muskelzellen sind betroffen, es kommt zu einer Vakuolisierung (White 1972; Arndt
1974). Das Endothel beginnt zu wuchern, im späteren Verlauf ist außerdem eine
Hyalinisierung zu beobachten (Warren u. Spencer 1940; Henzi 1956; Stone et al. 1956;
Sweany et al. 1959). Die verdickten Laminae elasticae erfahren zusätzlich eine Aufsplitterung
ihrer elastischen Fasern (Karlin u. Mogilnitzki 1932; Engelstad 1934; Voegt 1938; Warren u.
Gates 1940; Cottier 1956; Deeley 1960; Holsten 1963).
Bei Einwirkung hoher Strahlendosen können sich fibrinoide Nekrosen entwickeln (White
1972).
Folge der genannten Veränderungen ist die Zerstörung der Blut- Gewebsschranke. Damit
verbunden ist eine Permeabilitätsstörung (Reinhold 1972). Mit übertretendem Blut und
Plasma gelangen auch Entzündungszellen in die Gefäßumgebung, ein perivaskuläres Ödem
entsteht und übt externen Druck auf die Gefäße aus. Die Kapazität des Stromas ist nun
entscheidend bei der Absorption der Flüssigkeiten und Zellen. Durch die Kompression der
Gefäße von außen und durch eine Verengung der Gefäße aufgrund einer ausgeprägten
Intimaschwellung resultiert eine lokale Ischämie des Gewebes (Warren 1942 und 1943; Rubin
u. Casarett 1942 und 1943; White 1972).
Die Permeabilitätsstörung und die Hyperämie im Anfangsstadium der Lungenveränderungen
korrelieren gut mit der Beobachtung einer erhöhten Blutungsneigung (Engelstad 1934;
Warren u. Gates 1940; Jenning u. Arden 1961).
Nach fraktionierter Bestrahlung nehmen die Gefäßschäden ein geringeres Ausmaß an als nach
einer Einzeldosis- Bestrahlung (Mattson u. Peterson 1978).
Arteriosklerose und höheres Lebensalter scheinen einen begünstigenden Einfluß auf die
Entstehung der strahlenbedingten Lungenschäden zu haben (McIntosh 1934; Borgström u.
Gynning 1957).
30
Gefäßveränderungen werden ebenfalls nach Gabe von Zytostatika beschrieben. Aufgrund der
Dosisabhängigkeit ist von einer direkten Toxizität einiger Chemotherapeutika auszugehen,
was sich als akute oder chronische Pneumonitis zeigt. Als Korrelat hierzu zeigt sich eine
Störung der vaskulären Strombahn mit hyalinen Thromben (Kayser 1992).
Auch Angiitiden kommen bis zu einem Prozentsatz von 43 % vor (Kayser et al. 1994).
Im Rahmen der Entstehung der “Zytostatika- Pneumopathie“ ist die Beteiligung von
Gefäßveränderungen ein weiterer wichtiger Faktor. Neben intraalveolären Schäden entsteht
ein Endothelschaden, der einerseits zur Mikrothrombosierung und andererseits zu einem
interstitiellem Ödem führt (Flubacher et al 1977).
31
2. FRAGESTELLUNG
Intakte Gefäße stellen wie erwähnt nicht nur eine notwendige Voraussetzung für die
regelrechten Abläufe der Lungenfunktion dar, sondern auch für die Versorgung von
Lungentumoren. Daß bereits in unbehandelten Lungentumoren gravierende pathologische
Gefäßveränderungen zutage treten, wurde eingangs dargelegt.
Bislang fehlen allerdings in der Literatur Angaben über Häufigkeit und Ausmaß von
Pulmonalarterienveränderungen, welche in Lungentumoren nach Durchführung einer
neoadjuvanten Therapie zu finden sind.
Zunächst gilt es deshalb herauszufinden, ob sich überhaupt nach erfolgter präoperativer
Therapie Gefäßveränderungen bei nicht- kleinzelligen Lungentumoren nachweisen lassen. Da
bereits aufgrund der Gefäßbeschreibungen nicht- behandelter Tumoren kein regelrechtes
Gefäßsystem zu erwarten ist, bleibt zu untersuchen, in welchem Ausmaß ihr Auftreten
vorliegt.
Auch ergibt sich die Frage, ob sich Unterschiede zwischen den verschiedenen Typen nichtkleinzelliger Lungentumoren beziehungsweise zwischen unterschiedlich großen Gefäßen
aufzeigen lassen.
Ein weiterer Schwerpunkt bei der Untersuchung der Gefäßstrukturanomalien stellt eine
Beziehung zwischen Therapieeinwirkung und Gefäßveränderungen her. Aus diesem Grund
werden die Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrad analysiert, da nur eine
Aufschlüsselung nach Regressionskriterien, die keine Gefäßveränderungen, sondern Tumorund Lungengewebsveränderungen beinhalten, auch eine Beurteilung nach therapieinduzierter
Wirkung bei Gefäßen zuläßt.
Ob sich lediglich die Ursachen, die zu den entsprechenden Lumeneinengungen bzw.
Lumenverschlüssen geführt haben, eruieren lassen, oder ob vor allem bei Pulmonalarterien
mit verbleibendem Restlumen weitere Beobachtungen abhängig von dem unterschiedlich
großen
Restlumen
gemacht
werden
können,
soll
bei
der
Gefäßveränderungen nach verbleibendem Restlumen deutlich werden.
32
Aufschlüsselung
der
Besonderes Interesse gilt der Fragestellung, in welcher Häufigkeit die Gefäßveränderungen
bei Pulmonalarterien präoperativ behandelter Lungentumoren im Vergleich mit den
Ergebnissen von Pulmonalarterien unbehandelter Lungentumoren auftreten.
In diesem Zusammenhang ist es von grundlegender Bedeutung, ob sich von den bislang
beschriebenen Gefäßveränderungen abweichende Reaktionsmuster finden lassen, welche
spezifisch
der
präoperativen
Therapie
zuzuordnen
sind,
oder
ob
gleichartige
Gefäßveränderungen vorliegen, die sich möglicherweise bezüglich ihrer Häufigkeit und ihrer
Ausprägung von den bisherigen Untersuchungsergebnissen unterscheiden.
Stellung genommen wird abschließend auch zu der Frage, ob derart veränderte Gefäße
überhaupt ihrer eigentlichen Funktion gerecht werden können und welche Auswirkungen sich
aufgrund der Pulmonalarterienveränderungen sowohl für die Lunge generell als auch für den
Lungentumor selbst ergeben.
33
3. MATERIAL UND METHODEN
Im Rahmen einer Phase II- Studie wurden insgesamt 54 Patienten mit der Diagnose eines
nicht-
kleinzelligen
Lungentumores
einer
multimodalen
Behandlung
zugeführt.
Voraussetzungen zur Teilnahme an der Studie waren folgende Kriterien:
•
histologisch gesicherter nicht- kleinzelliger Lungentumor im
•
Stadium III A oder III B
•
funktionelle Operabilität
•
guter Allgemeinzustand (nach Karnofsky mindestens 70 %)
•
Alter des Patienten maximal 65 Jahre
•
ausreichende Leber- und Nierenfunktion
•
ausreichende Knochenmarksreserve
•
vorliegende Patienteneinwilligung
Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Strahlen- oder Chemotherapie bzw.
Resektion des Primärtumors, ebenso bei gleichzeitig bestehender maligner Zweiterkrankung
oder manifester Infektion vor Therapiebeginn.
Das Therapieschema sah zunächst zwei Blöcke einer Kombinationschemotherapie mit den
Substanzen Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE- Schema) vor. Daran anschließend
erfolgte die Radiotherapie in Form einer hyperfraktionierten, akzelerierten Bestrahlung.
Insgesamt wurden 45 Gy appliziert und zwar an 5 Tagen in der Woche täglich zweimal 1,5
Gy. An den Tagen 1, 8 und 15 wurde zusätzlich der 3. Block der Chemotherapie bestehend
aus der Kombination Carboplatin und Vindesin verabreicht. 7 Wochen nach Abschluß der
simultanen Radio-/ Chemotherapie wurde bei operablen Patienten die radikale Operation
durchgeführt.
Bei
nicht
operablen
Patienten
erfolgte
eine
Aufsättigung
der
Gesamtstrahlendosis auf 68,4 Gy.
54 Patienten wurden insgesamt in die Studie aufgenommen, deren Durchschnittsalter beträgt
56,9 Jahre. Bei 25 Patienten liegt ein Stadium III A, bei 29 Patienten ein Stadium III B vor.
37 Mal konnte die histologisch gesicherte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms gestellt
werden, 17 Mal die eines Adenokarzinoms. Im Anschluß an die kombinierte Radio- und
34
Chemotherapie erfolgte bei 40 Patienten die Operation. Die Operabilitätsrate liegt damit bei
74,1 %.
In 34 Fällen, das sind 85 %, war eine komplette Resektion ( R0) möglich, eine R1- Resektion
bei 4 Patienten und in zwei Fällen war makroskopisch noch Residualtumor zu erkennen ( =
R2).
Das Operationsmaterial gelangte zur Referenzbegutachtung in das Institut für Pathologie an
den Berufsgenossenschaftlichen Krankenanstalten "Bergmannsheil" Bochum.
Das Material war in Formalin fixiert und Anteile mit Tumorgewebe oder regressiv
verändertem Gewebe wurden nach makroskopischer Begutachtung in Paraffin eingebettet und
stufenweise aufgearbeitet. Durch den Pathologen fand zunächst an 5µm dicken Schnitten
in der Hämatoxylin- Eosin- Färbung (H.E.) und der Elastica- van- Gieson- Färbung (EVG)
eine Begutachtung hinsichtlich des Ausmaßes der therapieinduzierten Tumorregression ( =
Regressionsgrading) statt.
Folgende Einteilung kam hierbei zur Anwendung: Regressionsgrad I: keine oder nur geringe
Tumorregression, Regressionsgrad II: morphologische Zeichen einer therapieinduzierten
Tumorregression mit II a: mindestens 10 % vitalem Tumorgewebe und II b: weniger als 10 %
vitalem Tumorgewebe und Regressionsgrad III: komplette Tumorregression ohne vitales
Tumorgewebe (Junker et al. 1997). Bei drei Patienten lag ein Regressionsgrad I vor, bei 10
Patienten ein Stadium II a, bei 20 Patienten ein Regressionsgrad II b und bei sieben Patienten
ein Regressionsgrad III.
Da Gefäßveränderungen in Lungentumoren beurteilt werden sollen, wurden Patienten mit
einem
Regressionsgrad
III
(kein
vitales
Tumorgewebe)
von
der
Untersuchung
ausgeschlossen.
Bei insgesamt 33 Fällen wurde schließlich die Beurteilung der Gefäßveränderungen
vorgenommen.
Die Verteilung der einzelnen Tumortypen sieht folgendermaßen aus:
25 Plattenepithelkarzinome: 2 Fälle im Regressionsgrad I
8 Adenokarzinome:
( 8,0 %)
6 Fälle im Regressionsgrad II a
( 24,0 %)
17 Fälle im Regressionsgrad II b
( 68,0 %)
1 Fall im Regressionsgrad I
( 12,5 %)
4 Fälle im Regressionsgrad II a
( 50,0 %)
35
3 Fälle im Regressionsgrad II b
( 37,5 %)
Beim Staging zu Beginn der Studie wurden 17 Fälle, davon 15 Plattenepithelkarzinome und 2
Adenokarzinome, bei einem Tumorstadium III A eingruppiert, 16 hingegen wurden als III BTumoren eingestuft. 10 von ihnen waren Plattenepithelkarzinome und 6 Adenokarzinome.
In die Auswertung gingen Gefäße ab einem inneren Durchmesser von 90 µm ein, gemessen
am äußeren Rand der Membrana elastica interna. Nur orthograd getroffene Gefäße fanden
Berücksichtigung.
Um sicher zu gehen, daß es sich bei den untersuchten Gefäßen um Pulmonalarterien handelt
und nicht um Pulmonalvenen oder neu gebildete Gefäße des Tumors, wurden zwei Kriterien
festgelegt, die eine Verwechslung ausschließen sollen. Als erstes muß die unmittelbare Lage
in der Nachbarschaft eines Bronchus oder Bronchiolus gewährleistet sein, zum zweiten sollen
beide elastische Membranen deutlich ausgeprägt sein.
Folgende Gefäßveränderungen kamen zur Auswertung:
•
Infiltration der Gefäßwand durch Entzündungszellen
•
Infiltration der Gefäßwand durch Tumorzellen
•
Intimaproliferation
•
Kompression der Gefäßwand
•
Aufsplitterung der Membrana elastica interna
•
Elastose
•
Stenosierung des Gefäßlumens
•
Obliteration des Gefäßlumens
•
Destruktion der Gefäßwand
Mehrere Veränderungen können gleichzeitig zu einer Verengung des Lumens beitragen. Da
das ursprüngliche Gefäßlumen oftmals nicht zu bestimmen war, erfolgte eine semiquantitative
Abschätzung des Restlumens in vier Graden: ein Restlumen von 0 %, ein Restlumen weniger
als 30 % bzw. zwischen 31 und 60 %, sowie Gefäße, deren Restlumen 61 % und darüber
betrug.
Insgesamt wurden 666 Gefäße ausgewertet, das sind durchschnittlich 20 Gefäße pro Tumor.
Zur Beurteilung der Frage, ob sich in Abhängigkeit von der Gefäßgröße Unterschiede in der
Häufigkeit der Gefäßveränderungen nachweisen lassen, wurden die Gefäße zunächst in zwei
36
Größengruppen einander gegenüber gestellt. In der einen Gruppe befinden sich
Pulmonalarterien mit einem Durchmesser zwischen 90 und 300 µm, in der anderen Gefäße
mit einem Durchmesser, der größer ist als 301 µm.
Die Größeneinteilung fand auch Berücksichtigung bei der Untersuchung von Abhängigkeiten
in bezug auf Regressionsgrad und Restlumen. Hierbei wurde jeweils auf Veränderungen
zwischen Adeno- und Plattenepithelkarzinomen und zusätzlich zwischen kleinen und großen
Gefäßen geachtet.
Die im Ergebnisteil verwendeten Abbildungen sind mit folgenden Angaben in den Legenden
versehen: prägnante Beschreibung der Gefäßveränderungen im Wortlaut, wobei zu beachten
ist, daß es sich bei allen Abbildungen um Ausschnitte behandelter Lungentumoren handelt. In
Klammern werden weiterhin aufgeführt:
•
Identifikationsnummer des Instituts für Pathologie der Berufgenossenschaftlichen
Kliniken “Bergmannsheil“ Bochum
•
primärer histologischer Tumortyp (PEC für Plattenepithelkarzinom bzw. ADC für
Adenokarzinom)
•
Regressionsgrad (RG I, II a bzw. II b)
•
Geschlecht (m. / w.)
•
Alter
•
Färbung (EvG = Elastica- van- Gieson- Färbung)
•
Vergrößerung
37
4. ERGEBNISSE
Bei der histologischen Untersuchung war bei allen Gefäßen eine unterschiedliche
Kombination mehrerer Veränderungen festzustellen. Die Häufigkeit, mit der entzündliche und
tumoröse Infiltrationen, Intimaproliferation, Aufsplitterung der Membrana elastica interna,
Elastose, stenosierende und obliterierende Prozesse sowie Destruktionen auftraten, wird
jedoch von Tumorart, Gefäßgröße und Regressionsgrad bestimmt.
Nach der Untersuchung der Gefäßveränderungen in der Gesamtheit aller Pulmonalarterien
erfolgt die Aufschlüsselung nach histologischen Tumortypen. Desweiteren werden die
Veränderungen in Abhängigkeit von Gefäßgröße und Regressionsgrading einzeln dargestellt,
da sich hier deutliche Unterschiede in ihrer Ausprägung aufzeigen lassen. Anschließend wird
analysiert, in wieweit die Gefäßveränderungen für die verschiedenen Restlumina
verantwortlich sind und ob sich bei den Begleitreaktionen wie Entzündung, Aufsplitterung
der elastischen Membran und Elastose Gesetzmäßigkeiten bezüglich des Vorkommens in den
jeweiligen Kategorien des Restlumens nachweisen lassen.
4.1.
Gefäßveränderungen aller untersuchten Pulmonalarterien
4.1.1. Entzündliche Infiltration
Als entzündlich infiltriert galt ein Gefäß, sobald sich entweder in der Intima, in der Media
oder in der Adventitia Lymphozyten, Granulozyten oder Plasmazellen nachweisen liessen.
Hauptsächlich handelte es sich um Lymphozyten, die das entzündliche Infiltrat ausmachten.
Selten waren ausschließlich Lymphozyten zu beobachten, in der Regel fand sich eine
Kombination mit Plasmazellen oder Granulozyten.
Vereinzelte im Lumen zu findende Entzündungszellen wurden nicht in der Auswertung
berücksichtigt, da sie normalerweise auch mit dem Blutstrom transportiert werden. Standen
die Zellen hingegen in Verbindung mit der Gefäßwand oder waren neben mehreren
38
Entzündungszellen im Lumen auch welche in der Gefäßwand darstellbar, so zählten die
betroffenen Gefäße zu denen mit entzündlicher Infiltration.
Insgesamt zeigten 407 der 666 Gefäße Zeichen einer entzündlichen Infiltration. Das
entspricht 61,1 % (s. Abbildung 19, S. 49).
4.1.2. Tumoröse Infiltration
In Analogie zur entzündlichen Infiltration wurde das Vorhandensein mindestens einer
Tumorzelle in der Gefäßwand als tumoröse Infiltration bezeichnet. Dies war lediglich bei 18
% aller untersuchten Gefäße bzw. bei 120 Gefäßen der Fall (s. Tab. 1, S.140).
Zu beachten ist, daß allein in dreizehn Fällen keine Tumorzellen in der Gefäßwand
nachzuweisen waren. Alle entsprachen dem Regressionsstadium II b, zwölf von ihnen waren
Plattenepithelkarzinome, eins war ein Adenokarzinom.
Abbildung 1
Arterielle
Gefäßwand
Abbildung 2
mit
Tumorzell-
Destruiertes, obliteriertes Gefäß mit
infiltration in proliferierter Intima, Auf-
Infiltration von Tumor- und Ent-
splitterung der M. elastica interna und
zündungszellen bei einem Pl.
Vermehrung der elastischen Fasern.
(Wi 1463/94 PEC,RG II b, m.,57 J.,
(Wi 4084/95 PEC, RG II a, m.,60 J.,
EvG-Färbung, 67-fach)
EvG-Färbung, 126-fach)
39
4.1.3. Intimaproliferation
Da therapiebedingte Pulmonalarterienveränderungen beurteilt werden sollen, gelangten
konzentrische Intimaproliferationen, - sie gelten als typische Folge strahlenbedingter
Gefäßveränderungen, - wie auch exzentrische zur Auswertung. Exzentrisch gelegene
Intimaverbreiterungen stellen häufig das Resultat einer Thrombosierung dar, welche auch
Tumor- oder Therapiefolge sein kann. Deswegen wurden auch sie berücksichtigt.
Der Definition entsprechend fanden sich Intimaproliferationen in 34,5 % der Gefäße (s. Abb.
19), von den 666 untersuchten Pulmonalarterienästen waren dies 230 Gefäße (s. Tab. 1).
Abbildung 3
Durch
Intimaproliferation
stenosiertes arterielles Gefäß
mit einem Restlumen zwischen
31- 60 %.
(Wi 1984/94 PEC, RG I, m.,
43 J., EvG-Färbung, 58-fach)
Abbildung 4
Exzentrische
Intimaprolifer-
ation eines arteriellen Gefäßes
mit begleitender entzündlicher
Infiltration.
(Wi 1983/94 PEC, RG II b,
m.,65 J., EvG-Färbung,
60-fach)
40
4.1.4. Stenosierung
Stenosierende Gefäßveränderungen waren in 53,9 % der Karzinome (= 359 Gefäße)
offensichtlich (s. Abbildung 19). Diese resultieren teils aus einer Vermehrung lockeren,
kapillarreichen, teils aus einer Vermehrung straffen, kollagenfaserreichen Bindegewebes.
Abbildung 5
Stenosiertes und komprimiertes
arterielles
Gefäß
mit
zündlicher
Infiltration,
entRest-
lumen < 30 %.
(Wi 1984/94 PEC, RG I, m.,
43 J.,EvG-Färbung, 57-fach)
Abbildung 6
Gefäßausschnitt eines arteriellen
Gefäßes stenosiert durch Intimaproliferation
mit
Infiltration
durch Entzündungszellen.
(Wi 2685/95 PEC, RG II b,
m.,57 J.,EvG-Färbung, 59-fach)
41
Abbildung 7
Nahezu
vollständig
durch
lockeres Bindegewebe stenosiertes arterielles Gefäß mit Begleitentzündung.
(Wi 4084/95 PEC,RG II a, m.,
60 J.,EvG-Färbung, 105-fach)
Abbildung 8
Nahezu
teration
vollständige
eines
Obli-
arteriellen
Gefäßes mit Infiltration durch
Ent-zündungszellen.
(Wi 1986/94 PEC,RG II b, m.,
45 J.,EvG-Färbung, 105-fach)
Abbildung 9
Hochgradige
Stenosierung
zweier entzündlich veränderter
arterieller Gefäße in unmittelbarer Nähe von Bronchialästen.
(Wi 3302/94 PEC, RG II b,
m.,63 J.,EvG-Färbung, 53-fach
42
4.1.5. Obliteration
Als Konsequenz weitreichender Stenosierung des Gefäßlumens zeigte sich ein völliger
Verschluß von Gefäßen, was unter der Bezeichnung Obliteration Berücksichtigung fand. Eine
entsprechende Obliteration war in 13,2 % der untersuchten Pulmonalarterien nachzuweisen (=
88 Gefäße). 94,3 % dieser Gefäße waren narbig obliteriert, während bei den übrigen 5,7 %
abgesehen von bindegewebigen Anteilen zusätzlich zum Beispiel proliferierte Intima oder
Tumorzellnester für einen vollständigen Verschluß sorgte (s. Tab. 1).
Abbildung 10
Obliteriertes Gefäß mit entzündlicher Infiltration und Tumorzellnest
im ehemaligen Lumen, Aufsplitterung der M. elastica interna.
(Wi 2519/94 PEC, RG II a, m.,59 J.,EvG-Färbung, 100-fach)
43
Abbildung 11
Obliteration
eines
arteriellen
Gefäßes durch Narbengewebe.
(Wi 3300/94 PEC, RG II b,
m.,59 J.,EvG-Färbung, 53-fach)
Abbildung 12
Vollständig
durch
zum
Teil
narbig
umgewandeltes
Bindegewebe verschlossenes arterielles Gefäß mit Infiltration
durch Entzündungszellen.
(Wi 1463/94 PEC, RG II b, m.,57 J.,EvG-Färbung, 85-fach)
44
4.1.6. Kompression
Bindegewebe, Vernarbungen und Tumorgewebe sind in der Lage, Gefäßkompressionen
hervorzurufen. Das Ausmaß der durch Kompression hervorgerufenen Lumeneinengung kann
bis zu einer vollständigen Verlegung des Gefäßes reichen. In nahezu der Hälfte aller Fälle
(43,7 %, = 291 Gefäße) zeigten sich Auswirkungen durch Veränderungen der
Gefäßumgebung wie zum Beispiel Tumorzellverbände und Narbengewebe, die die
Gefäßwand zu komprimieren vermögen (s. Abbildung 19). Der Anteil der davon tumorös
bedingten Kompressionen beträgt 18,9 %. Insgesamt stellen diese Gefäße einen Anteil von
8,3 % (= 55 Gefäße, s. Tab. 1). Die relativ geringe Zahl tumorös infiltrierter Gefäße korreliert
gut zu diesem Befund.
