Pharma Vorlesung

Pharma Vorlesung
www.uni-wuerzburg.de/toxikologie
Klausur nach 6. semester -> in ferien lernen juhu, einschreibung für praktikum im 6. sem.
Erfolgt zentral
aktories urban&fischer, neuestes
mutschlerbissel älter
ADME – Absorption Distribution Metabolism Excretion
Themengliederung Aufnahme (ort/barrieren) – Verteilung – Elimination
(biotransformation/ausscheidung)
Elimination beginnt mit der Biotransformation, nicht mit der Ausscheidung, kleinste
Molekülveränderungen bewirken bereits eine Elimination
Applikation
Wirkstoff zum Zielmolekül – sonst nichts.
Ziel: maximale Konzentration am Wirkort, möglichst geringe an anderen Orten
oral (Mund): z.B. Nitrate ( z.B. Isosorbiddinitrat)
– Wirkungsbeschleunigung,
– Umgehung des Magenleberdarmtraktes ( bei Bsp: Umgehung der Leber da sonst
Biotransformation),
– 1st pass Effekt umgehen -> Elimination auf dem Weg vom MD-Trakt in den
systemischen Kreislauf
rectal („suppositorien“ ... Zäpfchen)
– bei Kindern häufig sinnvoll („schluck das riesending“)
– teilweise Umgehung 1st pass Effekt
– Nachteil: Dosierung ungenau (auch je nach Inhalt)
nasal: (z.B. Xylometazol (alpha-Sympathomimetikum))
pulmonal / bronchial (z.B. bei Asthma bronchiale beta2-Antagonisten, Glucocorticoide)
– Substanzinhalation -> lokal gute Wirkung
st
– wenn inhalatorische applizierte Glucocorticoide einen hohen 1 pass Effekt haben ist
das gut -> denn wir wollen ja keine systemische Wirkung (die orale Bioverfügbarkeit
soll möglichst klein sein.... Budesomid 10% Fluticason 1%)
dermal (Salben z.B. corticoid-externa)
am Auge (z.B. Glaukomtherapie: Pilocarpin – Parasympathomimetikum)
parenteral („am Gedärme vorbei“) entspricht „Injektion“ (Umgehung 1st pass)
intravenös i.v.- schnelle Verteilung
Intraarteriell i.a. (selten, z.B. Gefässdarstellung; Zytostatika -> Hohe konz beim tumor)
Intramuskulär i.m.
Subcutan s.c. (u.a. Depots)
13.4.
Wechselwirkung Arzneimittel – Organismus
Pharmakokinetik
wie wirkt der Organismus auf das Arzneimittel?
Pharmakodynamik
Arzneimittelwirkung auf den Körper
Grundlage der Wirkung idR spezifischer Bindungsprozess
AM -> Bindungspartner
-> idR Proteine
Proteine von Mikroorganismen
DNA
Lipide?!
Wirkebenen:
– Organismus
– Organ
– Zelle
– Molekül
(Digitalis)
Wasserausscheidung
Herz pos inotrop
Herzmuskelzelle
Na+/K+-ATPase Hemmung
„Bindungstasche“ am ATPase-Protein, Arzneimittel muss möglichst gut passen
Koppelung an Na+/Ca2+-Austauscher
Angriffspunkte für Arzneimittel
Angriffspunkt
Beispiel
Aktivator
Inhibitor
1. Enzyme
1.1 membranständig Na/K-ATPase
Herzglykosid
1.2 intrazellulär
Cyclooxygenase
ASS
2.1 Ionen
NaKCl-Cotransp.
Furosemid
2.2 Biomoleküle
NorA-Reuptake
Amitriptylin
3. Ionenkanäle
Na-Kanal
Lidocain
2. Transporter
4. Rezeptoren
4.1 Ionenkanal-Rez.
4.2 G-Protein-gek.
Rez.
nACh-Rezeptor
Suxamethonium
Tubocurarin
GABA-Rezeptor
allosterisch
GABA
Diazepam
Pentobarbital
Bicucullin
Beta-adrenerge Rez. Adrenalin
4.3. Enzym-Rezeptor Insulin-Rezeptor
Propranolol
Insulin
4.4 DNA-bindende
Oestrogen-Rez.
Östradiol
Tamoxifen
Rez.
Isoformen
z.B. COX-1 (konstitutiv, immer exprimiert), -2 (induziert), -3
spezialisierung des Arzneimittels verringert Nebenwirkungen. Problematisch, wenn
Isoformwirkungen nicht genau beschrieben
14.4
Ligand + Rezeptor -> Ligand-Rezeptor-Komplex
<LR = RT (gesamtanzahl rezeptoren) * L / KD + L
hyperbolische Sättigungskurve durch Nullpunkt
0.5RT bei KD
zur Vereinfachung halblogarithmische Darstellung -> sigmoider Kurvenverlauf, KD wert
entspricht Wendepunkt
~10 KD um 90% Sättigung zu erreichen, 0,1 KD für 10%
-> Dosierungsschwankungen werden recht gut toleriert
L + R –KD-> LR
R2 –KD2-> LR2
-> zweite Bindungskurve in logarithmischer Darstellung um bestimmten Faktor nach rechts
verschoben, dieser Faktor wird selektiv genannt
für die meisten stoffe sind nur ein teil der rezeptoren bekannt, an denen sie wirken
oft wirken sie an unbekannten orten stärker...
wirkung ist konzentrationsabhängig
pharmazeutisches wirkdiagramm: Effekt in Abhängigkeit von lg Dosis -> Sigmoidal
EC50 = Dosis bei halbmaximalem Effekt
Kurve der unerwünschten Wirkungen -> je weiter rechtsverschoben desto besser
Kurvenabstand = therapeutische Breite
angestrebt: Faktor 100
Verbesserung Arzneitmittel
Affinität: Substituierung dezentral
oft dadurch Steigerung Selektivität
L1 + R -> L1