Abbildung 13
Abbildung 14
Destruiertes, durch Tumorzellverbände
Durch Tumorzellverbände komprimierte
komprimiertes
arterielle
arterielles
Gefäß,
Gefäße
mit
entzündlicher
ebenso Tumor-zellen im ehemaligen
Infiltration, Restlumen 31- 60 %.
Lumen,
(Wi 3210/94 PEC, RG II a, m.,49 J.,EvG-
Vermehrung
elastischer
Fasern.
Färbung, 57-fach)
(Wi 833/94 PEC, RG I, m.,70 J.,EvGFärbung 114 fach)
45
4.1.7. Aufsplitterung der Membrana elastica interna
Eine Aufsplitterung der elastischen Membran war ein häufig zu eruierendes Phänomen. 428
der insgesamt 666 ausgewerteten Pulmonalarterien wiesen diese Veränderung auf. Mit 64,3 %
liegt diese Strukturanomalie an der Spitze der zu beobachtenden Veränderungen (s. Abb. 19).
Ein ähnlich hoher Wert (61,1 %) konnte nur bei den entzündlich infiltrierten Gefäßen
ermittelt werden.
Schwierig, wenn nicht manchmal sogar ganz unmöglich, gestaltete sich die Abgrenzung einer
Aufsplitterung der Membrana elastica interna zu einer ausgeprägten Elastose oder aber bei
destruierten Gefäßen, bei denen die Membran selbst gar nicht mehr auszumachen war.
4.1.8. Elastose
Wenn sich bei den Gefäßen eine Verdichtung elatischer Fasern einstellte, wurde dies als
Elastose bezeichnet. Häufig war die Media betroffen, jedoch fand auch eine Ausbreitung über
die gesamte Gefäßwand statt. Mit zunehmender Ausprägung verlieren die Gefäße ihren
eigentlichen Wandaufbau. Eine Elastose kennzeichnete 46,4 % aller untersuchten
Pulmonalarterien, dies sind 309 aller analysierten Arterien (s. Tab. 1).
Abbildung 15
Destruiertes arterielles Gefäß mit
Aufsplitterung der M. elastica
interna und Vermeherung der
elastischen Fasern, sowie Tumorzellen im ehemaligen Lumen und
der Gefäßumgebung.
(Wi 1463/94 PEC, RG II b, m.,
57 J.,EvG-Färbung, 150-fach)
46
4.1.9. Destruktion
War ein Gefäß derart verändert, daß sich die einzelnen Wandschichten in ihrem typischen
Aufbau nicht mehr erkennen ließen, galt es als destruiert. Als Ursachen dafür kamen vor
allem tumorös infiltrative Prozesse in Frage, aber auch eine Aufsplitterung der elastischen
Membran
und
Elastose.
Die
destruierten
Gefäße
machten
für
Adeno-
und
Plattenepithelkarzinome zusammen einen Anteil von 9,5 % aus, das entspricht 63 von 666
Gefäßen (s. Abbildung 19).
Abbildung 16
Zerstörte
Gefäße
mit
Auf-
splitterungen der M. elasticae
internae und Vermehrung der
elastischen Fasern.
(Wi 682/94 PEC, RG II b, m.,
67 J.,EvG-Färbung, 60-fach)
Abbildung 17
Destruiertes arterielles Gefäß
mit Aufsplitterung der M.
elastica interna, Vermehrung
der elastischen Fasern und
Infiltration
durch
zündungszellen,
Ent-
Restlumen
< 30%.
(Wi 679/94 PEC, RG II b,
m.,60 J.,EvG-Färbung,
112-fach)
47
4.1.10. Restlumen
Nahezu alle der aufgeführten Gefäßveränderungen können in unterschiedlichem Ausmaß eine
Verengung des Lumens herbeiführen. Das Gesamtresultat der Veränderungen spiegelt sich
darin wieder, wie ausgeprägt die Einengung des Lumens ist. Die Restlumina wurden in vier
Kategorien eingestuft: 0 %, weniger als 30 %, 31 % bis 60 % und 61 % bis 100 %.
Durchschnittlich ergaben sich für alle Gefäße folgende Ergebnisse (s. Abbildung 18, S. 48):
15,6 % der Fälle (= 104 Gefäße) hatten kein Restlumen (0 %), 27,8 % (= 185 Gefäße) wiesen
ein restliches Lumen von weniger als 30 % auf, mit 37,4 % (= 249) stellten Gefäße mit einem
Restlumen von 31 % bis 60 % den größten Anteil und schließlich entfielen auf ein Restlumen
von 61 % bis 100 % 19,2 % aller Pulmonalarterienäste, was 128 Gefäße ausmachte (s. Tab.
1).
40.0
37.4
35.0
30.0
27.8
25.0
20.0
19.2
15.0
15.6
10.0
5.0
0.0
0%
< 30 %
31 % - 60 %
61 % - 100 %
Restlumen:
Abbildung 18 Verteilung der Restlumina für Adeno- und Plattenepithelkarzinome
48
Zusammenfassende Darstellung der einzelnen Gefäßveränderungen für Adeno- und
Plattenepithelkarzinome insgesamt:
70.0
60.0
64.3
50.0
61.1
53.9
40.0
46.4
43.7
30.0
34.5
20.0
18.0
13.2
10.0
12.5
9.5
8.3
Destruktion
Elastose
Aufsplitterung der M. elastica
interna
- durch Tumorgewebe
Kompression
- narbig
Obliteration
Stenosierung
Intimaproliferation
Infiltration durch Tumorzellen
Infiltration durch
Entzündungszellen
0.0
gesamt %
Abbildung 19 Darstellung der Gefäßveränderungen insgesamt
Auffallend war insgesamt, daß außer bei der Infiltration durch Tumorzellen in allen
untersuchten Tumoren jeweils jede der analysierten Gefäßveränderung vorkam. Lediglich in
der Häufigkeit und Ausprägung waren Unterschiede zu verzeichnen.
49
4.2.
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom histologischen Tumortyp
4.2.1. Adeno- und Plattenepithelkarzinome im Vergleich
Während sich Adeno- und Plattenepithelkarzinome nur geringfügig in der entzündlichen
Infiltration unterschieden, Adenokarzinome waren zu 65,2 %, Plattenepithelkarzinome zu
59,6 % entzündlich infiltriert, zeigte sich bei der tumorösen Infiltration ein deutlicher
Unterschied zwischen beiden Tumorarten. Gefäße von Adenokarzinomen waren mit 32,0 %
mehr
als
doppelt
so
häufig
von
Tumorzellen
infiltriert
als
Gefäße
von
Plattenepithelkarzinomen, die zu 12,9 % Tumorzellen in ihrer Gefäßwand aufwiesen (s.
Abbildung 20, S. 51).
Stenosierte Gefäße ließen sich hingegen mehr bei Plattenepithelkarzinomen nachweisen. Hier
standen 57,0 % den 45,5 % der betroffenen Gefäße von Adenokarzinomen gegenüber. Ebenso
fanden sich bei obliterierenden Prozessen, wenn auch nur leicht höhere Werte bei
Plattenepithelkarzinomen (14,1 % : 10,7 %). Mit 95,7 % lag auch der Anteil narbiger
Obliterationen etwas höher als der der Adenokarzinome. Hier betrug der Anteil 89,5 %.
Ähnlich geringe Unterschiede ergaben die untersuchten Kriterien wie Intimaproliferation
(35,5 % : 32,0 %), Aufsplitterung der Membrana elastica interna (65,6 % : 60,7 %) und bei
destruierten Gefäßen (10,7 % : 6,2 %). Die angegebenen Prozentzahlen entsprechen jeweils
dem Vergleich Plattenepithelkarzinom : Adenokarzinom (vgl. Abbildung 20).
Komprimierte Gefäße wurden dagegen eher bei Pulmonalarterienästen von Adenokarzinomen
gefunden (49,4 %), analog dem Befund der zahlreicheren tumorösen Infiltration erfolgte auch
häufiger eine tumorbedingte Kompression der Gefäßwand (12,9 %). Demgegenüber fanden
sich bei Plattenepithelkarzinomen 41,6 % komprimierte Gefäße, sowie 6,6 % tumorös
bedingte Kompressionen.
Nahe beieinander liegende Werte ergaben sich für Gefäße mit einer Aufsplitterung der
Membrana
elastica
interna.
Für
Adenokarzinome
betrugen
sie
60,7
%,
für
Plattenepithelkarzinome 65,6 %.
Ebenfalls kaum differierende Ergebnisse konnten für das Merkmal Elastose aufgezeigt
werden. Den 47,8 % bei Gefäßen aus Adenokarzinomen standen 45,9 % denen der
Plattenepithelkarzinome gegenüber (s. Abbildung 20).
50
Adenocarcinome %
51
Destruktion
Elastose
Aufsplitterung der M.
elastica interna
- durch Tumorgewebe
Kompression
10.0
6.2
6.6
13.5
10.7
12.9
9.6
14.1
10.7
20.0
- narbig
Obliteration
40.0
35.5
32.0
32.0
47.8
49.4
45.9
41.6
45.5
50.0
Stenosierung
Intimaproliferation
12.9
60.0
65.6
65.2
60.7
57.0
59.6
70.0
Infiltration durch
Tumorzellen
Infiltration durch
Entzündungszellen
[%]
Destruierte Gefäße machten bei den Adenokarzinomen einen Anteil von 6,2 % aus, bei
Plattenepithelkarzinomen 10,7 %.
30.0
0.0
Plattenepithelcarcinome %
Abbildung 20 Vergleich der Gefäßveränderungen von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen
4.3.
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit von der Gefäßgröße
4.3.1. Kleine und große Gefäße von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen im Vergleich
Im Vergleich zwischen kleinen und großen Gefäßen fiel auf, daß sowohl bei den
Adenokarzinomen als auch bei den Plattenepithelkarzinomen große Gefäße wesentlich
häufiger entzündliche Infiltrationen zeigten. 71,2 % der großen Gefäße waren betroffen,
kleine hingegen zu 52,3 % (s. Tab. 2 und 3). Definitionsgemäß galt ein Gefäß mit einem
Durchmesser zwischen 90 und 300 µm als ein kleines, ein Gefäß hingegen mit einem
Durchmesser größer als 300 µm als ein großes Gefäß.
Tumorzellen fanden sich häufiger in den Wänden kleiner und großer Pulmonalarterien der
Adenokarzinome. Gefäße von Plattenepithelkarzinomen sind zu 11,4 % (kleine) und 14,7 %
(große) befallen (s. Abbildung 22, S. 54),
28,9 % (kleine) und 34,7 % (große) der
Adenokarzinome (s. Abbildung 21, S. 53). Außerdem ließ sich eine Verschiebung hin zu den
großen Gefäßen erkennen, sie wiesen eine etwas höhere tumoröse Infiltration auf.
Eine Intimaproliferation war bei größeren Gefäßen sowohl für Adeno- als auch für
Plattenepithelkarzinome, häufiger zu beobachten. Die niedrigsten Werte ergaben sich für die
kleinen Gefäße von Adenokarzinomen (s. Tab. 4).
Stenosierende Prozesse waren bei kleinen und großen Gefäßen aus Plattenepithelkarzinomen
häufiger vorhanden als bei Adenokarzinomen. Besonders deutlich zeigte sich der Unterschied
bei den großen Pulmonalarterienästen. Waren bei Plattenepithelkarzinomen Stenosierungen in
60,4 % der Fälle offensichtlich, so waren es 44,2 % der großen Gefäße der Adenokarzinome
(s. Tab. 5).
Im Gegensatz dazu konnten Obliterationen vermehrt bei kleinen Gefäßen nachgewiesen
werden, 16,9 % gegenüber 9,0 % bei größeren Gefäßen. Ähnlich verhielt es sich bei narbig
obliterierten Arterien (s. Tab. 4).
Insgesamt fanden sich bei Adenokarzinomen mehr kleine und große komprimierte
Pulmonalarterienästen als bei den anderen Tumoren. Am deutlichsten zeigte sich die
Diskrepanz zwischen den großen Gefäßen, 52,6 % der großen Gefäße von Adenokarzinomen
verglichen mit 41,0 % komprimierter großer Gefäße von Plattenepithelkarzinomen. Auch der
prozentuale Anteil tumorbedingter Kompressionen war um ungefähr das doppelte deutlich
höher als der bei kleinen Gefäßen (s. Tab. 4).
52
Keine wesentlichen Unterschiede erbrachte der Vergleich zwischen kleinen und großen
Gefäßen hinsichtlich der Aufsplitterung der Membrana elastica interna und einer Elastose (s.
Abb. 21 und 22). Leicht vermehrt waren von der Aufsplitterung Plattenepithelkarzinome
betroffen, von der Elastose eher kleine Gefäße der Adenokarzinome, jedoch blieb vor allem
letzteres Ergebnis ohne wesentliche Auswirkung auf das Gesamtresultat.
Den geringsten Anteil an destruierten Gefäßen wiesen mit 4,2 % die großen
Pulmonalarterienäste der Adenokarzinome auf, den größten machten mit 11,1 % die kleinen
Gefäße der Plattenepithelkarzinome aus (s. Tab. 4). Insgesamt, d. h. kleine und große Gefäße
zusammen, fand sich bei Plattenepithelkarzinomen eine höhere Anzahl von destruierten
75.8
Gefäßen.
80.0
45.8
8.4
4.2
10.0
6.3
7.4
13.3
14.5
20.0
12.0
13.7
24.1
30.0
50.6
45.3
52.6
38.9
34.7
28.9
40.0
Adenoca. kleine G.
Adenoca. große G.
Abbildung 21 Gegenüberstellung kleiner und großer arterieller Gefäße von
Adenokarzinomen
53
Destruktion
Elastose
Aufsplitterung der M.
elastica interna
- durch Tumorgewebe
Kompression
- narbig
Obliteration
Stenosierung
Intimaproliferation
Infiltration durch
Tumorzellen
0.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
[%]
50.0
47.0
44.2
60.0
53.0
60.2
61.1
70.0
Plattenepithelca. kleine G.
Plattenepithelkarzinomen
54
Plattenepithelca. große G.
Abbildung 22 Gegenüberstellung kleiner und großer arterieller Gefäße von
Destruktion
6.0
11.1
10.1
7.0
9.2
17.0
17.7
42.1
46.5
45.4
41.0
50.0
Elastose
Aufsplitterung der M.
elastica interna
- durch Tumorgewebe
Kompression
- narbig
10.0
9.7
38.2
40.0
Obliteration
33.2
54.2
60.0
Stenosierung
Intimaproliferation
20.0
14.7
11.4
52.0
66.8
64.6
60.4
69.1
70.0
Infiltration durch
Tumorzellen
Infiltration durch
Entzündungszellen
[%]
80.0
30.0
0.0
4.4.
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrad
4.4.1. Adeno- und Plattenepithelkarzinome sowie kleine und große Gefäße im Vergleich
Bei der Gegenüberstellung von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen ließen sich mitunter
sehr deutliche Abhängigkeiten von den Regressionsgraden I, II a und II b darstellen.
Infiltration durch Entzündungszellen
Adenokarzinome zeigten eine kontinuierliche Zunahme einer entzündlichen Infiltration der
Gefäße mit steigendem Regressionsgrad. Waren im Regressionsgrad I noch 46,2 % der
Gefäße in ein entzündliches Geschehen involviert, waren im Regressionsgrad II a bereits
63,2 % betroffen und im Regressionsgrad II b sogar 75,4 % der Gefäße. Bei den
Plattenepithelkarzinomen war ebenfalls eine Zunahme entzündlicher Infiltration zu
verzeichnen, wenn auch nicht so deutlich und nicht kontinuierlich ansteigend (RG I 53,4 % :
RG II a 60,6 % : RG II b 60,1 %). Überwog zunächst noch die Infiltration von Gefäßen der
Plattenepithelkarzinome (53,4 % : 46,2 % im Regressionsgrad I), näherten sich die Werte im
Regressionsgrad II a einander an (60,6 % : 63,2 %), während im Regressionsgrad II b die
Gefäße der Adenokarzinome deutlich häufiger befallen waren (75,4 % : 60,1 %) (s.
Abbildungen 23 und 24, S. 63).
Betrachtete
man
jeweils
kleine
und
große
Pulmonalarterien
von
Adeno-
und
Plattenepithelkarzinomen getrennt (s. Tab. 13), wurde eine Diskrepanz zwischen beiden
Gefäßgruppen offensichtlich. Kleine Gefäße waren in allen Regressionsgraden deutlich
weniger häufig mit Entzündungszellen durchsetzt als große. Am eindrucksvollsten zeigte sich
der Unterschied bei Gefäßen der Adenokarzinome des Regressionsgrades I. Während die
Wände der kleinen Gefäße lediglich zu 20,0 % betroffen waren, waren es 81,8 % der großen
Gefäße. Mehr als zwanzig Prozent Differenz betrug der Unterschied zwischen kleinen und
großen Gefäßen in Plattenepithelkarzinomen in diesem Regressionsgrad und auch bei beiden
histologischen Tumortypen im Regressionsgrad II a. Im Regressionsgrad II b war der
Unterschied nicht mehr in der Deutlichkeit nachweisbar. Zwar hielt sich bei den
Plattenepithelkarzinomen der Unterschied zwischen kleinen und großen Gefäßen bei 53,9 % :
55
67,7 %, bei Adenokarzinomen fanden sich 73,3 % kleine betroffene Gefäße im Vergleich zu
77,1 % großer entzündlich infiltrierter Gefäße.
Infiltration durch Tumorzellen
Neben der bereits erwähnten häufigeren tumorösen Gefäßinfiltration bei Adenokarzinomen,
insgesamt waren es 32,0 % gegenüber 12,9 % bei Plattenepithelkarzinomen (s. Abb. 20), war
eine deutliche Abnahme der Tumorzellinfiltration mit zunehmendem Regressionsgrad zu
beobachten (s. Abb. 23 und 24, S. 63). Bei den Plattenepithelkarzinomen nahm die tumoröse
Infiltration von 37,2 % im Regressionsgrad I über 26,6 % im Regressionsgrad II a
kontinuierlich bis hin zu 6,3 % im Regressionsgrad II b ab. Im Gegensatz dazu war bei den
Adenokarzinomen eine Zunahme zum Regressionsgrad II a zu verzeichnen (38,5 % im RG I:
50,6 % im RG II a), erst danach sank die Infiltrationsrate auf 4,6 % im Regressionsgrad II b.
Dies führte zu einer Diskrepanz bei der Gegenüberstellung beider Tumorarten in den
jeweiligen Regressionsgraden. Während der Unterschied in den Regressionsgraden I und II b
nur geringfügig war, lag im Regressionsgrad II a bei Adenokarzinomen eine nahezu doppelt
so häufige Infiltration durch Tumorzellen vor als dies bei Plattenepithelkarzinomen der Fall
war (50,6 % für Adenokarzinome : 26,6 % für Plattenepithelkarzinome).
Wichtig bleibt jedoch festzuhalten, daß es sich bei den ermittelten Prozentwerten nicht um
zeitliche Abläufe zwischen den einzelnen Regressionsgraden handelt, sondern jeweils um das
Ausmaß der erreichten Tumorregression.
Kleinere Gefäße fielen im Regressionsgrad I durch eine geringere Infiltration durch
Tumorzellen auf als große, was sowohl für Adenokarzinome (26,7 % : 54,7 %) als auch für
die Plattenepithelkarzinome (32,0 % : 44,4 %) zutraf (s. Tab. 13). Der geringere Befall kleiner
Gefäße setzte sich im Regressionsgrad II a fort, wenn auch nicht mehr in dieser Ausprägung.
Im nachfolgenden Regressionsgrad konnte keine eindeutige Aussage mehr getroffen werden,
ob größere oder kleinere Gefäße einer Tumorart einem häufigerem Befall von Tumorzellen
unterlagen. Jedoch wurden in allen untersuchten Gefäßkategorien des Regressionsgrades II b
weniger als zehn Prozent tumorös infiltrierte Gefäße gefunden. Auffallend war, daß sowohl
die höchste Infiltrationsrate (54,5 % im Regressionsgrad I) von den großen Gefäßen der
Adenokarzinome gestellt wurde als auch die niedrigste (2,9 % im Regressionsgrad II b).
56
Intimaproliferation
Ein Vergleich der Ergebnisse der Intimaproliferation in Gefäßen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen ließ keine einheitliche Tendenz der Veränderungen in bezug auf die
verschiedenen Regressionsgrade erkennen (s. Tab. 7- 9). Auffallend war jedoch die relativ
geringe Schwankungsbreite zwischen den einzelnen Regressiongraden. Abgesehen von den
Gefäßen der Plattenepithelkarzinome im Regressionsgrad II a waren sonst immer die großen
Gefäße vermehrt von der Proliferation der Intima betroffen. Die deutlichsten Unterschiede
konnten für Plattenepithelkarzinome im Regressionsgrad I belegt werden: 32,0 % kleine
Gefäße gegenüber 50,0 % betroffene große Gefäße, sowie für Pulmonalarterien von
Adenokarzinome im Regressionsgrad II b: 23,3 % kleine : 45,7 % große Gefäße (s. Tab. 13).
Stenosierung
Durch Stenosierung hervorgerufene Lumeneinengungen konnten in abnehmendem Maße für
Gefäße der Adenokarzinome beobachtet werden, wenn auch nicht kontinuierlich von
Regressionsgrad zu Regressionsgrad. Die meisten stenosierten Gefäßen entstammten dem
Regressionsgrad I (65,4 %). Während im Regressionsgrad II a 37,9 % Stenosierungen zu
verzeichnen waren, waren es im Regressionsgrad II b wiederum ungefähr zehn Prozent mehr,
nämlich 47,7 % (s. Abb. 23). Verantwortlich schienen dafür die großen Gefäße zu sein,
während stenosierte kleine Gefäße mit zunehmendem Regressionsgrad kontinuierlich
abnahmen (s. Tab. 13). Bei den Pulmonalarterien der Plattenepithelkarzinome dagegen zeigte
sich ebenfalls eine leichte Abnahme von stenosierten Gefäßen vom Regressionsgrad I zum
Regressionsgrad II a (58,1 % : 52,1 %), jedoch erreichten die Stenosierungen im
Regressionsgrad II b wiederum einen Anteil von 58,1 % (s. Abb. 24). Während im
Regressionsgrad I noch Gefäße von Adenokarzinomen mit den höchsten überhaupt
ermittelten Stenosierungraten überwogen (60,0 % für kleine Gefäße, 72,7 % für große),
drehte sich das Verhältnis in den beiden anderen Regressionsgraden um (s. Tab. 13).
Insgesamt resultierte daraus, daß Gefäße von Plattenepithelkarzinomen häufiger stenosiert
waren (57,0 % : 45,5 %, s. Tab. 10). Abgesehen vom Regressionsgrad II a überwogen bei
beiden Tumorarten die größeren Gefäße mit stenosiertem Lumen. Stenosierte kleine Gefäße
von Adenokarzinomen wurden mit steigendem Regressionsgrad zunehmend seltener. Bei
allen anderen untersuchten Gefäßkategorien prägten unterschiedliche Schwankungen
57
zwischen den einzelnen Regressionsgraden das Bild, so daß eine Aussage zur Abhängigkeit
vom Regressionsgrad nicht möglich war.
Obliteration
Obliterationen kamen mit höherem Regressionsgrad in zunehmendem Maße vor. Gefäße von
Plattenepithelkarzinomen zeigten einen kontinuierlichen Anstieg an komprimierten Gefäßen
(4,6 % RG I: 14,9 % RG II a: 15,1 % RG II b, s. Abb. 24), bei Adenokarzinomen sah die
Zunahme folgendermaßen aus: 7,7 % : 11,5 % : 10,8 % (s. Abb. 23). Narbig bedingte
Obliterationen konnten allerdings für beide Tumorarten als kontinuierlich steigend
nachgewiesen werden.
Im Vergleich nahmen vom Regressionsgrad I zu Regressionsgrad II a die obliterierten Gefäße
deutlicher bei den Plattenepithelkarzinomen, nämlich um mehr als das doppelte von 4,6 % auf
14,9 %, zu, als dies bei Adenokarzinomen zu beobachten war (7,7 % > 11,5 %; vgl. Tab. 9).
In den einzelnen Regressionsgraden traten folgende Besonderheiten zutage: Im Grad I fanden
sich vermehrt Gefäße, hier vor allem größere, von Adenokarzinomen obliteriert (s. Tab. 13).
Im Regressionsgrad II a hingegen waren Pulmonalarterienäste von Adenokarzinomen etwas
weniger häufig als Gefäße von Plattenepithelkarzinomen von obliterierenden Prozessen
betroffen, was sich im Regressionsgrad II b fortsetzte. Hier zeigte sich deutlich ein
Überwiegen kleiner verschlossener Gefäße bei beiden histologischen Tumortypen: für
Adenokarzinome 16,7 % kleine Gefäße gegenüber 5,7 % große Gefäße, sowie für Gefäße in
Plattenepithelkarzinomen jeweils 20,7 % gegenüber 8,2 %. Sowohl bei Adeno- als auch bei
Plattenepithelkarzinomen nahmen von Regressionsgrad I zu II b Obliterationen bei kleinen
Gefäßen kontinuierlich zu: 6,7 % : 15,8 % : 16,7 % bzw. 4,0 % : 13,2 % : 20,7 %. Große
Gefäße von Plattenepithelkarzinomen unterlagen in Abhängigkeit von den Regressionsgraden
Schwankungen: 5,6 % (RG I): 19,5 % (RG II a): 8,2 % (RG II b). Bei großen Gefäßen von
Adenokarzinomen war eine kontinuierliche Abnahme festzustellen: 9,1 % : 8,2 % : 5,7 %.
Der prozentuale Anteil narbiger Obliterationen an der Gesamtzahl der Obliterationen war
insgesamt bei kleinen Gefäßen höher als bei großen (91,7 % bei Adenokarzinomen und
95,8 % bei Plattenepithelkerzinomen für kleine Gefäße gegenüber 71,4 % und 86,4 % für
große Gefäße). Auffallend war, daß alle obliterierten kleinen Gefäße der Adenokarzinome
außer im Regressionsgrad I narbig verschlossen waren.
58
Nicht- narbige Obliterationen können durch Intimaproliferationen, Nester von Tumorzellen
oder auch durch eine Vermehrung elastischer Faserkomponenten verursacht werden bzw.
können diese genannten Ursachen als Teilkomponente zu einer Obliteration beitragen.
Kompression
Bei komprimierten Gefäßen bestand eine eindeutige Beziehung zwischen der Häufigkeit des
Vorkommens und dem Regressionsgrad. Mit steigendem Regressionsgrad nahm die Anzahl
der Kompressionen bei beiden Tumortypen ab. Plattenepithelkarzinome zeigten eine
deutlichere Tendenz zur Abnahme als Adenokarzinome: 58,1 % (RG I) : 52,1 % (RG II a) :
36,8 % (II b) für Plattenepithelkarzinome und 53,8 % : 49,4 % : 47,6 % für Adenokarzinome
(s. Abbildungen 23 und 24).
Ähnlich verhielt es sich mit den tumorbedingten Kompressionen. Besonders deutlich fielen
hier die Pulmonalarterien der Plattenepithelkarzinome auf. Im Regressionsgrad I waren noch
34,9 % der Kompressionen durch Tumoren verursacht, im folgendem ungefähr ein Drittel
weniger (12,8 % RG II a) und im Regressionsgrad II b lediglich noch 1,4 %. Bei
Adenokarzinomen sah die Tumorbeteiligung an den Kompressionen etwas anders aus. Analog
zur tumorösen Infiltration ließen sich tumorbedingte Kompressionen vom Regressionsgrad I
zum Regressionsgrad II a häufiger ausmachen, jedoch zeigte sich auch hier im
Regressionsgrad II b dann eine deutliche Abnahme: 11,5 % : 18,4 % : 6,2 % (s. Tab. 9).
Im Vergleich beider Tumortypen innerhalb der einzelnen Regressionsgrade trat ein mehr als
doppelt so hoher Anteil tumorbedingter Gefäßkompressionen der Plattenepithelkarzinome in
Grad I (11,5 % : 34,9 %., s. Tab. 10) zutage, allerdings veränderte sich mit höherem
Regressionsgrad das Verhältnis zugunsten der betroffenen Gefäße von Adenokarzinomen.
Insgesamt resultierte ein Überwiegen von Gefäßen dieser Tumoren.
Im Regressionsgrad I war das Verhältnis komprimierter kleiner und großer Pulmonalarterien
unausgewogen, mit 81,8 % wiesen große Pulmonalarterien der Adenokarzinome die höchste
ermittelte Rate an durch Kompression hervorgerufenen Veränderungen auf, im Gegensatz
dazu nur 33,3 % komprimierte kleine Gefäße (s. Tab. 13). Die großen Gefäße dieser Gruppe
nahmen wie betroffene große Gefäße von Plattenepithelkarzinomen kontinuierlich von
Regressionsgrad zu Regressionsgrad ab: 81,8 % (RG I ): 51,0 % (RG II a ): 45,7 % (RG II b)
für Adenokarzinome sowie 66,7 % : 46,3 % : 33,5 % für Plattenepithelkarzinome.
59
Die Befunde tumorbedingter Gefäßkompressionen korrelierten gut zu diesen Ergebnissen.
Ließ sich auch noch bei den kleinen Gefäßen von Plattenepithelkarzinomen eine Abnahme
der Häufigkeit verzeichnen (56,0 % : 56,6 % : 36,3 %), waren kleine Pulmonalarterien von
Adenokarzinomen im Gegensatz dazu mit zunehmendem Regressionsgrad häufiger durch
Kompression in ihrer Struktur verändert, wie durch folgende Werte bestätigt werden konnte:
33,3 % (RG I): 47,4 % (RG II a): 50,0 % (RG II b). In den Regressionsgraden I und II a
zeigten noch vermehrt kleine Gefäße der Plattenepithelkarzinome komprimierte Wände,
während sie im Stadium II b weniger davon betroffen waren.
Aufsplitterung der M. elastica interna
Auch für Aufsplitterungen der Membrana elastica interna konnte sowohl für Adeno- als auch
für Plattenepithelkarzinome eine deutliche Abhängigkeit vom Regressionsgrad nachgewiesen
werden. Je höher der Regressionsgrad war, desto mehr nahmen die Veränderungen an
Häufigkeit zu (s. Abb. 23 und 24). Pulmonalarterien von Adenokarzinomen zeigten im
Regressionsgrad I in 30,8 % der Fälle eine aufgesplitterte Membran, im folgenden
Regressionsgrad handelte es sich bereits um 62,1 %. Eine nochmalige Zunahme auf 70,8 %
war zum Regressionsgrad II b hin zu beobachten. Ein vergleichbarer Anstieg ließ sich für die
Gefäße von Plattenepithelkarzinomen belegen: 34,9 % : 67,0 % : 68,9 %. Auffallend war, daß
bei beiden Tumortypen der Anstieg von Grad I zu Grad II a am ausgeprägtesten war. Er
betrug jeweils etwas mehr als dreizig Prozent (s. Tab. 9).
Gegenübergestellt konnten innerhalb der einzelnen Regressionsgrade keine wesentlichen
Unterschiede zwischen Adeno- und Plattenepithelkarzinomen dargelegt werden (s. Tab. 10).
Betrachtet man die Verteilung kleiner und großer Gefäße (s. Tab. 13), war zu erkennen, daß
kleine Pulmonalarterien im Regressionsgrad I seltener von einer Aufsplitterung der
elastischen Membran betroffen waren, was sich aber in den folgenden Regressionsgraden
nicht fortsetzen konnte. 20,0 % der kleinen standen 45,5 % der großen Gefäße von
Adenokarzinomen gegenüber. Kleinere Gefäße waren für den Sprung der Gesamthäufigkeit
zwischen den ersten beiden Regressionsgraden die Ursache. Die Häufigkeit, mit der die
Integrität der Gefäßwände durch Aufsplitterung der Membrana elastica interna gestört wurde,
nahm von 20,0 % um über vierzig Prozent auf 63,2 % zu. In den übrigen Gefäßkategorien
reichte die prozentuale Zuwachsrate von 15,7 % bis zu 34,2 %, während der Anstieg zum
60
nächst höheren Regressionsgrad II b lediglich zwischen 4,5 % und 13,5 % variierte.
Abgesehen von den großen Gefäßen plattenepithelial differenzierter Tumoren stellte sich die
Zunahme bei allen anderen Pulmonalarterien als kontinuierlich dar.
Als Besonderheit erwies sich folgende Beobachtung: Obwohl die kleinen Gefäße von
Adenokarzinomen den niedrigsten ermittelten Wert (20,0 % im Regressionsgrad I) stellten,
schienen sie im Stadium II b am anfälligsten für eine Aufsplitterung der elastischen Membran
zu sein, denn auch der insgesamt höchste Wert konnte den betreffenden Gefäßen
zugesprochen werden (76,7 %). Im Gegensatz zum Regressionsgrad I, in dem noch bei beiden
Tumortypen deutlich weniger kleine Gefäße eine aufgesplitterte Membrana elastica interna
zeigten, überwogen im Regressionsgrad II b kleine Gefäße mit dieser Strukturveränderung.
Elastose
Bei der Untersuchung der Gefäße, deren Wandveränderungen durch Elastose hervorgerufen
wurden, mußte zunächst aufgrund verschiedener Entwicklungen in Abhängigkeit von den
Regressionsgraden eine getrennte Beurteilung der beiden Tumortypen erfolgen.
Bei den Adenokarzinomen konnte eindeutig eine kontinuierliche Zunahme konstatiert
werden. Im Regressionsgrad I wiesen 26,9 % der Gefäße eine Elastose auf, im
Regressionsgrad II a bereits 44,8 % und im weiteren (RG II b) erhöhte sich die Anzahl der
betroffenen Gefäße auf 60,0 %. Die Zuwachsraten betrugen jeweils mehr als fünfzehn Prozent
(s. Abb. 23).
Ebenfalls um gut fünfzehn Prozent nahmen Elastosen bei Plattenepithelkarzinomen vom
Regressionsgrad I zum Regressionsgrad II a zu (32,6 % : 48,9 %, s. Abb. 24). Anders als bei
den Adenokarzinomen war dann eine geringfügige Abnahme um 2,2 % (RG II b) zu
verzeichnen. Schwankungen der großen Pulmonalarterienäste von Plattenepithelkarzinomen
konnten hierfür verantwortlich gemacht werden wie folgende Zahlen belegen: 22,2 % (RG I):
56,1 % (RG II a): 46,8 % (RG II b) (vgl. Tab. 13). Der gleichen Schwankungstendenz
unterlagen kleine Gefäße der Adenokarzinome, bei denen nach einer Zunahme um fast
fünfzig Prozent von 26,7 % auf 73,7 % im Regressionsgrad II a ein Rückgang auf 63,3 % im
Regressionsgrad II b nachgewiesen werden konnte. Stetige Zunahme erfuhren sowohl
Elastosen bei kleinen Gefäßen von Plattenepithelkarzinomen in geringer Ausprägung (40,0 %
61
RG I: 43,4 % RG II a: 46,6 % RG II b) als auch bei großen Gefäßen von Adenokarzinomen,
bei denen die Zunahme deutlicher ausfiel: 27,3 % : 40,8 % : 57,1 %.
Nachweisbar war auch, daß insgesamt kleine Gefäße häufiger durch Elastose ihren typischen
Wandaufbau eingebüßt hatten als dies bei großen Pulmonalarterien der Fall war. Bei einem
direkten Vergleich beider Tumorarten überwogen in den Regressionsgraden I und II a Gefäße
von Plattenepithelkarzinomen (26,9 % : 32,6 % im Regressionsgrad I sowie 44,8 % : 48,9 %
im Regressionsgrad II a), im Regressionsgrad II b hingegen hatte sich das Verhältnis
zugunsten der Gefäße von Adenokarzinomen umgekehrt: 60,0 % für Adenokarzinome waren
gegenüber 46,7 % für Plattenepithelkarzinome betroffen (s. Tab 10). Da sich das aber um so
ausgeprägter herausstellte, resultierte insgesamt ein höherer Anteil von betroffenen Gefäßen,
die in Adenokarzinomen zu finden waren und zusammenfassend konnten deren kleine Gefäße
mit 61,4 % als die am häufigsten durch Elastose gekennzeichneten Gefäße identifiziert
werden.
Destruktion
Pulmonalarterienäste, die durch eine völlige Zerstörung ihrer Wandstruktur auffielen, ließen
auf eine enge Beziehung der Veränderungen zu den Regressionsgraden schließen. Mit
höherem Regressionsgrad nahm auch der Anteil an Destruktionen der Gefäße zu. Sowohl für
Adenokarzinome (3,8 % : 4,6 % : 9,2 %) als auch für Plattenepithelkarzinome (4,6 % : 10,6
% : 11,4 %) konnte ein kontinuierlicher Anstieg beobachtet werden (s. Abb. 23 und 24). Mit
Hilfe der Aufschlüsselung der einzelnen Regressionsgrade waren jeweils Besonderheiten
darzustellen. Keine großen Gefäße im Regressionsgrad I veränderten sich so stark, daß die
Wandschichten nicht mehr deutlich voneinander abzugrenzen waren (s. Tab. 13).
Destruktionen konnten im Regressionsgrad II a (10,6 % : 4,6 %) und II b (11,4 % : 9,2 %)
vermehrt für Gefäße von Plattenepithelkarzinomen nachgewiesen werden (s. Tab. 10). Vor
allem deren große Gefäße zeigten sich doppelt so häufig wie die kleinen betroffen, 14,6 %
standen 7,5 % gegenüber.
Auffallend geringe Werte erbrachte die Analyse der großen Gefäße von Adenokarzinomen:
0 % : 4,8 % und im Regressionsgrad II b 5,7 %, was sich im Gesamtresultat widerspiegelte.
Destruktionen kamen bei Adenokarzinomen seltener vor.
62
80.0
70.0
60.0
[%]
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
Intimaproliferation
Stenosierung
Obliteration
- narbig
Kompression
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Elastose
Adenoca. I
46.2
38.5
34.6
65.4
7.7
3.8
53.8
11.5
30.8
26.9
3.8
Adenoca. II a
63.2
50.6
28.7
37.9
11.5
10.3
49.4
18.4
62.1
44.8
4.6
Adenoca. II b
75.4
4.6
35.4
47.7
10.8
10.8
47.7
6.2
70.8
60.0
9.2
Destruktion
Abbildung 23 Abhängigkeit der Gefäßveränderungen vom Regressionsgrad für
Adenokarzinome
80.0
70.0
60.0
[%]
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
Infiltration durch Infiltration durch
Intimaproliferation
Entzündungszellen
Tumorzellen
Stenosierung
Obliteration
- narbig
Kompression
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Elastose
Plattenepithelca. I
53.5
37.2
39.5
58.1
4.7
4.7
58.1
34.9
34.9
32.6
4.7
Plattenepithelca. II a
60.6
26.6
33.0
52.1
14.9
12.8
52.1
12.8
67.0
48.9
10.6
Plattenepithelca. II b
60.1
6.3
35.6
58.1
15.1
14.8
36.8
1.4
68.9
46.7
11.4
Destruktion
Abbildung 24 Abhängigkeit der Gefäßveränderungen vom Regressionsgrad für
Plattenepithelkarzinome
63
4.5.
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Restlumen
4.5.1. Adeno- und Plattenepithelkarzinome sowie kleine und große Gefäße im Vergleich
Für eine Reihe von Gefäßveränderungen ließen sich eindeutige Zusammenhänge zwischen
dem Restlumen und den untersuchten Veränderungen aufzeigen.
Infiltration durch Entzündungszellen
Entzündliche Infiltrationen konnten um so häufiger nachgewiesen werden je größer das
Restlumen war. Bei verschlossenen Gefäßen zeigten sich 45,2 % entzündlich infiltriert, bei
Gefäßen mit einem Restlumen von weniger als dreißig Prozent stieg der Anteil auf 58,9 %
und erhöhte sich weiterhin: 62,7 % betrug er bei Gefäßen, deren Restlumen zwischen 31 und
60 Prozent lag und 65,6 % bei Gefäßen mit 61 bis 100 Prozent Restlumen. Die genannten
Zahlen beinhalten die Ergebnisse von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen (s. Abb. 25, S.
70).
Getrennt betrachtet wiesen Gefäße von Plattenepithelkarzinomen ohne Restlumen deutlich
weniger Entzündungszellen in der Wand auf als dies bei Adenokarzinomen der Fall war (65,4
%: 38,5 %, s. Tab. 16). Bei den übrigen Kategorien der Restlumina überwogen insgesamt
entzündliche
Infiltrationen
von
Adenokarzinomen,
deren
große
Gefäße
in
allen
Restlumenkategorien deutlich häufiger betroffen waren (s. Tab. 19). Übereinstimmend waren
die Beobachtungen bei den großen Gefäßen von Plattenepithelkarzinomen. Lediglich kleine
Gefäße dieser Karzinome nahmen kontinuierlich an Infiltration durch Lymphozyten,
Granulozyten und Plasmazellen zu, Gefäße aller anderen Kategorien unterlagen
Schwankungen, so daß keine Hinweise für eine Abhängigkeit vom Restlumen ergaben.
Infiltration durch Tumorzellen
Tumorzellinfiltrationen kamen zwar bei Gefäßen mit einem Restlumen von mehr als 61
Prozent ungefähr dreimal so häufig vor wie bei vollkommen verschlossenen Gefäßen (25,0 %
: 8,7 %), jedoch lag bei Gefäßen, deren Lumen auf unter 30 Prozent des ursprünglichen
Lumens
eingeengt
war,
eine
leicht
höhere
64
tumoröse
Infiltration
vor
als
bei
Pulmonalarterienästen mit einem Restlumen zwischen 31 und 60 Prozent (17,8 % : 16,1 %)
(s. Abbildung 25).
Analog dazu konnten die Veränderungen bei der Aufschlüsselung nach Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen nachgewiesen werden, bei ersteren waren sie jedoch ausgeprägter
zu finden (vgl. Tab. 16). Auffallend war, daß der höchste ermittelte Wert für tumoröse
Infiltration bei Gefäßen von Plattenepithelkarzinomen mit 17,8 % bei größtem Restlumen
noch unter dem niedrigsten Wert, der für Pulmonalarteriengefäße aus Adenokarzinomen
gemessen werden konnte, lag. 19,2 % der Gefäße ohne nachweisbares Restlumen zeigten eine
tumoröse Infiltration der Gefäßwände und nahm über 33,3 % (RL <30 %) bzw. 27,3 % (RL
31- 60 %) auf 42,1 % zu. Damit waren fast die Hälfte der Gefäße mit einem Restlumen über
60 Prozent mit Tumorzellen befallen.
Kontinuierlich mit höhergradiger verbliebenem Restlumen stiegen die prozentualen
Ergebnisse der großen Gefäße von Plattenepithelkarzinomen an (7,7 % : 11,9 % : 14,3 % :
14,9 %, vgl. Tab. 19). Deren kleine Pulmonalarterienäste und die großen Gefäße von
Adenokarzinomen unterlagen den bereits oben beschriebenen Schwankungen innerhalb der
festgelegten Restlumenkategorien. Kleine Gefäße dieser Tumoren waren durch eine
kontinuierliche Zunahme der Tumorzellinfiltration gekennzeichnet, die sich jedoch nicht bei
Gefäßen mit einem Restlumen von mehr als 60 Prozent fortsetzen konnte. Allerdings handelte
es sich nur um eine Abnahme um 2,1 %.
Intimaproliferation
Im Gegensatz zu den übrigen analysierten Parametern war bei den Intimaproliferationen in
der Aufschlüsselung nach den Restlumina eine deutlich steigende Tendenz der
Veränderungen zu beobachten. Eine proliferierende Intima verengte das Lumen häufiger bei
Gefäßen mit größerem Restlumen. Die entsprechenden Werte sahen folgendermaßen aus: 1,0
% : 29,2 % : 45,4 % : 46,1 % (s. Abb. 25). Lediglich bei kleinen Gefäßen von
Adenokarzinomen konnte eine Intimaproliferation bei einem Restlumen von 0 Prozent
nachgewiesen werden.
Aufgrund kontinuierlicher Zunahme der großen betroffenen Gefäße beider Tumorarten (0 % :
28,6 % : 44,7 % : 50,0 % für Adenokarzinome sowie 0 % : 34,3 % : 42,9 % : 51,1 % für
65
Plattenepithelkarzinome) wurde die prozentuale Zunahme der Veränderungen mit steigendem
Restlumen insgesamt verursacht (s. Tab. 19).
Nach einem Anstieg der veränderten Gefäße ohne Restlumen zu der Gruppe, die ein
Restlumen von weniger als 30 % hatte, um fast fünfundzwanzig Prozent (5,6 % : 29,6 %)
verhielt sich die untersuchten Strukturanomalien der kleinen Pulmonalarterienäste von
Adenokarzinomen nicht abhängig von der Einteilung in die verschiedenen Restlumina. Wie
die kleinen Gefäße der Plattenepithelkarzinome schwankten sie in der Häufigkeit der
Intimaproliferationen von Kategorie zu Kategorie, wobei insgesamt die Zunahmen jedoch
ausgeprägter herausstellten.
Stenosierung
Die Analyse der Ergebnisse stenosierter Gefäße erforderte eine getrennte Darstellung von
Adeno- und Plattenepithelkarzinomen (s. Tab. 16).
Nachdem lediglich 7,7 % Stenosierungen zu einem völligen Verschluß der Gefäße von
Adenokarzinomen beigetragen hatten, waren schon 66,7 % an den Veränderungen beteiligt,
die die Gefäße bis auf ein Restlumen von 30 Prozent und weniger einengten. Für ein
verbleibendes
höheres
Restlumen
schien
ein
geringer
werdendes
Auftreten
von
stenosierenden Prozessen verantwortlich zu sein. Zu 43,9 % waren Gefäße mit einem
Restlumen zwischen 31 und 60 Prozent betroffen und zu 39,5 % Gefäße, deren Lumina am
geringsten stenosiert waren. Überwiegend handelte es sich um kleine Gefäße, während das
Verhältnis von kleinen und großen stenosierten Gefäßen bei den Plattenepithelkarzinomen
insgesamt eher ausgeglichen war (vgl. Tab. 19).
Auch bei diesen Tumoren zeigte sich, daß zur Stenosierung führende Gefäßveränderungen
nur noch zu einem geringen Anteil bei einem Restlumen von 0 Prozent abgegrenzt werden
konnten, welcher bei 3,8 % lag. Zu dem weitaus überwiegenden Teil sind für ein Restlumen
von 0 Prozent vor allem Destruktionen oder auch Kompressionen verantwortlich, die das
Lumen zu 100 % stenosieren vermögen, was damit einer Obliteration gleichkommt.
Auch muß beachtet werden, daß es in der Regel bei einem zu untersuchenden Gefäß zu einer
Überlappung mehrerer Gefäßveränderungen gekommen ist, weshalb die Differenzierung
einzelner Merkmale erschwert sein kann.
66
Obliteration
Zu 82,7 % waren allein Obliterationen an einem Restlumen von 0 % beteiligt, die in der
Regel narbig bedingt waren (s. Tab. 15). 83 der 86 betroffenen Gefäße (96,5 %) waren durch
Narbengewebe verschlossen. Die Obliteration der verbleibenden Anzahl von Gefäßen kann
durch Tumorgewebe, elastische Fasern bei destruierten Gefäßen oder aber durch zusätzliche
Kompression von außen verursacht werden. Diskrepanzen ergaben sich bei der
Gegenüberstellung von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen insofern, als das letztere zu
87,2 % im Vergleich zu 69,2 % der Gefäße von Adenokarzinomen Obliterationen unterlagen
(s. Tab. 16). Außerdem unterschieden sich die beiden Tumortypen dadurch, daß einerseits bei
den
Plattenepithelkarzinomen
vermehrt
kleine
Pulmonalarterien
obliteriert
waren,
andererseits bei den Adenokarzinome vermehrt große Gefäße (s. Tab. 19).
Kompression
Kompressionen der Gefäßwände nahmen von Pulmonalarterienästen mit Restlumina von 0 %
bis 60 % zu und waren bei Gefäßen mit größerem Restlumen wieder etwas seltener
ausgeprägt (s. Abb. 25, Tab. 15).
Bei beiden Tumortypen konnte diese Beobachtung bestätigt werden (s. Tab. 16). Folgende
Ergebnisse fanden sich je höher das verbliebene Restlumen war: 38,5 % : 52,1 % : 53,0 % :
36,8 % komprimierte Gefäße bei Adenokarzinomen und 21,8 % : 37,2 % : 44,8 % : 42,2 %
bei Plattenepithelkarzinomen. Auffallend waren die deutlichere Zunahme von Kompressionen
bei Gefäßen ohne Restlumen zu solchen, deren Lumen auf weniger als 30 Prozent des
Ausgangslumens verengt war und der stärkere Rückgang bei Adenokarzinomen bei höheren
Restlumina.
Unabhängig von der Differenzierung der Tumoren zeigten sich kleine Gefäße insgesamt
anfälliger für Kompressionen (s. Tab. 19). Aufgetretene Ausnahmen ließen aber nicht das
Ausmaß erkennen, mit der die großen Gefäße sonst von den kleinen übertroffen wurden.
Während tumorbedingte Kompressionen bei Adenokarzinomen kontinuierlich mit höherem
Restlumen zunahmen (3,8 % : 12,5 % : 15,2 % : 18,4 %, s. Tab. 16), war bei den
Plattenepithelkarzinomen zwar ebenfalls ein Anstieg zu verzeichnen, in deren Verlauf sich
67
eine geringe Schwankung nach unten bei den Gefäßen mit einem Restlumen zwischen 31 und
60 Prozent bemerkbar machte (1,3 % : 7,3 % : 5,5 % : 8,9 %), die sich geringfügig auch im
Gesamtresultat der tumorbedingten Kompressionen niederschlug (1,9 % : 8,6 % : 8,0 % : 11,7
%, s. Abbildung 25).
Aufsplitterung der M. elastica interna
Aufsplitterungen der Membrana elastica interna zeigten eine kontinuierlich abnehmende
Tendenz mit größer verbliebenem Restlumen. Genau ¾ der Gefäße ohne nachweisbares
Restlumen waren durch eine aufgesplitterte Membran gekennzeichnet und 70,3 % der Gefäße
mit weniger als 30 % Restlumen. 61,4 % der Gefäße mit einem Restlumen zwischen 31 und
60 Prozent sowie 46,9 % der Gefäße mit einem Restlumen darüber ließen eine Aufsplitterung
der elastischen Membran erkennen (s. Abbildung 25).
Eine kontinuierliche Abnahme bestätigte die Aufschlüsselung nach Tumorarten für die
Plattenepithelkarzinome (75,6 % : 75,2 % : 63,9 % : 43,3 %). Anders verhielten sich die
Ergebnisse für die Gefäße von Adenokarzinomen wie folgende Prozentzahlen aufgelistet nach
höhergradig gebliebenem Restlumen belegen: 73,1 % : 56,3 % : 54,5 % : 55,3 % (vgl. Tab.
16). In bezug auf das Verhalten von kleinen und großen Gefäßen innerhalb und im Vergleich
der einzelnen Gefäßkategorien ließ sich lediglich der Schluß ziehen, daß kleine
Pulmonalarterien mit höhergradiger verbliebenem Restlumen weniger von Aufsplitterungen
der elastischen Membran betroffen waren (s. Tab. 19).
Elastose
Insgesamt vergleichbare Ergebnisse brachten die durch Elastose veränderten Gefäße hervor,
so daß sich auch hier eine eindeutige Beziehung der Veränderungen zu dem Restlumen
erkennen läßt (s. Abb. 25). Bei geringerem Restlumen hatten zahlreichere Gefäße ihren
typischen Wandaufbau durch Elastose verloren. Für alle Gefäße zusammen bedeutete das
folgendes: von 59,6 % für Pulmonalarterien ohne Restlumen über 57,3 % (Restlumen <
30 %) und 43,4 % (Restlumen 31- 60 %) wurden schließlich 21,1 % Elastosen für Gefäße mit
einem verbleibenden Restlumen von über 60 Prozent ermittelt.
68
Entsprechend dazu stellten sich die Ergebnisse nur für die Plattenepithelkarzinome dar:
62,8 %: 59,1 %: 40,4 % und 18,9 % je höher das verbliebene Restlumen war (s. Tab. 16).
Nicht ganz so einheitlich entwickelten sich die Veränderungen bei Adenokarzinomen: 50,0
%: 52,1 %: 51,5 % sowie 26,3 % durch Elastose veränderte Gefäße. Diese Tumoren zeigten
ein Überwiegen von betroffenen kleinen Gefäßen ohne Restlumen (55,6 % verglichen mit
37,5 % großer Gefäße) und mehr als 60 % Restlumen (40,0 % : 21,4 %) um nahezu zwanzig
Prozent und ein fast ausgeglichenes Verhältnis kleiner und großer Gefäße in den beiden
übrigen eingeteilten Gruppen nach verbleibendem Restlumen (51,9 % (klein): 52,4 % (groß)
bei einem Restlumen kleiner als 30 % bzw. 50,2 % (klein) : 52,6 % (groß) bei einem
Restlumen zwischen 30 und 60 %; s. Tab. 19).
Bei Plattenepithelkarzinomen fanden sich annähernd die gleichen Werte für kleine und große
Pulmonalarterien, die ein Restlumen aufweisen konnten. Analog zu den Adenokarzinomen
machten die kleinen Pulmonalarterien die Mehrheit der verschlossenen Gefäße aus (55,6 %
(klein): 37,5 % (groß) für Adenokarzinome und für Plattenepithelkarzinome 65,4 % (klein):
57,7 % (groß)) und übereinstimmend mit den Aufsplitterungen der Membrana elastica interna
kennzeichnete diese Gefäße eine kontinuierliche Abnahme der Veränderungen mit
höhergradig verbliebenem Restlumen (kleine Gefäße von Adenokarzinomen 55,6 % : 51,9 %
: 50,0 % : 40,0 %; kleine Gefäße von Plattenepithelkarzinomen 65,4 % : 57,1 % : 39,6 % :
18,6 %; vgl. Tab. 19).
Destruktion
Bei Gefäßen ohne Restlumen lagen die meisten destruierten Gefäße vor. 56,7 % der Gefäße
waren derart verändert, daß der typische Wandaufbau nicht mehr zu erkennen war (s. Abb.
23).
Deutlich
mehr
Destruktionen
konnten
in
allen
Restlumina-
Gruppen
bei
Plattenepithelkarzinomen nachgewiesen werden. Ungefähr doppelt so hoch erwies sich im
Vergleich zu den Adenokarzinomen die Anzahl destruierter Gefäße von Plattenepithelkarzinomen (s. Tab. 16). Den 65,4 % der Gefäße ohne Restlumen standen 30,8 %
destruierte Gefäße von Adenokarzinomen gegenüber. Kleine Gefäße, die jeweils zu 88,5 %
bzw. zu 37,5 % betroffen waren, schienen für das hohe Ausmaß der Veränderungen
verantwortlich zu sein (s. Tab. 19).
69
11,7 % der Gefäße von Plattenepithelkarzinomen und 6,3 % von Adenokarzinomen trugen
dazu bei, das Lumen von insgesamt 185 Gefäßen auf weniger als 30 % einzuengen. Beteiligt
waren bei den erstgenannten Tumoren im Gegensatz zu den anderen wiederum vermehrt die
kleinen Gefäße. In ihrem Wandaufbau gestörte Pulmonalarterienäste, die dennoch über ein
Restlumen von 30- 60 % verfügten, wurden nur bei Plattenepithelkarzinomen mit einer
Häufigkeit von 2,2 % gefunden (s. Tab. 16). Destruierte Gefäße mit einem höherem
Restlumen gab es nicht. Zusammenfassend resultierten 56,7 %, 10,3 % und 1,6 %
Zerstörungen der Gefäßwände in Abhängigkeit von den verbliebenen Restlumina 0 %, < 0 %
bzw. 31- 60 % (s. Abbildung 25).
43.4
46.9
56.7
59.6
57.3
61.4
46.5
47.0
40.6
45.4
46.1
[%]
45.2
60.0
53.9
58.9
62.7
65.6
70.0
50.0
62.2
65.9
80.0
75.0
70.3
79.8
82.7
90.0
0%
31- 60 %
21.1
10.3
Destruktion
Elastose
Aufsplitterung der M.
elastica interna
1.6
0.0
1.9
- durch Tumorgewebe
- narbig
< 30 %
Kompression
0.0
0.0
0.0
0.5
0.8
0.0
Stenosierung
Intimaproliferation
Infiltration durch
Tumorzellen
Infiltration durch
Entzündungszellen
0.0
Obliteration
1.0
10.0
4.8
8.7
20.0
8.6
8.0
11.7
17.8
16.1
30.0
26.0
25.0
29.2
40.0
61- 100 %
Abbildung 25 Abhängigkeit der Gefäßveränderungen vom Restlumen für Adeno- und
Plattenepithelkarzinome zusammen
70
4.6.
Ergebnisüberblick
4.6.1. Wichtigste Gefäßveränderungen
Insgesamt konnten Aufsplitterungen der Membrana elastica interna, entzündliche
Infiltrationen
gefolgt
von
Stenosierungen,
Elastose
und
Kompressionen
sowie
Intimaproliferationen als die häufigsten vorkommenden Gefäßveränderungen identifiziert
werden. Im Vergleich dazu traten tumorbedingte Infiltrationen und Kompressionen,
Obliterationen und Destruktionen in den Hintergrund.
Auffallend bei der Gegenüberstellung beider histologischen Tumortypen zeigten sich
vermehrt Tumorzellinfiltrationen und Kompressionen bei Adenokarzinomen, Stenosierungen
und Destruktionen dagegen mehr bei Plattenepithelkarzinomen.
Deutliche Unterschiede erbrachten die Untersuchungen getrennt nach kleinen und großen
Gefäßen für zwei Kriterien. Der Nachweis von Entzündungszellen in der Gefäßwand gelang
häufiger bei großen Pulmonalarterienästen, Obliterationen überwogen bei kleinen Gefäßästen.
Besonders deutliche Ergebnisse ließen sich in Abhängigkeit von den Regressionsgraden
darstellen. Kontinuierliche, mit steigendem Regressionsgrad zunehmende Werte konnten für
Gefäßveränderungen wie entzündliche Infiltrationen und Elastosen bei Adenokarzinomen,
Obliterationen bei Plattenepithelkarzinomen und außerdem narbig bedingte Obliterationen,
Destruktionen sowie Aufsplitterungen der Membrana elastica interna bei beiden Tumorarten
ermittelt werden.
Nicht kontinuierlich, aber dennnoch mit eindeutiger Tendenz, daß die Veränderungen von
zunehmendem Charakter in Abhängigkeit von höheren Regressionsgraden stehen, zeichneten
sich bei entzündlichen Infiltrationen und Elastosen von Plattenepithelkarzinomen und bei
Obliterationen von Adenokarzinomen ab.
Ein kontinuierlichen Rückgang der Veränderungen konnte für Tumorzellinfiltration und
tumorbedingte Kompressionen bei Plattenepithelkarzinomen und für Kompressionen generell
belegt werden. Übereinstimmend wurde sowohl für eine Infiltration und als auch für eine
Kompression durch Tumorzellen bei Adenokarzinomen im Regressionsgrad II a ein höherer
Wert als im Regressionsgrad I beobachtet, jedoch ließen sich im Regressionsgrad II b deutlich
geringere tumorbedingte Veränderungen finden, so daß die Gesamttendenz als abnehmend zu
bezeichnen ist.
71
Stenosierungen bei Adenokarzinomen hingegen wurden, allerdings ebenfalls nicht
kontinuierlich, weniger.
Intimaproliferationen bei beiden Tumortypen waren zwar Schwankungen unterworfen, aber
ihr Anteil blieb im Verlauf zunehmender regressiver Tumorveränderungen in etwa konstant.
Außer den beschriebenen Zusammenhängen von Gefäßveränderungen und Tumorart,
Gefäßgröße, Regressionsgrad stellten sich bei der Auflistung nach verbleibendem Restlumen
einige Charakteristika ein.
Obliterationen und Destruktionen kamen, was per definitionem zu erwarten war, bei den
Gefäßen ohne Restlumen mit deutlichem Abstand am häufigsten vor. Aufsplitterungen der
elastischen Membran und Elastose waren in dieser Kategorie ebenfalls am stärksten
ausgeprägt, nahmen weiterhin kontinuierlich mit zunehmendem Restlumen ab.
Deutlich zunehmende Infiltrationen durch Entzündungs- und Tumorzellen gelang es vermehrt
bei Gefäßen mit höherem Restlumen nachzuweisen. Auch Intimaproliferationen stiegen in
Abhängigkeit von größerem Restlumen kontinuierlich an.
Auffallend war außerdem, daß sowohl Stenosierungen als auch Kompressionen bei Gefäßen
ohne nachweisbarem Restlumen in geringerem Ausmaß gefunden wurden. Gefäße mit
verbleibendem Restlumen dagegen wiesen unabhängig von der Größe des Restlumens einen
deutlich höheren Anteil stenosierter und komprimierter Gefäße auf, der jedoch nicht mit
höherem Restlumen in Beziehung stand. Die ermittelten Werte unterlagen nur geringen
Schwankungen.
72
5. DISKUSSION
5.1.
Lassen sich Gefäßveränderungen behandelter Tumoren mit denen
vergleichen, die keiner präoperativen Therapie unterzogen waren ?
5.1.1. Vergleich der Gefäßveränderungen insgesamt
Einige der hier untersuchten Gefäßveränderungen wie entzündliche Veränderungen, tumoröse
Infiltration, Stenosierung, Obliteration, Aufsplitterung der Membrana elastica interna,
Elastose sowie Destruktion konnten bereits bei Pulmonalarterienästen in unbehandelten
Lungentumoren beschrieben werden. In Abhängigkeit von verschiedenen Tumorzonen ließen
sich
Aussagen
treffen
über
ein
unterschiedlich
häufiges
Vorkommen
von
Gefäßveränderungen im Tumorzentrum bis hin zur Tumorperipherie (Fisseler- Eckhoff u.
Müller 1994).
Erwartungsgemäß lag der prozentuale Anteil tumorös infiltrierter Gefäße bei nicht
behandelten Lungentumoren wesentlich höher als bei denen mit Status nach Therapie.
Nahezu alle Gefäßwände (96 %) waren bei ersteren mit Tumorzellen durchsetzt, während
nach erfolgter Therapie lediglich 18,0 % der Gefäße noch durch Tumorzellbefall auffielen
(vgl. Tab. 1).
Insgesamt fanden sich 54 % entzündlich veränderte Gefäße in unbehandelten Lungentumoren.
Ein etwas höherer Wert (61, 1 %) konnte bei Tumoren nach Therapie ermittelt werden.
Obliterierte Gefäße wurden nur halb so häufig in behandelten Tumoren gefunden, nämlich zu
13,2 %, hingegen zu 32 % bei Tumoren ohne präoperative Therapie. Dieser Befund ist in
sofern nicht überraschend, da die Mehrheit der Obliterationen bei nicht behandelten Tumoren
durch Tumorzellen hervorgerufen wurde, die, wie oben beschrieben, nach Therapie deutlich
weniger in den Gefäßwänden beobachtet werden konnten. Im Gegensatz dazu waren bei
vorbehandelten Tumoren über 90 % der obliterierten Gefäße (=12,5 % aller Gefäße) narbig
verschlossen.
Vergleichbare Werte ergaben sich für komprimierte Gefäße: 46 % bei Pulmonalarterienäste
ohne therapeutische Vorbehandlung standen 43,7 % nach Therapie gegenüber.
73
Nicht ganz so viele Gefäße, für deren Membrana elastica interna eine Aufsplitterung
aufgezeigt werden konnte, wie bei unbehandelten Lungentumoren (80 %) waren in
Lungentumoren vorhanden (64,3 %), die zuvor einer Chemo- /Radiotherapie ausgesetzt
waren.
Eine Elastose kam bezogen auf die Tumorzonen unbehandelter Lungentumoren in
unterschiedlichem Ausmaß vor. Zwischen 65 % der Pulmonalarterienäste im Tumorzentrum
und 32 % in der Tumorperipherie wiesen dieses Strukturveränderung auf, während bei der
Analyse von posttherapeutischen Gefäßschäden Elastosen zu einem Prozentsatz von 46,4 %
nachgewiesen werden konnten.
Eine deutliche Diskrepanz ergab der Vergleich destruierter Gefäße. Waren 60 % der Gefäße
aus unbehandelten Tumoren derart verändert, daß sich kein regelrechter Wandaufbau mehr
erkennen ließ, kam dies lediglich bei 9,5 % der Gefäße behandelter Tumoren vor.
Hier bietet sich an, die Gefäßveränderungen unbehandelter Tumoren mit denen des
Regressionsgrades I zu vergleichen. Dabei gehen die Regressionsphänomene nicht über die
einer spontanen Tumorregression hinaus. Fraglich ist demnach, ob die ermittelten
Gefäßveränderungen dieses Regressionsgrades überhaupt therapieinduzierte Veränderungen
darstellen, wenn sich schon für den Tumor kaum Auswirkungen der Therapie ergeben haben.
Einzig für entzündlich veränderte Pulmonalarterienäste konnten bei diesem Vergleich
annähernd gleiche Werte verzeichnet werden. 50,7 % der Gefäße im Regressionsgrad I (s.
Tab. 6) wiesen Entzündungszellen auf und bei Gefäßen aus unbehandelten Tumoren waren es
54 %.
Auch Kompressionen ließen sich mit nur zehn Prozent Differenz bei Gefäßen aus
unbehandelten Tumoren (46 %) und aus dem Regressionsgrad I (56,6 %) nachweisen.
Bei allen übrigen untersuchten Gefäßwandveränderungen fanden sich sehr unterschiedliche
Ergebnisse: Infiltrationen durch Tumorzellen waren zwar im Regressionsgrad I häufiger (37,7
%) als in der Gesamtheit der präoperativ behandelten Tumoren (18,0 %) zu beobachten (vgl.
Tab. 6), jedoch ist die tumoröse Infiltration bei 96 % der untersuchten unbehandelten
Lungentumoren fast dreimal so hoch.
Gravierende Unterschiede ergaben sich auch für Obliterationen (32 % bei unbehandelten
Tumoren versus 5,8 % im Regressionsgrad I), Aufsplitterungen der Membrana elastica
74
interna (80 % bei unbehandelten Tumoren versus 33,3 % im Regressionsgrad I) und
Destruktionen (60 % bei unbehandelte Tumoren versus 4,3 % im Regressionsgrad I).
Die Werte weisen so erhebliche Differenzen auf, daß sie einen Vergleich der
Wandveränderungen von nicht behandelten und Gefäßen aus dem Regressionsgrad I
therapierter Lungentumoren nicht rechtfertigen.
Aufgrund der Unterschiede ist davon auszugehen, daß die Gefäßveränderungen im
Regressionsgrad I doch im Zusammenhang mit der erfolgten präoperativen Therapie stehen,
da sich sonst bei dem Vergleich ähnlichere Werte hätten ergeben müssen. Abgesehen davon
ist es nicht möglich, anhand der Veränderungen, wie sie sich histologisch darstellen, auf die
Pathogenese, sei es therapieinduziert oder therapieunabhängig, schließen zu wollen.
Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß der Vergleich zwischen Veränderungen von
Gefäßen aus dem Stroma unbehandelter Lungentumoren und denen, die einer präoperativen
Therapie unterzogen waren, z. T. deutliche Unterschiede einiger Gefäßveränderungen
hervorbringt.
Wichtig bleibt jedoch die Feststellung, daß bei der Untersuchung von therapieinduzierten
Gefäßschäden keine Veränderungen zu beobachten waren, die nicht auch schon bei Tumoren
ohne präoperativ durchgeführter Therapie beschrieben worden waren. Es handelt sich also
nicht um spezifische Gefäßreaktionen auf die erfolgte Therapie, dem gefäßführenden Stroma
ist es demnach nicht möglich, qualitativ anders auf Noxen zu reagieren.
75
5.1.2. Vergleich der Gefäßveränderungen getrennt nach Tumortyp und Gefäßgröße
Hier stellt sich die Frage, ob sich für Adeno- und Plattenepithelkarzinome unterschiedliche
Ergebnisse eruieren lassen.
Infiltration durch Entzündungszellen
Innerhalb der jeweiligen Gruppen von Tumoren (behandelte vs. nicht behandelte) waren für
Adeno- und Plattenepithelkarzinome annähernd gleich hohe Werte für entzündliche
Infiltrationen auswertbar. Bei Tumoren nach Therapie waren dies für Adenokarzinome 65,2
% und für Plattenepithelkarzinome 59,6 % (s. Tab. 1), hingegen wurden entsprechend bei
unbehandelten Tumoren 81 % bzw. 87 % entzündlich veränderte Gefäße in der
Tumorperipherie gefunden. Zu beachten ist, daß entzündliche Infiltrationen vom
Tumorzentrum hin zur Peripherie von zunehmender Häufigkeit waren, was eine
immunologische Reaktion zwischen Tumorgewebe und noch nicht infiltriertem Gewebe
vermuten läßt, zumal die Rolle der Entzündung im Rahmen der Tumorexpansion bislang
nicht geklärt werden konnte (Ioachim et al. 1976).
Womöglich läßt sich die Differenz von ca. 20 % zwischen beiden Tumorgruppen durch
verschiedene pathogenetische Mechanismen erklären. Auf der einen Seite stehen die
immunologischen Abwehrmechanismen des Lungengewebes, auf der anderen Seite stellen
entzündliche Veränderungen ein typisches Korrelat nach erfolgter Radio-/ Chemotherapie
dar.
Während bei nicht behandelten Lungentumoren keine Beziehung zur Gefäßgröße hergestellt
werden konnte, ließen sich bei behandelten Tumoren sowohl für Adeno- als auch für
Plattenepithelkarzinome vermehrt große Gefäße mit Infiltrationen durch Entzündungszellen
nachweisen (s. Tab. 4).
Infiltration durch Tumorzellen
Analog zu den Befunden unbehandelter Tumoren zeigte sich auch bei den Tumoren nach
Therapie eine höhere Anzahl von Gefäßen, hier auch wieder mehr die größeren Gefäße, aus
Adenokarzinomen tumorös infiltriert (s. Tab. 1 und 4). Dies könnte darauf zurückzuführen
sein, daß Adenokarzinome eine invasivere Potenz besitzen als Plattenepithelkarzinome.
76
Stenosierung
Stenosierende Prozesse kamen bei 28 % der Gefäße in der Tumorperipherie jeweils für
unbehandelte Adeno- und Plattenepithelkarzinome vor, für Gefäße in behandelten Tumoren
konnte dagegen ein wesentlich höherer Anteil an Stenosierungen ausgemacht werden. So
waren dies für Adenokarzinome 45,5 % und für Plattenepithelkarzinome 57,0 % (s. Tab. 1),
hier vor allem wieder die großen Gefäße. Ursächlich kommt in erster Linie der hohen Anzahl
von Intimaproliferationen eine Bedeutung zu.
Obliterationen
Bei
Obliterationen
konnte
ebenfalls
eine Diskrepanz zwischen behandelten und
unbehandelten Tumoren nachgewiesen werden. Lediglich 4 % der Pulmonalarterienäste in
nicht- behandelten Adenokarzinomen waren in der Tumorperipherie obliteriert, gar keine
obliterierten Gefäße waren bei Plattenepithelkarzinomen in dieser Region ausfindig zu
machen. Bei Gefäßen präoperativ behandelter Tumoren ließ sich bei Adeno- bzw.
Plattenepithelkarzinomen ein Anteil von 10,7 % bzw. 14,1 % obliterierter Gefäße belegen (s.
Tab. 1). Die überwiegende Mehrheit dieser Gefäßverschlüsse kam durch narbiges Gewebe
zustande (9,8 % in bezug auf 10,7 % bzw. 13,5 % in bezug auf 14,1 %), so daß in
Zusammenhang
mit
dem
beobachteten
häufigen
Vorkommen
von
ausgedehnten
bindegewebigen Arealen in der Umgebung von Gefäßen mit zum Teil verbliebenen geringen
Tumorresten durchaus von therapieinduzierten Veränderungen ausgegangen werden kann.
Aufsplitterungen der M. elastica interna
Aufsplitterungen der Membrana elastica interna waren sowohl bei behandelten wie auch bei
nicht behandelten Lungentumoren ein sehr häufig zu beobachtendes Kennzeichen der
veränderten Gefäßwände, wenn auch bei letztgenannten Tumoren in geringerer Häufigkeit:
60,7 % bzw. 65,6 % jeweils für Adeno- und Plattenepithelkarzinome (s. Tab. 1) sowie 83 %
für Gefäße beider Tumortypen unbehandelter Lungentumoren.
Elastose
Eine Vermehrung und Verdichtung elastischer Fasern konnte dagegen vermehrt bei
präoperativ behandelten Tumoren nachgewiesen werden. Waren 33 % der Gefäße aus
77
Adenokarzinomen und 32 % aus Plattenepithelkarzinomen unbehandelter Tumoren von einer
Elastose betroffen, so zeigten 47,8 % bzw. 45,9 % aller Gefäße dieses Merkmal bei
behandelten Lungentumoren (s. Tab. 1). Berücksichtigt werden muß allerdings auch, daß es
in Abhängigkeit vom Untersucher differierende Angaben über das Vorliegen einer
Gefäßanomalie geben kann.
Destruktion
Destruierte Gefäße fanden sich jedoch häufiger bei nicht behandelten Tumoren, bei denen die
Destruktion mehrheitlich durch infiltrative, tumoröse Prozesse hervorgerufen wurde.
Hingegen waren bei Tumoren nach Radio-/ Chemotherapie in erster Linie narbige Prozesse
und Veränderungen der elastischen Fasern als Ursache für die Destruktion auszumachen. Es
bleibt festzuhalten, daß sich destruierte Gefäße in nicht behandelten Lungentumoren gar nicht
(Plattenepithelkarzinome) bzw. nur zu 4% (Adenokarzinome) in der Tumorperipherie fanden
und von dem ermittelten Gesamtwert an Destruktionen allein über ¾ von Gefäßen aus dem
Tumorzentrum gestellt wurde. Für Adenokarzinome ergab sich ein Anteil von 6,2 %
destruierter Gefäße nach erfolgter Therapie, für Plattenepithelkarzinome 10,7 % (s. Tab.1).
Restlumen
Mehrere Veränderungen sind in der Lage, das Lumen des Gefäßes zu verkleinern. Da
außerdem in der Regel eine unterschiedliche Kombination von Veränderungen bei einem
Gefäß auftrat, summierten sich die Effekte. In Abhängigkeit von den einzelnen Tumorzonen
konnten stark differierende Ergebnisse für das Ausmaß der Verengung des Gefäßlumens
gefunden werden. So war bei ungefähr 60 % aller Gefäße aus unbehandelten Tumoren, die im
Tumor selbst gelegen waren, ein verbleibendes Restlumen von weniger als 20 % zu
verzeichnen, in der Tumorperipherie hingegen stellten Gefäße mit einem verbleibendem
Restlumen über 70 % einen Anteil von 55 % für Adenokarzinome und 76 % für
Plattenepithelkarzinome. Bei Gefäßen aus behandelten Lungentumoren betrug der Anteil der
Gefäße mit weniger als 60 % Restlumen sogar 80,2 %.
Dies hat allerdings für die verschiedenen Tumoren eine unterschiedliche Bedeutung. Sind
durch Verkleinerung des Gefäßlumens bei den einen Tumoren z.B. Chemotherapeutika nicht
in der Lage den Tumor zu erreichen, kann eine reduzierte Versorgung des Tumors
78
gewünschte Folge der Therapie sein, so daß es zu Tumornekrosen und damit zu einer
Verkleinerung des Tumors kommt.
Zusammenfassend ist festzuhalten, daß es bei einigen Gefäßveränderungen Unterschiede in
der Häufigkeit des Vorkommens gibt, jedoch muß auch berücksichtigt werden, daß
unterschiedliche Ursachen, die in Zusammenhang mit der durchgeführten Therapie stehen, für
die Veränderungen verantwortlich sein können.
Abhängigkeiten von der Gefäßgröße ließen sich bei unbehandelten Tumoren nicht
nachweisen (Nowakowski 1992). Im Gegensatz dazu waren bei Gefäßen, die präoperativ
behandelten Tumoren entstammten, außer bei Aufsplitterungen der Membrana elastica
interna, Elastose und Destruktionen Beziehungen zur Gefäßgröße herzustellen.
5.2.
Stellen die Gefäßveränderungen Resultate der Therapie dar ?
5.2.1. Gefäßveränderungen therapieunabhängiger Genese
Grundsätzlich kann zwischen Veränderungen unterschieden werden, die mit zunehmendem
Alter auftreten, und denen, die in Zusammenhang mit Erkrankungen zu beobachten sind.
Hierbei handelt es sich in erster Linie um Erkrankungen des Herz- Kreislaufsystems, die
Rückwirkungen auf das pulmonale Gefäßsystem nehmen können. Im Vordergrund stehen
unabhängig von der Ursache Veränderungen der Intima. Als die auffälligsten Befunde
altersbedingter Veränderungen wurden Intimaproliferationen schon frühzeitig beschrieben
(Brenner 1935).
Doch
auch
im
Rahmen
verschiedener
Erkrankungen
sind
Intimaveränderungen
charakteristisch. So stehen Proliferationen der innersten Gefäßschicht wie auch die
Mediahypertrophie am Anfang von komplexen Veränderungen, die unter der Bezeichnung
der plexogenen Arteriopathie zusammengefaßt werden. Intimafibrosierung mit Einlagerung
glatter Muskelzellen, Dilatation der Gefäße, kavernöse und angiomatöse Läsionen sowie
fibrinoide Nekrosen und entzündliche Infiltrationen kennzeichnen den Endzustand, der die
Zerstörung der Arterienwand bedeutet (Naeye u. Vennart 1960; Wagenvoort 1988).
79
Zu finden sind diese ausgeprägten Gefäßveränderungen vor allem bei Septumdefekten,
Mitralstenosen, chronischer Hypoxie und primärer pulmonaler Hypertension (Wagenvoort
1988). Intimafibrosen und Mediahypertrophie lassen sich jedoch auch bei pulmonaler
Hypertension anderer Genese nachweisen.
Im Gegensatz dazu unterliegt die Media mit höherem Lebensalter kaum einer
Dickenzunahme, wenn auch Unregelmäßigkeiten im Querschnitt zu beobachten sind
(Wagenvoort u. Wagenvoort 1965).
Die Autoren stellen in dieser Arbeit ebenfalls heraus, daß eine Abgrenzung der einzelnen
Gefäßschichten
durch
die
elastischen
Membranen
nicht
mehr
gewährleistet
ist.
Untersuchungen von Simons u. Reid sowie Harris u. Heath haben ergeben, daß elastische
Anteile der Gefäßwand mit zunehmendem Alter weniger werden, wohingegen hyaline und
kollagene Komponenten zunehmen (Simons u. Reid 1969, Harris u. Heath 1977).
Beschreibungen krankheitsbedingter Pulmonalarterienveränderungen gehen nicht auf
Veränderungen elastischer Membranen oder einzelner Bestandteile der Gefäßwand ein. Im
Zusammenhang mit thrombembolischen Ereignissen resultieren exzentrische Intimafibrosen
(Wagenvoort u. Wagenvoort 1970). Auch ist im Rahmen der Intra- und Extravasation von
Tumorzellen die Entstehung von Thromben ein häufig zu beobachtendes Phänomen (Warren
1976; Engel et. al. 1988; Gabbert 1989).
Die meisten der genannten Gefäßveränderungen werden von den Autoren als typisch
altersbedingt beschrieben oder aber bestimmten Erkrankungen zugeordnet. Sie lassen sich
allerdings zum einen ebenfalls in unbehandelten Lungentumoren wie auch bei Tumoren, die
einer präoperativen Radio-/ Chemotherapie unterzogen waren, wiederfinden. Daher ist bei
den ermittelten Gefäßveränderungen sicherlich davon auszugehen, daß zumindest zum Teil
eine
Überlagerung
von
therapieinduzierten
und
altersbedingten
oder
auch
krankheitsbedingten Veränderungen vorliegt. Das durchschnittliche Alter der in die Studie
aufgenommenen
Patienten
liegt
bei
56,9
Jahren,
während
zu
den
möglichen
Begleiterkrankungen, abgesehen von den allgemeinen Einschlußkriterien, keine Angaben
vorliegen.
Auch durch die Tatsache, daß sowohl bei den als altersbedingt beschriebenen Veränderungen
als auch bei den Veränderungen im Rahmen von tumorunabhängigen Erkrankungen Angaben
zu deren Häufigkeit und Ausprägung fehlen, läßt sich im einzelnen nicht näher differenzieren,
welcher Genese die Gefäßveränderungen sind und vor allem zu welchem Anteil alters- und
80
krankheitsbedingte Veränderungen die Ergebnisse therapiebedingter Gefäßveränderungen
beeinflussen.
5.2.2. Typische Gefäßveränderungen nach Strahlen- und Chemotherapie
Die meisten der in dieser Arbeit untersuchten Gefäßveränderungen lassen sich in
Beschreibungen zur Reaktion des Gewebes auf eine Strahlentherapie und auch nach
Anwendung von Chemotherapeutika wiederfinden.
Die Gefäßveränderungen betreffen in erster Linie Schäden des Gefäßendothels. Es kommt zur
Verquellung, Wucherung von Endothelzellen mit nachfolgender Hyalinisierung (Warren u.
Gates 1940; Stone et al. 1956; Sweany et al. 1959). Die Intimaproliferation führt nicht nur zu
verminderter Blutversorgung des nachgeschalteten Gewebes, sondern auch in Zusammenspiel
mit weiteren Veränderungen der Gefäßwand zu einer Permeabilitätsstörung (Reinhold 1972).
Entzündungszellen gelangen im Rahmen der Blutungen aus der intravasalen Strombahn und
sind in der Gefäßwand und perivaskulär in ödematösem Gewebe zu finden (Warren u. Gates
1940; Jenning u. Arden 1961; White 1972).
In Zusammenhang mit der Entstehung der Zytostatika- Pneumopathie werden neben der
Schädigung des Alveolarepithels und der Pneumozyten ebenfalls die Endothelveränderungen
hervorgehoben. Begünstigt wird dadurch die Entstehung von Mikrothromben. Resultat der
vermehrten Thrombosierung stellen exzentrische Intimaproliferationen dar, die bei der
Auswertung ebenfalls Berücksichtigung fanden (Flubacher et al. 1977).
In bezug auf elastische Komponenten der Gefäßwand kann in Übereinstimmung mit mehreren
Autoren festgehalten werden, daß eine präoperative Strahlentherapie zu einer generellen
Überproduktion elastischer Fasern führt und diese außerdem eine Aufsplitterung erfahren
(Engelstad 1934; Cottier 1956; Holsten 1963).
Daß die beiden genannten Veränderungen zu einem hohen Prozentsatz in Lungentumoren
nach erfolgter Bestrahlung nachgewiesen werden konnten, kann als Argument dafür dienen,
daß es sich bei diesen Wandveränderungen durchaus um therapieinduzierte Veränderungen
handelt.
Wie
auch
bei
alters-
und
krankheitsbedingten
Gefäßveränderungen
liegen
bei
therapieinduzierten Veränderungen bislang in der Literatur keine Angaben zu Häufigkeit und
Ausmaß der morphologischen Veränderungen vor, so daß anhand der ermittelten Ergebnisse
81
keine Beurteilung zur Frage, inwieweit sich zum Beispiel Strahlenreaktion und Wirkung der
verwendeten Chemotherapeutika beeinflussen, möglich ist. Allerdings wird seit Anwendung
multimodaler Behandlungskonzepte mehrfach davon berichtet, daß unter anderem
ausgeprägtere Lungen- und Gefäßschäden auftreten, sei es durch additive oder sensitivierende
Wirkung, wenn die Bestrahlung in Kombination mit einer Chemotherapie erfolgte (Phillips u.
Fu 1976).
5.2.3. Gefäßveränderungen abhängig vom Ausmaß der therapieinduzierten
Tumorregression
Charakteristische morphologische Veränderungen nach neoadjuvanter Therapie nichtkleinzelliger Lungentumoren stellen unterschiedlich große kokardenförmige Herde mit
zentraler Nekrose, meist umgeben von einem schmalen Schaumzellsaum und gefäßreichem
Granulationsgewebe dar. Außerdem kommt es zu ausgeprägter narbiger Fibrosierung im
Bereich des Primärtumors. Nachweisbar sind zum Teil auch Ausfällungen von
Cholesterinkristallen mit angelagerten mehrkernigen Riesenzellen im Randbereich von
Tumornekrosen oder Schaumzellnestern (Junker et al. 1997).
Neben dem Vorhandensein und Ausmaß von vitalem Tumorgewebe tragen die genannten
Veränderungen zur Festlegung des Regressionsgradings bei (Junker et al. 1995 a). Je
ausgeprägter die Veränderungen und damit auch die therapieinduzierte Tumorregression ist,
desto höher ist der Regressionsgrad.
Vom genannten Autor konnte bereits in früheren Untersuchungen gezeigt werden, daß die
beschriebenen
morphologischen
Veränderungen
im
Primärtumorbereich
auch
bei
kleinzelligen Lungentumoren als Therapiefolge angesehen werden können (Junker et al. 1995
b).
Als Zeichen spontaner Tumorregression zeigten sich in nicht- behandelten Lungentumoren
durchaus fokale Nekrosezonen, die jedoch im Gegensatz zu den zentralen Nekrosen
präoperativ behandelter Tumoren unmittelbar von einem vitalen Tumorsaum umgeben waren
und zu 65 % im Randbereich eine granulozytäre Reaktion aufwiesen. Nur gelegentlich ließen
sich kleine Schaumzellansammlungen nachweisen (Junker 1998).
82
Sicherlich ist davon auszugehen, daß sich bei präoperativ behandelten Tumoren zu einem
unbekannten Anteil spontane und therapieinduzierte Regressionsphänomene überlagern,
während bei unbehandelten Tumoren lediglich spontane Tumorregression vorkommen
kann.
Da in Abhängigkeit vom Regressionsgrad die therapieinduzierten Veränderungen des Tumors
zunehmen, kann auch davon ausgegangen werden, daß sich analog dem Gewebe im Bereich
des Primärtumors auch die Gefäße zunehmend regressiv verändern. Somit ist es durchaus
gerechtfertigt, das Regressionsgrading zur Beurteilung der Frage, ob und in welchem Ausmaß
Gefäßveränderungen als therapiebedingt angesehen werden können, heranzuziehen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, daß zumindest für einige der untersuchten
pathologischen Gefäßveränderungen eine Abhängigkeit vom Regressionsgrad besteht.
Infiltration durch Entzündungszellen
Zutreffend ist dies für entzündliche Veränderungen im Bereich der Gefäßwand, insbesondere
für Gefäße, die dem Stroma von Adenokarzinomen entstammen. Sowohl im Rahmen der
strahleninduzierten Vaskulitis als auch nach Anwendung chemotherapeutischer Medikamente
sind angiitische Prozesse für den weiteren Verlauf der Gefäßschäden von zentraler
Bedeutung.
Allerdings konnten in unbehandelten Tumoren in bestimmten Tumorzonen ebenfalls zu einem
vergleichbar
hohen
Prozentsatz
entzündliche
Veränderungen
der
Pulmonalarterien
nachgewiesen werden, was dagegen sprechen würde, daß entzündliche Prozesse eine
spezifische Reaktion des Gefäßgewebes auf therapeutische Maßnahmen darstellen (FisselerEckhoff u. Müller 1994).
Analog zu den Befunden, daß entzündliche Gefäßveränderungen vermehrt in der
Tumorperipherie zu finden sind (Nowakowski 1992), fiel vor allem im Randbereich von
Nekrosezonen präoperativ behandelter Tumoren ein entzündliches Geschehen auf. Einerseits
kann dies unmittelbar im Zusammenhang mit den Vorgängen, die zur Nekrose des Gewebes
führen, stehen oder es handelt sich hierbei um eine Auseinandersetzung regressiv veränderten
Gewebes im Sinne einer Abwehrfunktion mit der nicht- involvierten Umgebung.
83
Infiltration durch Tumorzellen
Entsprechend der Definition des Regressiongradings war auch bei den Gefäßen eine deutliche
Abnahme der Infiltration durch Tumorzellen mit zunehmendem Regressionsgrad zu
verzeichnen. Besonders auffallend war, daß hierzu gut folgendes Ergebnis korreliert: im
Regressionsgrad II b war bei keiner der untersuchten Einflußgrößen wie Tumortyp und
Gefäßgröße ein höherer Prozentsatz als zehn Prozent Tumorinfiltrationen zu finden (vgl. Tab.
6, Tab. 8, Tab. 12).
Definitionsgemäß muß der Anteil von vitalem Tumorgewebe weniger als zehn Prozent
betragen, damit eine Einteilung in das Regressionsgrad II b vorgenommen werden darf
(Junker et al. 1995 a).
Daß hingegen bei den Pulmonalarterien aus Adenokarzinomen im Regressionsgrad II a eine
vermehrte Tumorzellinfiltration im Vergleich zum Regressionsgrad I zu beobachten war, muß
als zufällig angesehen werden.
Im Hinblick auf die Rolle der sogenannten “dormant cells“, denen im Rahmen der
Tumorangiogenese und damit der Expansion des Tumors eine besondere Bedeutung
zukommt, ergaben sich anhand einiger morphologischer Besonderheiten sehr interessante
Aspekte.
Das Konzept der schlafenden Zellen umfaßt nach Folkman folgende Beobachtungen, die zum
Teil auf experimenteller Basis beruhen (Folkman 1974; Folkman u. Cotran 1976): Tumoren
sind in der Lage, bis zu einer bestimmten Größe, die auf wenige Millimeter, etwa 1- 2 mm im
Durchmesser, beschränkt ist, in einem avaskulären Stadium zu wachsen. In diesem Stadium
kann das Tumorwachstum für unbestimmte Zeit zum Stillstand kommen. Es macht den
Eindruck, daß der Tumor schläft. Allerdings ruht der Tumor nicht völlig, es liegt vielmehr
eine Tumorzellproliferation in der Peripherie vor, während im Tumorzentrum Zellen
apoptotisch werden, so daß der Gesamtdurchmesser über eine bestimmte Größe nicht
hinauskommt. Als limitierend hat sich die Oberflächengröße herausgestellt, da über sie die
Tumorversorgung mittels Absorption von Nährstoffen und ebenso die Eliminierung von
Kataboliten des Tumorstoffwechsels erfolgt.
84
Der Veränderung zytologischer und zytochemischer Strukturen von der Tumorperipherie in
Richtung Tumorzentrum legten auch Caspersson und Santesson einen Gradienten in der
Tumorversorgung durch Diffusion zugrunde (Thomlinson u. Gray 1955).
Während der avaskulären Phase verlieren die Zellen nicht ihre Überlebensfähigkeit. Im
Gegenteil, sie können unter anderem Substanzen produzieren, die beim Wirt die Bildung
neuer Kapillaren bewirkt, die schließlich den Tumor erreichen. Daß es solche Substanzen
geben muß, wurde schon 1907 von Goldmann vermutet, jedoch gelang es erst wesentlich
später den sogenannten “Tumor- Angiogenese- Faktor“ zu isolieren (Folkman 1970).
Die Möglichkeit, daß die Angiogenese in Tumoren womöglich über Mediatoren wie
Entzündungszellen induziert werden könnte, konnte ausgeschlossen werden (D´Amore 1986),
zumal auch von anderen Autoren lediglich eine milde entzündliche Reaktion im Rahmen der
Tumor- Angiogenese beobachtet werden konnte (Cavallo et al. 1973).
Mit Erreichen des vaskulären Stadiums wird es dem Tumor ermöglicht, weiter zu
proliferieren.
Zu betonen ist, daß der Prozeß der Metastasierung solange nicht fortschreitet, wie sich
Tumorzellen intravasal im Rahmen der Adhäsion an die Gefäßwand und nachfolgender
Extravasation in dem Stadium der schlafenden Zellen befinden (Warren 1976).
Einige
Beobachtungen,
die
bei
der
Auswertung
des
präoperativ
behandelten
Untersuchungsmaterials besonders auffielen, unterstützen die Vorstellungen über das
beschriebene Konzept der “dormant cells“. Als vital zu bezeichnende Tumorzellen fanden
sich völlig abgekoppelt vom anatomisch regelrechtem gefäßführenden Bindegewebe. Sie
liegen zum Teil am Rande von Nekrosezonen, in großen Narbenfeldern oder auch in fibrösen
Leisten von Blutgefäßen. Nur selten waren die Tumorzellkomplexe von Entzündungszellen
umgeben. Eindrucksvoll stellte sich auch der Befund von vitalen Tumorzellen in
unmittelbarer Nachbarschaft eines hochgradig destruierten Blutgefäßes dar. Hier stellt sich
die Frage über die verbleibende Ernährung dieser atypischen Zellen. Dadurch daß die
Tumorzellen ganz offensichtlich keinen direkten Anschluß an das Gefäßsystem haben, liegt
die Vermutung nahe, daß die Ernährung per diffusionem erfolgen muß.
Auch intravasal konnte restliches Tumorgewebe mit umgebender Fibrose beobachtet werden.
Intimaproliferation
85
Morphologische Veränderungen der Intima gelten als typische Reaktion sowohl nach
durchgeführter Bestrahlung als auch nach Chemotherapie. Allerdings lassen sich keine
Abhängigkeiten bezüglich des Regressionsgrades aufweisen. Der Prozentsatz bleibt bei
Adenokarzinomen wie bei Plattenepithelkarzinomen mit nur geringen Abweichungen
zwischen 30 und 35 %.
Auch wenn Intimaschäden in Zusammenhang mit stattgehabter Therapie als deren Folge
dargestellt
werden,
muß
angesichts
der
ermittelten
relativen
Konstanz
von
Intimaproliferationen diskutiert werden, ob der Grund dafür nicht am ehesten in einer
Überlagerung mit Intimaveränderungen anderer Genese zu suchen ist. Beschreibungen altersund krankheitsbedingter Gefäßveränderungen beziehen sich zu einem Großteil ebenfalls auf
die Veränderungen der Intima, obschon im einzelnen nicht zu differenzieren ist, welche
Ursache der veränderten Morphologie zugrunde liegt.
Gezeigt hatte sich eine Abhängigkeit vom Regressionsgrad für die Infiltration durch
Entzündungszellen, so daß man analog dazu auch hier vermehrt Intimaproliferationen mit
höherem Regressionsgrad hätte erwarten können, da sie durchaus als reaktiv- entzündliche
Veränderung gilt und damit in engem Zusammenhang mit den Ergebnissen der entzündlichen
Prozesse stehen müßte.
Grundsätzlich gilt es aber auch zu berücksichtigen, daß alle Patienten im Rahmen der Studie
die gleiche Therapie erhalten haben, wodurch sich gleiche, vom Regressionsgrad
unabhängige Reaktionsmuster durchaus erklären lassen. Da auch bei Gefäßen, die
Lungentumoren mit niedrigem Regressionsgrad ( I) entstammten, ein mit den übrigen
Regressionsgraden (II a und II b) vergleichbarer Prozentsatz an Intimaproliferationen
nachgewiesen werden konnte, liegt es nahe, daß es sich wie hier bei Intimaproliferationen um
eine Gefäßveränderung handelt, die unabhängig vom Ausmaß der Therapieinduktion entsteht.
Stenosierung
Ebenfalls unabhängig vom Regressionsgrad erwiesen sich stenosierte Gefäße, wobei
verschiedene Veränderungen wie Intimaproliferation, straffes kollagenes und lockeres
Bindegewebe und Tumorzellverbände zur Stenosierung beitragen können. Aufgrund dieser
Vielfalt ist es nicht verwunderlich, daß Stenosen insgesamt zu einem recht hohen Prozentsatz
nachweisbar sind. So ist davon auszugehen, daß sich die Gesamtheit der Stenosen aus
mehreren Veränderungen zusammensetzt.
86
Deutlich wird dies anhand der Ergebnisse, bei denen Stenosierungen insgesamt mit einer
Häufigkeit von 53,9 % zu verzeichnen waren. Gefäßwandveränderungen, die zu einer
Stenosierung beitragen, waren jedoch nicht in der gleichen Häufigkeit zu belegen: so
erreichen zum Beispiel durch Intimaproliferation veränderte Pulmonalarterienäste einen
Anteil von 34,5 % aller untersuchten Gefäße (s. Tab 1). Aus der Diskrepanz der beiden
letztgenannten
Zahlen
wird
deutlich,
daß
neben
Intimaproliferationen
weitere
Gefäßveränderungen zur Stenosierung eines Gefäßes beitragen müssen.
Innerhalb der einzelnen Regressionsgrade sind die Veränderungen aber zu einem
unterschiedlich hohen Anteil an der Stenosierung beteiligt (s. Tab. 8). So kommt ein
stenosiertes Lumen im Regressionsgrad I eher durch Tumorgewebe zustande, während im
Regressionsgrad II b häufiger narbiges Bindegewebe dafür verantwortlich ist. Auch die
Relation verändert sich von Regressionsgrad zu Regressionsgrad. So findet sich im
Regressionsgrad I ein Anteil von Intimaproliferationen von der Hälfte an der Gesamtzahl der
stenosierten Gefäße (34,6 % : 64,4 %), im Regressionsgrad II b sich hingegen ein Verhältnis
von 28,7 % : 37,9 %.
Obliteration
Obliterationen
waren
für
Adeno-
und
Plattenepithelkarzinome
mit
zunehmendem
Regressionsgrad häufiger zu beobachten. Fast ausschließlich lag ein Lichtungsverschluß
durch Narbengewebe vor. Zwar kommt es auch bei unbehandelten Tumoren zu
obliterierenden
Pulmonalarterienveränderungen,
vielfach
unter
Einbeziehung
von
Tumorzellen, jedoch wird vor allem in Zusammenhang mit der Strahlentherapie ein
vermehrtes Vorkommen von narbigem Bindegewebe betont (Warren u. Spencer 1940), so daß
aufgrund der Abhängigkeit vom Regressionsgrad der sehr hohe Anteil bindegewebiger
Obliterationen durchaus der durchgeführten Therapie zugesprochen werden kann.
Kompression
Das Auftreten von Kompressionen war abhängig vom Regressionsgrad. Als einzige
Gefäßveränderung konnten Kompressionen mit zunehmendem Regressionsgrad weniger
häufig nachgewiesen werden. Dies galt übereinstimmend für beide Tumortypen, wenn auch
für Plattenepithelkarzinome in eindrucksvollerer Ausprägung.
87
Der Anteil tumorbedingter Kompressionen nimmt für Plattenepithelkarzinome deutlich, für
Adenokarzinome analog der Infiltration durch Tumorzellen ab (s. Tab. 8).
Dadurch daß der Gesamtanteil an Kompressionen aber nicht in dem gleichen Maße abnimmt,
muß der Anteil der Kompressionen durch narbiges Bindegewebe ansteigen.
Auch dies läßt sich auf die durchgeführte präoperative Therapie zurückführen. Unbehandelte
Tumoren entsprechen dem Regressionsgrad I insofern, als bei beiden die Tumorregression
nicht
über
Spontanveränderungen
hinausgeht
und
Kompressionen
primär
durch
Tumorgewebe erfolgen. Dagegen kommt es bei Tumoren nach Therapie mit höherem
Regressionsgrad in erster Linie zu Gefäßkompressionen durch kollagenes Bindegewebe. Die
Fibrosierung stellt eine markante Therapiefolge dar. Die Überproduktion elastischer Fasern
stellt ebenfalls ein typisches Resultat nach Strahlentherapie dar (Engelstaad 1934, Cottier
1956; Holsten 1963).
Dies korreliert wiederum gut mit den Ergebnissen für Gefäße, die eine Elastose der
Gefäßwand aufwiesen. Diese war für Pulmonalarterienäste in Adenokarzinomen vom
Regressionsgrad abhängig, während Arterien aus Plattenepithelkarzinomen mit zunehmendem
Regressionsgrad häufiger eine Elastose aufwiesen.
Aufsplitterung der M. elastica interna
Auch für Aufsplitterungen der Membrana elastica interna ließ sich für beide histologischen
Tumortyen eine Abhängigkeit vom Regressionsgrad ermitteln. Deutlicher ausgeprägt stellte
sich die Abhängigkeit für Gefäße aus Adenokarzinomen dar. Es fanden sich neben
sektorförmigen
Verlusten
elastischer
Faserkomplexe
auch
Kondensationszonen.
Aufsplitterungen der elastischen Membran gelten wie die Elastose als typische
strahlentherapeutische Nebenwirkung (Karlin u. Mogilnitzki 1932, Voegt 1938; Warren u.
Gates 1940, Cottier 1956, Deeley 1960), so daß bei den ermittelten Ergebnissen für beide
Gefäßveränderungen durchaus ein Zusammenhang zur durchgeführten Therapie herzustellen
ist.
Warum allerdings aufgesplitterte elastische Membranen zu einem Prozentsatz, der noch höher
liegt als die hier ermittelten, in Tumoren nachweisbar waren, die keinerlei präoperativer
Therapie unterzogen waren, bleibt unbeantwortet (Fisseler- Eckhoff u. Müller 1994). In
betracht gezogen werden müssen jedoch wiederum auch hier die Unterschiede, welche bei
Analyse durch verschiedene Untersucher anzunehmen sind.
88
Einen Erklärungsansatz für die morphologischen Veränderungen von Gefäßen in nichtbehandelten Lungentumoren bietet die von mehreren Autoren gemachte Beobachtung, daß
Tumorzellen möglicherweise selbst aktiv am Gefäßaufbau beteiligt sind (Goodall et al. 1965;
Warren et al. 1978; Hammersen 1983).
Bassermann sieht darin einen wichtigen Unterschied gegenüber der Angiogenese in nichttumorösen Wachstumsprozessen, der die strukturellen Besonderheiten von Tumorgefäßen
erklären könnte (Bassermann 1984).
Elastose
Einige frühere Beobachtungen aus unbehandelten Tumoren konnten durch diese Arbeit
bestätigt werden. Aufsplitterungen der Membrana elastica interna zeigten sich weitaus
häufiger als eine Elastose, was für beide Tumortypen gleichermaßen zutraf, unabhängig
davon, ob sie präoperativ behandelt waren oder nicht. Schon bei nicht therapierten
Lungentumoren waren Aufsplitterungen der elastischen Membran ein früh zu beobachtendes
Kennzeichen pathologisch veränderter Gefäße (Nowakowski 1992).
Auffallend war insgesamt die deutliche Abhängigkeit vom Regressionsgrad für Infiltrationen
durch Entzündungszellen, Aufsplitterungen der Membrana elastica interna und Elastose bei
Pulmonalarterienäste in präoperativ behandelten Adenokarzinomen. Auch war für
Adenokarzinome, behandelte wie unbehandelte, eine höhere Gefäßinfiltration durch
Tumorzellen belegt worden. Anhand dieser Befunde läßt sich ableiten, daß Adenokarzinome
womöglich aggressiver wachsen, so daß eine höhere Anzahl von infiltrierten Gefäßen
resultiert.
Destruktion
Auswirkungen der durchgeführten Therapie scheinen sich auch in dem Anteil an destruierten
Gefäßen widerzuspiegeln, da hier ebenfalls mit zunehmendem Regressionsgrad eine Zunahme
von Destruktionen zu verzeichnen war. Zum Teil ließen sich Gefäßresiduen aus elastischen
Fasern nur unter Zuhilfenahme von perivaskulären Kohlenstaubablagerungen identifizieren.
89
Zusammengefaßt machen stenosierte, obliterierte und destruierte Gefäße einen Gesamtanteil
von über zwei Dritteln aller ausgewerteter Pulmonalarterienäste aus (s. Tab. 1), die, wenn
überhaupt nur noch über ein deutlich reduziertes Lumen verfügen (s. Tab 14).
Daraus ergibt sich die Frage, inwieweit Tumornekrosen als direkte Schädigung aufgrund der
durchgeführten präoperativen Therapie aufzufassen sind oder ob sie infarkt- ähnlich durch
verminderte Sauerstoffversorgung zustande gekommen sind.
Sicherlich ist von einer Kombination beider Ursachen auszugehen, wenn auch nicht genau zu
klären ist, welchen Ausmaßes sie jeweils sind. Da jedoch durch die Abhängigkeit vom
Regressionsgrad aufgezeigt werden konnte, daß auch therapiebedingte Veränderungen für
Stenosen, Obliterationen und Destruktionen verantwortlich zu machen sind, handelt es sich
bei den dadurch entstandenen Tumornekrosen um indirekte Folgen der therapieinduzierten
Schäden.
Nicht
zu
vernachlässigen
Endothelproliferation
und
sind
auch
die
Ergebnisse
Vaskularisation
langsamer
mehrerer
Autoren,
stattfinden
als
daß
die
Tumorzellproliferation (Gunduz 1981; Denekamp u. Hobson 1982; Gabbert u. Wagner 1983).
Daraus ergibt sich eine geringere Gefäßdichte als im eigentlichen Muttergewebe (Bassermann
1984), worin ebenfalls ein wichtiger Grund für das Auftreten von Nekrosen zu sehen ist.
Gunduz und Denekamp betonen die Ineffizienz des neu entstandenen Gefäßsystems als
maßgebliche Ursache für die Entstehung von Tumornekrosen (Gunduz 1981, Denekamp u.
Hobson 1982).
Um auf die Beobachtung zurückzukommen, daß nahezu alle Gefäßveränderungen,- lediglich
bei einer bestimmten Anzahl von Fällen (=13) gelang der Nachweis von Tumorzellen in der
Gefäßwand nicht- , in unterschiedlicher Zusammensetzung in jedem Tumor zu finden waren,
soll folgendes verdeutlicht werden: Jeder Tumor unterstand präoperativ einer identischen
Therapie. Anhand der gemachten Beobachtung wird jedoch erkennbar, daß jeder Tumor mit
dazugehörigem Lungengewebe und gefäßführendem Stroma auf die Bestrahlung und
Chemotherapie reagiert und zwar mit zunächst qualitativ identischen histologischen
Korrelaten. Das grundsätzliche Reaktionsmuster ist demnach gleich. Aber jeder Tumor
vermag individuell, d.h. mit unterschiedlicher quantitativer Ausprägung einzelner
90
Gefäßveränderungen auf die Therapieschäden zu antworten, weshalb sich dem Untersucher
jeweils ein dem Tumor eigenes Bild präsentiert.
5.3.
In wieweit beeinflussen sich Gefäßveränderungen und Restlumen
gegenseitig ?
5.3.1. Gefäßveränderungen verantwortlich für verbleibende Restlumina
Die Aufschlüsselung nach Restlumina erbrachte in bezug auf die Fragestellung, wodurch die
Gefäße eine Reduzierung ihres Lumens erfahren, erwartete Befunde. Obliterationen, die
nahezu alle durch Narbengewebe hervorgerufen wurden, fanden sich bei Gefäßen ohne
Restlumen. Ebenso waren Destruktionen in der Regel mit einem Restlumen von 0 Prozent
verbunden. Nur zu einem geringen Prozentsatz kamen Destruktionen bei Gefäßen mit
verbleibendem Restlumen vor.
Auswirkungen auf das Lumen haben zu unterschiedlichen Anteilen außerdem Stenosierungen
hervorgerufen durch Intimaproliferationen, Tumorzellverbände und Kompressionen. Auch die
häufig nachgewiesene deutliche Vermehrung elastischer Fasern innerhalb der Gefäßwand
beeinträchtigt das Lumen zusätzlich.
5.3.2. Gefäßveränderungen in Korrelation zum verbliebenem Restlumen
Entzündliche Infiltrationen der Gefäßwand und vor allem auch Intimaproliferationen kamen
um so häufiger vor, je größer das Restlumen war. Wobei der erhaltene Blutfluß in
unmittelbarem Zusammenhang mit den entzündlichen Gefäßveränderungen steht, da nur bei
erhaltener Perfusion eine Entzündung ablaufen kann. Durch die Tatsache, daß
übereinstimmend kontinuierliche Zunahmen verzeichnet werden konnten, läßt sich doch auf
einen Zusammenhang von Intimaproliferationen als reaktiv- entzündliche Veränderung
91
schließen. Anhand der Aufschlüsselung nach dem Regressionsgrad hatte sich eine direkte
Beziehung zwischen beiden Merkmalen nicht nachweisen lassen.
Der niedrige Wert von 1,0 % für Intimaproliferationen bei Pulmonalarterienästen ohne
Restlumen hängt damit zusammen, daß sich diese Gefäßkategorie zum weitaus größten Teil
aus obliterierten und destruierten Gefäßen zusammensetzt. Allerdings kann die Obliteration
durch Narbengewebe auch das Endstadium einer abgelaufenen Entzündung darstellen.
Auch könnte die Anzahl der in entzündliche Prozesse involvierten Gefäße, die deutlich unter
der der obliterierten und destruierten liegt, darauf hindeuten, daß es im Rahmen der
Destruktion und der Entwicklung narbiger Obliterationen nicht unbedingt zu Entzündungen
kommen muß. Mehr noch unterstützt dieser Befund aber die oben genannte Aussage, daß
Narbengewebe das Resultat abgelaufener entzündlicher Prozesse sein kann: der geringe
Nachweis entzündlicher Prozesse läßt dann darauf schließen, daß die Entzündung nicht mehr
aktiv ist. Wichtig ist es zu beachten, daß immer verschiedene Stadien entzündlicher
Gefäßveränderungen nebeneinander zu beobachten sind. Während manche Gefäße durch
Entzündungsinfiltrate auffallen, kann bei anderen Gefäßen in fortgeschritterem Stadium der
Arteriitis bereits eine Intimafibrose und Intimaproliferation mit Granulationsgewebe
vorliegen oder es findet sich gar das endgültige Korrelat der Vernarbung, die das Gefäß auch
vollständig obliterieren kann. Auch kommt es im Rahmen entzündlicher Prozesse zu einem
Verlust elastischer Fasern.
In Betracht gezogen werden muß ebenfalls eine mögliche Überlagerung mehrerer
Gefäßveränderungen, die es erschweren, bei zum Beispiel als destruiert zu bezeichnenden
Gefäßen noch eine proliferierte Intima abzugrenzen.
Bei Gefäßen mit erhaltenem Restlumen fanden sich zu einem hohen Prozentsatz
Stenosierungen,
die
allerdings
anders
als
Intimaproliferationen
und
entzündliche
Infiltrationen keine Abhängigkeit vom Restlumen zeigten. Zugrunde liegen den Stenosen in
erster Linie Intimaproliferationen und auch narbige Veränderungen.
Tumorzellen tragen ebenfalls zur Beeinträchtigung des Blutflusses durch Stenosierung der
Gefäße bei. Infiltrationen durch Tumorzellen nehmen mit höherem Restlumen zu, obwohl
vielleicht zu erwarten gewesen wäre, daß Tumorzellinfiltrationen maßgeblich an der
Destruktion oder Obliteration eines Gefäßes beteiligt sind, also bei Gefäßen ohne
nachweisbarem Restlumen.
92
Ungefähr ein Viertel der Gefäße ohne Restlumen erfahren eine Kompression der
Gefäßwände, während Pulmonalarterienäste unabhängig von der Größe des verbleibenden
Lumens immerhin fast zur Hälfte von Kompressionen betroffen sind, die das Lumen
zusätzlich zu den Veränderungen, die sich innerhalb des Gefäßes und der Gefäßwand
abspielen, verkleinern. Abgesehen von Tumorzellen sind Narbengewebe und weit über die
Norm vermehrte elastische Faserkomponenten für die Kompressionen von außen
verantwortlich.
Aufsplitterungen der Membrana elastica interna und Elastose nehmen als einzige
Veränderungen kontinuierlich ab je größer das Restlumen ist, wobei in Gefäßen ohne
beziehungsweise mit nur geringem Restlumen aufgesplitterte Membranen die am häufigsten
zu beobachtenden Veränderungen darstellen. Daraus wird ersichtlich, daß die Veränderungen
der elastischen Membran einerseits wesentlich zur Zerstörung der Gefäßwand beitragen,
andererseits muß es sich dabei um frühzeitige Schäden handeln, da sie sonst nicht in der
nachgewiesenen Häufigkeit zu erwarten wären. Auch Nowakowski konnte die genannten
Veränderungen als frühzeitige Gefäßschäden identifizieren (Nowakowski 1992).
Da Elastosen ebenfalls kontinuierlich seltener bei höherem Restlumen nachzuweisen waren,
wobei die Abnahme zwischen den einzelnen Restlumenkategorien noch deutlicher ausfiel als
bei den Aufsplitterungen der elastischen Membranen, kann festgehalten werden, daß es bei
höherem Restlumen zu selteneren Schäden durch die beiden genannten Veränderungen
kommt.
Unterstützt wird dies durch die bei der Untersuchung der Intimaproliferationen gewonnenen
Ergebnisse. Auf den ersten Blick ist zwar ein häufigeres Vorkommen mit höherem Restlumen
zu belegen, jedoch kann das Ausmaß der Proliferation bei Gefäßen mit größerem
verbleibendem Lumen nicht so ausgeprägt sein, da sonst eine deutlichere Einengung des
Lumen hätte resultieren müssen.
Ähnlich verhält es sich mit den Tumorzellinfiltrationen. Auch sie sind häufiger bei größerem
Restlumen nachweisbar, allerdings sind sie dann nicht in Destruktionen und Obliterationen
involviert, sondern eher bei Stenosierungen und Kompressionen. Während also alle anderen
Gefäßveränderungen mit höherem Restlumen entweder seltener werden oder in ihrer
Ausprägung geringer werden, nehmen Infiltrationen durch Entzündungszellen zu.
Beachtenswert ist dieser Befund auch im Hinblick auf die Beobachtung bei nicht präoperativ
behandelten
Lungentumoren,
daß
alle
untersuchten
93
Gefäßveränderungen
von
der
Tumorperipherie bis zum Tumorzentrum hin zunahmen, nur entzündliche Infiltrationen und
auch Kompressionen sich entgegengesetzt verhielten (Nowakowski 1992).
5.4.
Welche Folgen ergeben sich aus den Gefäßveränderungen?
5.4.1. Tumorversorgung
Für die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff ist ein durchgängiges
Gefäßsystem unabdingbar, da es sonst zum Untergang von Tumorgewebe kommt. Ziel der
Therapie stellt jedoch die Tumorvernichtung dar. Wenn dies nicht vollständig erreicht werden
kann, gilt es zumindest eine Reduzierung des Tumorvolumens zu bewirken. Die Begründung
einer präoperativen Therapie beruht auf dieser Zielvorstellung.
Somit spielt es keine wesentliche Rolle, ob es sich bei Tumornekrosen um direkte Folgen der
durchgeführten Therapie oder aber um indirekte, durch Gefäßveränderungen induzierte
handelt. Durch die hohe Anzahl der von Stenosierungen, Obliterationen und Destruktionen
betroffenen Gefäße konnte aufgezeigt werden, daß zu einem nicht unerheblichen Teil
Gefäßveränderungen für Tumornekrosen verantwortlich werden können. Auch sprechen
einige Befunde dafür, daß die Veränderungen durchaus als therapieinduziert anzusehen sind.
Hier sind vor allem die hohe Anzahl narbiger Umbauvorgänge und die morphologischen
Besonderheiten in bezug auf die elastischen Faserkomponenten sowohl im Lungen- und
Tumorgewebe als auch bei den Gefäßen selbst zu nennen.
Dennoch stehen dem die Beobachtungen unbehandelter Tumoren entgegen, denn auch hier
konnte ein recht hoher Anteil der genannten Gefäßveränderungen nachgewiesen werden.
Jedoch war hier vielfach ein Zusammenhang mit dem Vorhandensein von ausgedehntem
Tumorbefall, welcher die Gefäßveränderungen verursachte oder zumindest beeinflußte,
herzustellen.
94
5.4.2. Pulmonale Situation
Dadurch daß Gefäßveränderungen im Rahmen der Reaktion auf Bestrahlung und
Chemotherapie von zentraler Bedeutung sind, kommt es zu Auswirkungen auf die Lunge
insgesamt und damit schließlich auch zu funktionellen Beeinträchtigungen.
Abgesehen von der insuffizienten Versorgung des Tumors, die durch den Sauerstoffmangel
als limitierenden Faktor zu regressiven Nekrosen führt, sind einige weitere wichtige Aspekte
der Therapiefolgen zu nennen. Hypoxische Tumorareale, die eine in bezug auf die Ernährung
per diffusionem kritische Distanz zu versorgenden Gefäßen erreicht haben, sind zum Beispiel
resistenter gegen Bestrahlung als solche mit ausreichender Sauerstoffversorgung (Holthusen
1936; Thomlinson u. Gray 1955).
Dies hat zur Folge, daß resistentere Zellen weitaus bessere Überlebenschancen haben, weil
empfindlichere Zellen der Tumorperipherie absterben, lokale Rezidive dadurch aber ebenfalls
aus
resistenteren
Zellen
bestehen
mit
den
sich
daraus
ergebenden
reduzierten
Therapiemöglichkeiten (Scherer 1988).
Nekrotische Zonen des Tumors fallen in der Versorgung durch Blutgefäße aus, so daß ein
vermehrter Blutfluß durch die vormals hypoxischen Areale strömt und als Reoxygenierung
bezeichnet wird (Thomlinson u. Gray 1955; Scherer 1988).
Ferner kann generell eine gesteigerte Mikrozirkulation nach Bestrahlung verzeichnet werden
(Reinhold 1971), was gut zu der von anderen Autoren beobachteten erhöhten
Blutungsneigung paßt (Engelstad 1934; Holsten 1963).
Festzuhalten ist ebenfalls, daß in hypoxischem Gewebe Reparaturmechanismen langsamer
erfolgen als es in regelrecht oxygeniertem Gewebe der Fall ist (Wannenmacher 1987).
Während Schäden in normal oxygeniertem Gewebe bereits behoben sind, trifft die nächste
Bestrahlung auf noch nicht repariertes Gewebe, wodurch eine Potenzierung der Schäden in
den hypoxischen Tumorarealen bewirkt wird. In der Tat war das Ausmaß der Gefäßschäden
größer in den Fällen, bei denen die präoperative Radio- und Chemotherapie größere Wirkung
gezeigt hat.
Die direkt an der Gefäßwand nachgewiesenen Veränderungen bleiben auch für das
umgebende normale Lungengewebe nicht ohne gravierende Folgen. Abgesehen von der
reduzierten Versorgung durch Lumenverengung und Zerstörung wird die Diffusion durch die
Gefäßwand in benachbartes Gewebe durch Verquellung und Intimaproliferationen zusätzlich
erschwert.
95
Andererseits haben einige der Gefäßveränderungen, die zur Permeabilitätsstörung führen,
eine Schlüsselposition inne im Hinblick auf den weiteren Verlauf der Therapieschäden, wobei
der Pathomechanismus übereinstimmend jeweils auch nach alleiniger Strahlentherapie oder
Chemotherapie beschrieben wurde.
Am Anfang steht die Endothelläsion, durch die es wegen der resultierenden Durchlässigkeit
zur Exsudation von Flüssigkeit und Plasmaproteinen inklusive Fibrinogen in die interstitiellen
Räume kommt. In der Gefäßwand und im perivaskulären Ödem reichern sich Erythrozyten
und Entzündungszellen an, was anhand der Ergebnisse ebenfalls belegt werden konnte. Ist die
fibrinolytische Aktivität nicht ausreichend, wandern Fibroblasten ein und es erfolgt die
Expression von Kollagen (White 1972; Awwad 1990).
Auch hierfür sprechen die Untersuchungsergebnisse dieser Arbeit, die sowohl innerhalb der
Gefäßwand als auch im umgebenden Gewebe eine deutliche Vermehrung kollagener Fasern
ergaben.
Die bereits lokal bestehende Ischämie wird durch die ausgeprägten Faserkomponenten weiter
verstärkt, da sie für die Diffusion ein zusätzliches Hindernis darstellen. Negativ wirkt sich
darüber hinaus der von extern auf die Gefäße ausgeübte Druck durch Ödem, Narbengewebe
und kollagenen Fasern aus. Alles in allem führen die Veränderungen zur Progression des
Nährstoff- und Sauerstoffmangels.
Die zunehmende Fibrosierung des Gewebes mündet schließlich in einer Abnahme der
Elastizität und damit über einen Funktionsverlust zur zunehmenden respiratorischen
Insuffizienz, deren klinischer Aspekt von einer Anstrengungsdyspnoe über Ruhedyspnoe bis
hin, wenn auch selten, zum letalen Ausgang durch progrediente Ateminsuffizienz reicht
(Stone et al. 1956). Hiervon wird vor allem berichtet, nachdem eine Kombination von
Bestrahlung und Chemotherapie durchgeführt worden war (Flubacher et al. 1977; Frey et al.
1977).
Hinzugefügt
werden
muß
dem
allerdings
der
nicht
unerhebliche
Schaden
des
Alveolarepithels, der Pneumozyten mit nachfolgendem Surfactant- Mangel und den sich
daraus ergebenden Folgen und der Schaden der Becherzellen, die mit einer vermehrten
Schleimproduktion reagieren (Flubacher et al. 1977; Frey et al. 1977; Awwad 1990).
Insgesamt sind damit alle drei Hauptfunktionen der Lunge beeinträchtigt: die Ventilation
durch restriktive Ventilationsstörung, die Diffusion durch Störungen des Gasaustausches im
Bereich des Gefäßbettes und der respiratorischen Membran und die Perfusion durch
96
stenosierende
Gefäßveränderungen.
Klinische
Tests
wie
zum
Beispiel
die
Lungenfunktionsprüfung sind in der Lage, schon relativ frühzeitig Einschränkungen der
pulmonalen Leistungsfähigkeit aufzudecken, so daß ein rechtzeitiges Eingreifen in
therapeutischer Hinsicht möglich ist.
In Zusammenhang mit den Endothelläsionen ist hervorzuheben, daß sie eine wichtige
Voraussetzung für die Adhäsion von Thromben darstellen (White 1972; Warren 1976). Als
Resultat der erfolgten Thrombosierung gelten exzentrische Intimaproliferationen, die häufig
bei der Auswertung zu finden waren.
Verständlich ist auch, daß die geschilderten Gefäß- und Gewebsveränderungen, in erster Linie
sind entzündliche Reaktionen, Hyperämie und Vernarbungen zu nennen, zu erschwerten
Operationsbedingungen führen (Zuppinger 1971).
97
6. ZUSAMMENFASSUNG
Gefäßveränderungen
von
Pulmonalarterienästen
werden
bei
nicht-
kleinzelligen
Lungentumoren in nicht unerheblichen Maße beschrieben und sind von zentraler Bedeutung
im Hinblick auf die Tumorversorgung bzw. auf die Erreichbarkeit durch zytostatische
Substanzen.
Zur Frage, ob sich im Unterschied hierzu Veränderungen nach erfolgter präoperativer
Bestrahlung und Chemotherapie nachweisen lassen, wurden insgesamt 666 Gefäße aus
Resektaten von 25 Plattenepithelkarzinomen und 8 Adenokarzinomen analysiert. In
Abhängigkeit von histologischem Tumortyp, Gefäßgröße, Regressionsgrad sowie vom
Restlumen fanden sich folgende Ergebnisse:
1.: histologischer Tumortyp:
•
Infiltrationen
durch
Tumorzellen
und
Kompressionen
waren
häufiger
bei
Adenokarzinomen
•
Stenosierungen waren häufiger bei Plattenepithelkarzinomen
2.: Gefäßgröße:
•
Infiltration durch Entzündungszellen waren häufiger bei großen Pulmonalarterienästen
•
Obliterationen geringfügig häufiger bei kleinen Gefäßen
3.: Regressionsgrad:
kontinuierliche Zunahmen mit höherem Regressionsgrad für:
•
Aufsplitterungen der Membrana elastica interna, narbig bedingte Obliterationen und
Destruktionen bei beiden histologischen Tumortypen
•
Infiltration durch Entzündungszellen und Elastosen bei Adenokarzinomen; deutliche
Zunahme jeweils bei Plattenepithelkarzinomen
•
Obliterationen
bei
Plattenepithelkarzinomen;
Adenokarzinomen
98
Zunahme
insgesamt
bei
kontinuierlicher Rückgang mit höherem Regressionsgrad für:
•
Kompressionen für beide histologischen Tumortypen
•
Infiltration
durch
Tumorzellen
und
tumorbedingte
Kompressionen
bei
Plattenepithelkarzinomen; deutlicher Rückgang insgesamt für Adenokarzinome
4.: Restlumen: - mit höhergradig verbliebenem Restlumen
•
deutlich weniger Destruktionen
•
Infiltration durch Entzündungszellen und Intimaproliferationen wurden häufiger
•
Aufsplitterungen der M. elastica interna und Elastosen wurden seltener
5.: Vergleich von Gefäßen mit bzw. ohne präoperative Therapie
•
Infiltration durch Tumorzellen, Obliterationen durch Tumorgewebe, Destruktionen,
Aufsplitterung der M. elastica interna häufiger ohne vorangegangene Therapie
•
Infiltration durch Entzündungszellen, Obliterationen durch Narbengewebe häufiger
nach erfolgter Therapie
•
Kompressionen vergleichbar häufig
Zusammenfassend läßt sich festhalten:
I.
Gefäßveränderungen
bei
nicht-
kleinzelligen
Lungentumoren
zeigen
nach
präoperativer Chemo- und Radiotherapie hinsichtlich der Häufigkeit ihres Auftretens
je nach Gefäßveränderung z. T. deutliche Unterschiede gegenüber entsprechenden
Veränderungen bei nicht vorbehandelten Lungentumoren.
II.
Qualitativ liegen jedoch bei behandelten wie bei unbehandelten Lungentumoren
gleichartige Gefäßveränderungen vor, d. h. es gibt keine Gefäßveränderungen nach
neoadjuvanter Therapie, die spezifisch auf die Therapieeinwirkung zurückzuführen
sind.
III.
Die
Abhängigkeit
der
Pulmonalarterienveränderungen
vom
Regressionsgrad
verdeutlicht, daß es sich bei den untersuchten Gefäßveränderungen durchaus um
therapieinduzierte Veränderungen handelt, auch wenn zumindest zum Teil von einer
Überlagerung mit therapieunabhängigen Gefäßveränderungen ausgegangen werden
muß.
99
IV.
Das
je
nach
Regressionsgrad
unterschiedliche
Spektrum
von
Pulmonalarterienveränderungen verdeutlicht auch, daß bei für alle Patienten gleicher
präoperativer Therapie nicht nur die epithelialen Tumorzellen, sondern auch das
gefäßführende Stroma ein individuell unterschiedliches Reaktionsmuster aufweisen.
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137
8. ANHANG
Tabelle 1.:
Gefäßveränderungen aller untersuchten Pulmonalarterienäste
Tabelle 2.:
Gefäßveränderungen kleiner Pulmonalarterienäste von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen
Tabelle 3.:
Gefäßveränderungen großer Pulmonalarterienäste von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen
Tabelle 4.:
Gegenüberstellung von kleinen und großen Gefäßen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen
Tabelle 5.:
Gegenüberstellung von kleinen und großen Gefäßen nach histologischem
Tumortyp
Tabelle 6.:
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading für Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen zusammen
Tabelle 7.:
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading,
Adenokarzinome
Tabelle 8.:
Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading,
Plattenepithelkarzinomen
Tabelle 9.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom
Regressionsgrading nach histologischem Tumortyp
Tabelle10.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading
Tabelle11.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen nach Regressionsgrading für kleine Gefäße
Tabelle12.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen nach Regressionsgrading für große Gefäße
Tabelle13.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von kleinen und großen Gefäßen
von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom
Regressionsgrading
Tabelle14.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen für kleine und große Gefäße in Abhängigkeit vom
Regressionsgrading
Tabelle15.:
Aufschlüsselung der Gefäßveränderungen nach Restlumina für Adeno- und
Plattenepithelkarzinome
138
Tabelle16.:
Gefäßveränderungen bei Adeno- und Plattenepithelkarzinomen in
Abhängigkeit vom Restlumen
Tabelle17.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen kleiner und großer Gefäße in
Abhängigkeit vom Restlumen, Adenokarzinome
Tabelle18.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen kleiner und großer Gefäße in
Abhängigkeit vom Restlumen, Plattenepithelkarzinome
Tabelle19.:
Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen kleiner und großer Gefäße von
Adeno- und Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom Restlumen
139
Tabelle 1.: Gefäßveränderungen aller untersuchten Pulmonalarterienäste
Adenoca
absolut
Plattenepithelca
gesamt
%
absolut
%
absolut
%
116
65.2
291
59.6
407
61.1
57
32.0
63
12.9
120
18.0
Intimaproliferation
57
32.0
173
35.5
230
34.5
Stenosierung
81
45.5
278
57.0
359
53.9
Obliteration
19
10.7
69
14.1
88
13.2
- narbig
17
9.6
66
13.5
83
12.5
Kompression
88
49.4
203
41.6
291
43.7
23
12.9
32
6.6
55
8.3
108
60.7
320
65.6
428
64.3
Elastose
85
47.8
224
45.9
309
46.4
Destruktion
11
6.2
52
10.7
63
9.5
0%
26
14.6
78
16.0
104
15.6
< 30 %
48
27.0
137
28.1
185
27.8
31 % - 60 %
66
37.1
183
37.5
249
37.4
61 % - 100 %
38
21.3
90
18.4
128
19.2
178
100.0
488
100.0
666
100.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
140
Tabelle 2.: Gefäßveränderungen kleiner Pulmonalarterienäste von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen
Adenoca
absolut
Plattenepithelca
gesamt
%
absolut
%
absolut
%
44
53.0
141
52.0
185
52.3
24
28.9
31
11.4
55
15.5
Intimaproliferation
20
24.1
90
33.2
110
31.1
Stenosierung
39
47.0
147
54.2
186
52.5
Obliteration
12
14.5
48
17.7
60
16.9
- narbig
11
13.3
46
17.0
57
16.1
Kompression
38
45.8
114
42.1
152
42.9
10
12.0
19
7.0
29
8.2
50
60.2
175
64.6
225
63.6
Elastose
42
50.6
123
45.4
165
46.6
Destruktion
7
8.4
30
11.1
37
10.5
0%
18
21.7
52
19.2
70
19.8
< 30 %
27
32.5
70
25.8
97
27.4
31 % - 60 %
28
33.7
106
39.1
134
37.9
61 % - 100 %
10
12.0
43
15.9
53
15.0
83
100.0
271
100.0
354
100.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
141
Tabelle 3.: Gefäßveränderungen großer Pulmonalarterienäste von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen
Adenoca
absolut
Plattenepithelca
gesamt
%
absolut
%
absolut
%
72
75.8
150
69.1
222
71.2
33
34.7
32
14.7
65
20.8
Intimaproliferation
37
38.9
83
38.2
120
38.5
Stenosierung
42
44.2
131
60.4
173
55.4
Obliteration
7
7.4
21
9.7
28
9.0
- narbig
6
6.3
20
9.2
26
8.3
Kompression
50
52.6
89
41.0
139
44.6
13
13.7
13
6.0
26
8.3
58
61.1
145
66.8
203
65.1
Elastose
43
45.3
101
46.5
144
46.2
Destruktion
4
4.2
22
10.1
26
8.3
0%
8
8.4
26
12.0
34
10.9
< 30 %
21
22.1
67
30.9
88
28.2
31 % - 60 %
38
40.0
77
35.5
115
36.9
61 % - 100 %
28
29.5
47
21.7
75
24.0
95
100.0
217
100.0
312
100.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
142
Tabelle 4.: Gegenüberstellung von kleinen und großen Gefäßen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen
kleine Gefäße
große Gefäße
gesamt
Adenoca
Plattenca
Adenoca
Plattenca
Adenoca
Plattenca
53.0
52.0
75.8
69.1
65.2
59.6
28.9
11.4
34.7
14.7
32.0
12.9
Intimaproliferation
24.1
33.2
38.9
38.2
32.0
35.5
Stenosierung
47.0
54.2
44.2
60.4
45.5
57.0
Obliteration
14.5
17.7
7.4
9.7
10.7
14.1
- narbig
13.3
17.0
6.3
9.2
9.6
13.5
Kompression
45.8
42.1
52.6
41.0
49.4
41.6
12.0
7.0
13.7
6.0
12.9
6.6
60.2
64.6
61.1
66.8
60.7
65.6
Elastose
50.6
45.4
45.3
46.5
47.8
45.9
Destruktion
8.4
11.1
4.2
10.1
6.2
10.7
0%
21.7
19.2
8.4
12.0
14.6
16.0
< 30 %
32.5
25.8
22.1
30.9
27.0
28.1
31 % - 60 %
33.7
39.1
40.0
35.5
37.1
37.5
61 % - 100 %
12.0
15.9
29.5
21.7
21.3
18.4
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
Angaben in Prozent
143
Tabelle 5.: Gegenüberstellung von kleinen und großen Gefäßen nach histologischem
Tumortyp
Adenoca
Plattenepithelca
gesamt
kleine G.
große G.
kleine G.
große G.
kleine G.
große G.
53.0
75.8
52.0
69.1
52.3
71.2
28.9
34.7
11.4
14.7
15.5
20.8
Intimaproliferation
24.1
38.9
33.2
38.2
31.1
38.5
Stenosierung
47.0
44.2
54.2
60.4
52.5
55.4
Obliteration
14.5
7.4
17.7
9.7
16.9
9.0
- narbig
13.3
6.3
17.0
9.2
16.1
8.3
Kompression
45.8
52.6
42.1
41.0
42.9
44.6
12.0
13.7
7.0
6.0
8.2
8.3
60.2
61.1
64.6
66.8
63.6
65.1
Elastose
50.6
45.3
45.4
46.5
46.6
46.2
Destruktion
8.4
4.2
11.1
10.1
10.5
8.3
0%
21.7
8.4
19.2
12.0
19.8
10.9
< 30 %
32.5
22.1
25.8
30.9
27.4
28.2
31 % - 60 %
33.7
40.0
39.1
35.5
37.9
36.9
61 % - 100 %
12.0
29.5
15.9
21.7
15.0
24.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
Angaben in Prozent
144
Tabelle 6.: Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading für Adenound Plattenepithelkarzinome zusammen
I
II a
II b
gesamt
absolut
%
absolut
%
absolut
%
absolut
%
35
50.7
112
61.9
260
62.5
407
61.1
26
37.7
69
38.1
25
6.0
120
18.0
Intimaproliferation
26
37.7
56
30.9
148
35.6
230
34.5
Stenosierung
42
60.9
82
45.3
235
56.5
359
53.9
Obliteration
4
5.8
24
13.3
60
14.4
88
13.2
- narbig
3
4.3
21
11.6
59
14.2
83
12.5
Kompression
39
56.5
92
50.8
160
38.5
291
43.7
18
26.1
28
15.5
9
2.2
55
8.3
23
33.3
117
64.6
288
69.2
428
64.3
Elastose
21
30.4
85
47.0
203
48.8
309
46.4
Destruktion
3
4.3
14
7.7
46
11.1
63
9.5
0%
7
10.1
24
13.3
73
17.5
104
15.6
< 30 %
20
29.0
52
28.7
113
27.2
185
27.8
31 % - 60 %
27
39.1
63
34.8
159
38.2
249
37.4
61 % - 100 %
15
21.7
42
23.2
71
17.1
128
19.2
69
100.0
181
100.0
416
100.0
666
100.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
145
Tabelle 7.: Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading,
Adenokarzinome
I
II a
II b
gesamt
absolut
%
absolut
%
absolut
%
absolut
%
12
46.2
55
63.2
49
75.4
116
65.2
10
38.5
44
50.6
3
4.6
57
32.0
Intimaproliferation
9
34.6
25
28.7
23
35.4
57
32.0
Stenosierung
17
65.4
33
37.9
31
47.7
81
45.5
Obliteration
2
7.7
10
11.5
7
10.8
19
10.7
- narbig
1
3.8
9
10.3
7
10.8
17
9.6
Kompression
14
53.8
43
49.4
31
47.7
88
49.4
3
11.5
16
18.4
4
6.2
23
12.9
8
30.8
54
62.1
46
70.8
108
60.7
Elastose
7
26.9
39
44.8
39
60.0
85
47.8
Destruktion
1
3.8
4
4.6
6
9.2
11
6.2
0%
4
15.4
11
12.6
11
16.9
26
14.6
< 30 %
12
46.2
21
24.1
15
23.1
48
27.0
31 % - 60 %
9
34.6
31
35.6
26
40.0
66
37.1
61 % - 100 %
1
3.8
24
27.6
13
20.0
38
21.3
26
100.0
87
100.0
65
100.0
178
100.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
146
Tabelle 8.: Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading,
Plattenepithelkarzinome
I
II a
II b
absolut
absolut
%
absolut
%
absolut
%
absolut
%
23
53.5
57
60.6
211
60.1
291
59.6
16
37.2
25
26.6
22
6.3
63
12.9
Intimaproliferation
17
39.5
31
33.0
125
35.6
173
35.5
Stenosierung
25
58.1
49
52.1
204
58.1
278
57.0
Obliteration
2
4.7
14
14.9
53
15.1
69
14.1
- narbig
2
4.7
12
12.8
52
14.8
66
13.5
Kompression
25
58.1
49
52.1
129
36.8
203
41.6
15
34.9
12
12.8
5
1.4
32
6.6
15
34.9
63
67.0
242
68.9
320
65.6
Elastose
14
32.6
46
48.9
164
46.7
224
45.9
Destruktion
2
4.7
10
10.6
40
11.4
52
10.7
0%
3
7.0
13
13.8
62
17.7
78
16.0
< 30 %
8
18.6
31
33.0
98
27.9
137
28.1
31 % - 60 %
18
41.9
32
34.0
133
37.9
183
37.5
61 % - 100 %
14
32.6
18
19.1
58
16.5
90
18.4
43
100.0
94
100.0
351
100.0
488
100.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
147
Tabelle 9.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen in Abhängigkeit vom
Regressionsgrading nach histologischem Tumortyp
Adenoca
Plattenepithelca
I
II a
II b
gesamt
I
II a
II b
gesamt
46.2
63.2
75.4
65.2
53.5
60.6
60.1
59.6
38.5
50.6
4.6
32.0
37.2
26.6
6.3
12.9
Intimaproliferation
34.6
28.7
35.4
32.0
39.5
33.0
35.6
35.5
Stenosierung
65.4
37.9
47.7
45.5
58.1
52.1
58.1
57.0
Obliteration
7.7
11.5
10.8
10.7
4.7
14.9
15.1
14.1
- narbig
3.8
10.3
10.8
9.6
4.7
12.8
14.8
13.5
Kompression
53.8
49.4
47.7
49.4
58.1
52.1
36.8
41.6
11.5
18.4
6.2
12.9
34.9
12.8
1.4
6.6
30.8
62.1
70.8
60.7
34.9
67.0
68.9
65.6
Elastose
26.9
44.8
60.0
47.8
32.6
48.9
46.7
45.9
Destruktion
3.8
4.6
9.2
6.2
4.7
10.6
11.4
10.7
0%
15.4
12.6
16.9
14.6
7.0
13.8
17.7
16.0
< 30 %
46.2
24.1
23.1
27.0
18.6
33.0
27.9
28.1
31 % - 60 %
34.6
35.6
40.0
37.1
41.9
34.0
37.9
37.5
61 % - 100 %
3.8
27.6
20.0
21.3
32.6
19.1
16.5
18.4
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
Angaben in Prozent
148
Tabelle 10.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen bei Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading
I
II a
II b
gesamt
Adenoca Plattenca Adenoca Plattenca Adenoca Plattenca Adenoca Plattenca
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
46.2
53.5
63.2
60.6
75.4
60.1
65.2
59.6
38.5
37.2
50.6
26.6
4.6
6.3
32.0
12.9
Intimaproliferation
34.6
39.5
28.7
33.0
35.4
35.6
32.0
35.5
Stenosierung
65.4
58.1
37.9
52.1
47.7
58.1
45.5
57.0
Obliteration
7.7
4.7
11.5
14.9
10.8
15.1
10.7
14.1
- narbig
3.8
4.7
10.3
12.8
10.8
14.8
9.6
13.5
Kompression
53.8
58.1
49.4
52.1
47.7
36.8
49.4
41.6
11.5
34.9
18.4
12.8
6.2
1.4
12.9
6.6
30.8
34.9
62.1
67.0
70.8
68.9
60.7
65.6
Elastose
26.9
32.6
44.8
48.9
60.0
46.7
47.8
45.9
Destruktion
3.8
4.7
4.6
10.6
9.2
11.4
6.2
10.7
0%
15.4
7.0
12.6
13.8
16.9
17.7
14.6
16.0
< 30 %
46.2
18.6
24.1
33.0
23.1
27.9
27.0
28.1
31 % - 60 %
34.6
41.9
35.6
34.0
40.0
37.9
37.1
37.5
61 % - 100 %
3.8
32.6
27.6
19.1
20.0
16.5
21.3
18.4
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
Angaben in Prozent
149
Tabelle 11.: Gegenüberstellung von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom
Regressionsgrading für kleine Gefäße
I
Adenca
Plattenca
Adenoca
abs % abs % abs
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
II b
II a
Plattenca
%
abs
Adenoca
% abs %
gesamt
Plattenca
Adenoca
abs % abs %
Plattenca
abs
%
3
20.0
11
44.0
19
50.0
26
49.1
22
73.3 104 53.9
44
53.0 141 52.0
4
26.7
8
32.0
18
47.4
13
24.5
2
6.7
10
5.2
24
28.9
31
11.4
Intimaproliferation
5
33.3
8
32.0
12
31.6
19
35.8
7
23.3
63
32.6
24
28.9
90
33.2
Stenosierung
9
60.0
14
56.0
17
44.7
30
56.6
13
43.3 103 53.4
39
47.0 147 54.2
Obliteration
1
6.7
1
4.0
6
15.8
7
13.2
5
16.7
40
20.7
12
14.5
48
17.7
- narbig
0
0.0
1
4.0
6
15.8
6
11.3
5
16.7
39
20.2
11
13.3
46
17.0
Kompression
5
33.3
14
56.0
18
47.4
30
56.6
15
50.0
70
36.3
38
45.8 114 42.1
3
20.0
8
32.0
5
13.2
8
15.1
2
6.7
3
1.6
10
12.0
3
20.0
8
32.0
24
63.2
33
62.3
23
76.7 134 69.4
50
60.2 175 64.6
Elastose
4
26.7
10
40.0
28
73.7
23
43.4
19
63.3
90
46.6
51
61.4 123 45.4
Destruktion
1
6.7
2
8.0
2
5.3
4
7.5
4
13.3
24
12.4
7
8.4
30
11.1
0%
3
20.0
2
8.0
8
21.1
6
11.3
7
23.3
44
22.8
18
21.7
52
19.2
< 30 %
7
46.7
4
16.0
10
26.3
19
35.8
10
33.3
47
24.4
27
32.5
70
25.8
31 % - 60 %
4
26.7
11
44.0
15
39.5
18
34.0
9
30.0
77
39.9
28
33.7 106 39.1
61 % - 100 %
1
6.7
8
32.0
5
13.2
10
18.9
4
13.3
25
13.0
10
12.0
43
15.9
15
100
25
100
38
100
53
100
30
100 193 100
83
100 271
100
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
19
7.0
Restlumen:
150
Tabelle 12.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading für große Gefäße
I
Adenoca
II a
Plattenca
Adenoca
abs % abs % abs
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
II b
Plattenca
%
abs
Adenoca
% abs
%
gesamt
Plattenca
abs
%
Adenoca
Plattenca
abs % abs
%
9
81.8 12
66.7
36
73.5
31
75.6
27
77.1 107 67.7
72
75.8 150 69.1
6
54.5
8
44.4
26
53.1
12
29.3
1
2.9
12
7.6
33
34.7
32
14.7
Intimaproliferation
4
36.4
9
50.0
17
34.7
12
29.3
16
45.7
62
39.2
37
38.9
83
38.2
Stenosierung
8
72.7 11
61.1
16
32.7
19
46.3
18
51.4 101 63.9
42
44.2 131 60.4
Obliteration
1
9.1
1
5.6
4
8.2
8
19.5
2
5.7
13
8.2
7
7.4
22
10.1
- narbig
1
9.1
1
5.6
3
6.1
6
14.6
1
2.9
12
7.6
5
5.3
19
8.8
Kompression
9
81.8 12
66.7
25
51.0
19
46.3
16
45.7
53
33.5
50
52.6
84
38.7
0
0.0
7
38.9
11
22.4
6
14.6
2
5.7
2
1.3
13
13.7
15
6.9
5
45.5
7
38.9
30
61.2
30
73.2
23
65.7 108 68.4
58
61.1 145 66.8
Elastose
3
27.3
4
22.2
20
40.8
23
56.1
20
57.1
74
46.8
43
45.3 101 46.5
Destruktion
0
0.0
0
0.0
2
4.1
6
14.6
2
5.7
16
10.1
4
4.2
22
10.1
0%
1
9.1
1
5.6
3
6.1
7
17.1
4
11.4
18
11.4
8
8.4
26
12.0
< 30 %
5
45.5
4
22.2
11
22.4
12
29.3
5
14.3
51
32.3
21
22.1
67
30.9
31 % - 60 %
5
45.5
7
38.9
16
32.7
14
34.1
17
48.6
56
35.4
38
40.0
77
35.5
61 % - 100 %
0
0.0
6
33.3
19
38.8
8
19.5
9
25.7
33
20.9
28
29.5
47
21.7
11 100
18
100
49
100
41
100
35
100
158
100
95
100 217
100
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Restlumen:
151
Tabelle 13.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen von kleinen und großen Gefäßen von
Adeno- und Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom Regressionsgrading
I
II a
II b
gesamt
Adenoca
Plattenca
Adenoca
Plattenca
Adenoca
Plattenca
Adenoca
Plattenca
kl
kl
kl
kl
kl
kl
kl
kl
gr
gr
gr
gr
gr
gr
gr
gr
Infiltration durch
20.0 81.8 44.0 66.7 50.0 73.5 49.1 75.6 73.3 77.1 53.9 67.7 53.0 75.8 52.0 69.1
Entzündungszellen
Infiltration durch
26.7 54.5 32.0 44.4 47.4 53.1 24.5 29.3 6.7 2.9 5.2 7.6 28.9 34.7 11.4 14.7
Tumorzellen
Intimaproliferation 33.3 36.4 32.0 50.0 31.6 34.7 35.8 29.3 23.3 45.7 32.6 39.2 28.9 38.9 33.2 38.2
Stenosierung
60.0 72.7 56.0 61.1 44.7 32.7 56.6 46.3 43.3 51.4 53.4 63.9 47.0 44.2 54.2 60.4
Obliteration
6.7
9.1
4.0
5.6
15.8
8.2
13.2 19.5 16.7
5.7
20.7
8.2
14.5
7.4 17.7 10.1
- narbig
0.0
9.1
4.0
5.6
15.8
6.1
11.3 14.6 16.7
2.9
20.2
7.6
13.3
5.3 17.0 8.8
Kompression
33.3 81.8 56.0 66.7 47.4 51.0 56.6 46.3 50.0 45.7 36.3 33.5 45.8 52.6 42.1 38.7
- durch
20.0 0.0 32.0 38.9 13.2 22.4 15.1 14.6 6.7 5.7 1.6 1.3 12.0 13.7 7.0 6.9
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
20.0 45.5 32.0 38.9 63.2 61.2 62.3 73.2 76.7 65.7 69.4 68.4 60.2 61.1 64.6 66.8
M. elastica interna
Elastose
26.7 27.3 40.0 22.2 73.7 40.8 43.4 56.1 63.3 57.1 46.6 46.8 61.4 45.3 45.4 46.5
Destruktion
6.7
0.0
8.0
0.0
5.3
4.1
7.5
14.6 13.3
5.7
12.4 10.1
8.4
4.2 11.1 10.1
0%
20.0 9.1
8.0
5.6
21.1
6.1
11.3 17.1 23.3 11.4 22.8 11.4 21.7
8.4 19.2 12.0
< 30 %
46.7 45.5 16.0 22.2 26.3 22.4 35.8 29.3 33.3 14.3 24.4 32.3 32.5 22.1 25.8 30.9
31 % - 60 %
26.7 45.5 44.0 38.9 39.5 32.7 34.0 34.1 30.0 48.6 39.9 35.4 33.7 40.0 39.1 35.5
61 % - 100 %
6.7
Restlumen:
0.0 32.0 33.3 13.2 38.8 18.9 19.5 13.3 25.7 13.0 20.9 12.0 29.5 15.9 21.7
Angaben in Prozent
152
Tabelle 14.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderung von Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen für kleine und große Gefäße in Abhängigkeit vom
Regressionsgrading
I
II b
II a
gesamt
kleine G. große G. kleine G. große G. kleine G. große G. kleine G. große G.
A
P
A
P
A
P
A
P
A
P
A
P
A
P
A
P
Infiltration durch
20.0 44.0 81.8 66.7 50.0 49.1 73.5 75.6 73.3 53.9 77.1 67.7 53.0 52.0 75.8 69.1
Entzündungszellen
Infiltration durch
26.7 32.0 54.5 44.4 47.4 24.5 53.1 29.3 6.7 5.2 2.9 7.6 28.9 11.4 34.7 14.7
Tumorzellen
Intimaproliferation 33.3 32.0 36.4 50.0 31.6 35.8 34.7 29.3 23.3 32.6 45.7 39.2 28.9 33.2 38.9 38.2
Stenosierung
60.0 56.0 72.7 61.1 44.7 56.6 32.7 46.3 43.3 53.4 51.4 63.9 47.0 54.2 44.2 60.4
Obliteration
6.7
4.0
9.1
5.6
15.8 13.2 8.2
19.5 16.7 20.7 5.7
8.2 14.5 17.7 7.4 10.1
- narbig
0.0
4.0
9.1
5.6
15.8 11.3 6.1
14.6 16.7 20.2 2.9
7.6 13.3 17.0 5.3
Kompression
33.3 56.0 81.8 66.7 47.4 56.6 51.0 46.3 50.0 36.3 45.7 33.5 45.8 42.1 52.6 38.7
8.8
- durch
20.0 32.0 0.0 38.9 13.2 15.1 22.4 14.6 6.7 1.6 5.7 1.3 12.0 7.0 13.7 6.9
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
20.0 32.0 45.5 38.9 63.2 62.3 61.2 73.2 76.7 69.4 65.7 68.4 60.2 64.6 61.1 66.8
M. elastica interna
Elastose
26.7 40.0 27.3 22.2 73.7 43.4 40.8 56.1 63.3 46.6 57.1 46.8 61.4 45.4 45.3 46.5
Destruktion
6.7
8.0
0.0
0.0
5.3
7.5
4.1
14.6 13.3 12.4 5.7 10.1 8.4 11.1 4.2 10.1
0%
20.0 8.0
9.1
5.6
21.1 11.3 6.1
17.1 23.3 22.8 11.4 11.4 21.7 19.2 8.4 12.0
< 30 %
46.7 16.0 45.5 22.2 26.3 35.8 22.4 29.3 33.3 24.4 14.3 32.3 32.5 25.8 22.1 30.9
31 % - 60 %
26.7 44.0 45.5 38.9 39.5 34.0 32.7 34.1 30.0 39.9 48.6 35.4 33.7 39.1 40.0 35.5
61 % - 100 %
6.7 32.0
Restlumen:
0.0
33.3 13.2 18.9 38.8 19.5 13.3 13.0 25.7 20.9 12.0 15.9 29.5 21.7
Angaben in Prozent
153
Tabelle 15.: Aufschlüsselung der Gefäßveränderungen nach Restlumina für Adenound Plattenepithelkarzinome
0%
< 30 %
31- 60 %
61- 100 %
A plus P
A plus P
A plus P
A plus P
45.2
58.9
62.7
65.6
8.7
17.8
16.1
25.0
Intimaproliferation
1.0
29.2
45.4
46.1
Stenosierung
4.8
62.2
65.9
53.9
Obliteration
82.7
0.5
0.8
0.0
- narbig
79.8
0.0
0.0
0.0
Kompression
26.0
46.5
47.0
40.6
1.9
8.6
8.0
11.7
75.0
70.3
61.4
46.9
Elastose
59.6
57.3
43.4
21.1
Destruktion
56.7
10.3
1.6
0.0
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Angaben in Prozent
154
Tabelle 16.: Gefäßveränderungen bei Adeno- und Plattenepithelkarzinomen in
Abhängigkeit vom Restlumen
0%
< 30 %
31- 60 %
61- 100 %
Adenoca Plattenca Adenoca Plattenca Adenoca Plattenca Adenoca Plattenca
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
65.4
38.5
56.3
59.9
66.7
61.2
73.7
62.2
19.2
5.1
33.3
12.4
27.3
12.0
42.1
17.8
Intimaproliferation
3.8
0.0
29.2
29.2
37.9
48.1
44.7
46.7
Stenosierung
7.7
3.8
66.7
60.6
43.9
73.8
39.5
60.0
Obliteration
69.2
87.2
0.0
0.7
1.5
0.5
0.0
0.0
- narbig
65.4
84.6
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
Kompression
38.5
21.8
52.1
37.2
53.0
44.8
36.8
42.2
3.8
1.3
12.5
7.3
15.2
5.5
18.4
8.9
73.1
75.6
56.3
75.2
54.5
63.3
55.3
43.3
Elastose
50.0
62.8
52.1
59.1
51.5
40.4
26.3
18.9
Destruktion
30.8
65.4
6.3
11.7
0.0
2.2
0.0
0.0
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
Angaben in Prozent
155
Tabelle 17.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen kleiner und großer Gefäße in
Abhängigkeit vom Restlumen, Adenokarzinome
0%
< 30 %
31- 60 %
61- 100 %
große G. kleine G. große G. kleine G. große G. kleine G. große G. kleine G.
abs % abs
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
%
abs
% abs % abs % abs % abs % abs %
8
100
9
50.0
14
66.7
13
48.1
29
76.3
15
53.6
23
82.1
5
50.0
2
25.0
3
16.7
8
38.1
8
29.6
9
23.7
9
32.1
13
46.4
3
30.0
Intimaproliferation
0
0.0
1
5.6
6
28.6
8
29.6
17
44.7
8
28.6
14
50.0
3
30.0
Stenosierung
0
0.0
2
11.1
13
61.9
19
70.4
18
47.4
11
39.3
9
32.1
6
60.0
Obliteration
6
75.0 12
66.7
0
0.0
0
0.0
1
2.6
0
0.0
0
0.0
0
0.0
- narbig
6
75.0 11
61.1
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
Kompression
1
12.5
9
50.0
13
61.9
12
44.4
20
52.6
15
53.6
9
32.1
5
50.0
0
0.0
1
5.6
5
23.8
1
3.7
5
13.2
5
17.9
4
14.3
3
30.0
7
87.5 12
66.7
11
52.4
16
59.3
21
55.3
15
53.6
16
57.1
5
50.0
Elastose
3
37.5 10
55.6
11
52.4
14
51.9
20
52.6
14
50.0
6
21.4
4
40.0
Destruktion
3
37.5
27.8
1
4.8
2
7.4
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
8
100 18
100
21
100
27
100
38
100
28
100
28
100
10
100
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
5
Angaben in Prozent
156
Tabelle 18.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderung kleiner und großer Gefäße in
Abhängigkeit vom Restlumen, Plattenepithelkarzinome
0%
< 30 %
31- 60 %
61- 100 %
große G. kleine G. große G. kleine G. große G. kleine G. große G. kleine G.
abs. % abs % abs % abs % abs % abs % abs % abs %
Infiltration durch
Entzündungszellen
Infiltration durch
Tumorzellen
13
50.0 17
32.7
48
71.6
34 48.6 53 68.8 59 55.7 31 66.0 25
58.1
2
7.7
2
3.8
8
11.9
9
9
20.9
Intimaproliferation
0
0.0
0
0.0
23
34.3
17 24.3 33 42.9 55 51.9 24 51.1 18
41.9
Stenosierung
0
0.0
3
5.8
42
62.7
41 58.6 54 70.1 81 76.4 31 66.0 23
53.5
Obliteration
21
80.8 47
90.4
1
1.5
0
0.0
0
0.0
1
0.9
0
0.0
0
0.0
- narbig
20
76.9 46
88.5
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
0
0.0
Kompression
6
23.1 11
21.2
26
38.8
35 50.0 36 46.8 46 43.4 16 34.0 22
51.2
1
3.8
0
0.0
3
4.5
7
5
11.6
19
73.1 40
76.9
53
79.1
50 71.4 46 59.7 71 67.0 23 48.9 16
37.2
Elastose
15
57.7 34
65.4
41
61.2
40 57.1 32 41.6 42 39.6
9
19.1
8
18.6
Destruktion
23
88.5 28
53.8
10
14.9
6
8.6
1
1.3
2.8
0
0.0
0
0.0
26
100
100
67
100
70
100
77
100 106 100
47
100
43
100
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
52
Angaben in Prozent
157
12.9 11 14.3 11 10.4
10.0
4
5.2
6
3
5.7
7
3
14.9
6.4
Tabelle 19.: Gegenüberstellung der Gefäßveränderungen kleiner und großer Gefäße von Adenound Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit vom Restlumen
0%
Adenoca
kl
gr
< 30 %
Plattenca
kl
gr
Adenoca
kl
gr
31- 60 %
Plattenca
kl
gr
Adenoca
kl
gr
61- 100 %
Plattenca
kl
gr
Adenoca
kl
gr
Plattenca
kl
gr
Infiltration durch
50.0 100 32.7 50.0 48.1 66.7 48.6 71.6 53.6 76.3 55.7 68.8 50.0 82.1 58.1 66.0
Entzündungszellen
Infiltration durch
16.7 25.0 3.8 7.7 29.6 38.1 12.9 11.9 32.1 23.7 10.4 14.3 30.0 46.4 20.9 14.9
Tumorzellen
Intimaproliferation
5.6
0.0
0.0
0.0 29.6 28.6 24.3 34.3 28.6 44.7 51.9 42.9 30.0 50.0 41.9 51.1
Stenosierung
11.1 0.0
5.8
0.0 70.4 61.9 58.6 62.7 39.3 47.4 76.4 70.1 60.0 32.1 53.5 66.0
Obliteration
66.7 75.0 90.4 80.8 0.0
0.0
0.0
1.5
0.0
2.6
0.9
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
- narbig
61.1 75.0 88.5 76.9 0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
Kompression
50.0 12.5 21.2 23.1 44.4 61.9 50.0 38.8 53.6 52.6 43.4 46.8 50.0 32.1 51.2 34.0
- durch
Tumorgewebe
Aufsplitterung der
M. elastica interna
5.6
0.0
0.0
3.8
3.7 23.8 10.0
4.5
17.9 13.2
5.7
5.2 30.0 14.3 11.6
6.4
66.7 87.5 76.9 73.1 59.3 52.4 71.4 79.1 53.6 55.3 67.0 59.7 50.0 57.1 37.2 48.9
Elastose
55.6 37.5 65.4 57.7 51.9 52.4 57.1 61.2 50.0 52.6 39.6 41.6 40.0 21.4 18.6 19.1
Destruktion
27.8 37.5 53.8 88.5 7.4
4.8
Angaben in Prozent
158
8.6
14.9
0.0
0.0
2.8
1.3
0.0
0.0
0.0
0.0
DANKSAGUNG
Aufrichtig danke ich Herrn Professor Dr. med. K.- M. Müller für die Überlassung des
Themas, des entsprechenden Untersuchungsmaterials und des Arbeitsplatzes.
Herrn PD Dr. K. Junker danke ich vor allem für die Betreuung und hilfreiche Unterstützung
auch über die lokale Entfernung hinweg.
Beiden gilt ein ganz besonderer Dank für ihre außerordentliche Geduld und notwendige
Strenge bis zur Fertigstellung meiner Arbeit.
Ferner möchte ich allen Beteiligten meinen Dank aussprechen, ohne deren Hilfestellung die
Fertigstellung der Arbeit nicht gelungen wäre.
159
9. LEBENSLAUF
Persönliche Daten
Name:
Schnyder, geb. Haueisen
Vorname:
Andrea
Geburtsdatum:
28.02.1972
Geburtsort:
Papenburg
Familienstand:
verheiratet
Staatsangehörigkeit:
deutsch
Anschrift:
Kantonsstrasse 114, 6048 Horw LU, Schweiz
Schulbildung
08.1978 - 07.1982
St. Martinus Grundschule Nottuln
08.1982 - 06.1991
Marienschule Münster, Bischöfliches Mädchengymnasium
07.06.1991
Abitur
Berufsausbildung
11.1991 - 03.1992
MTA- Schule der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken
Bergmannsheil Bochum, Universitätsklinik
04.1992 - 03.1994
Vorklinischer Studienabschnitt
Georg- August- Universität Göttingen
04.1994 - 09.1997
Klinischer Studienabschnitt
Georg- August- Universität Göttingen
10.1997 - 09.1998
Praktisches Jahr mit dem Wahlfach Gynäkologie
Universitätsklinik Göttingen
09.12.1998
3. Staatsexamen
Beruf
02.1999 - 08.2000
AiP in der Frauenklinik, Städtisches Klinikum Pforzheim
02.2001 - 06.2002
Assistenzärztin in der Frauenklinik Männedorf ZH, Schweiz
07.2002 -
Assistenzärztin in der Frauenklinik Zug, Schweiz
160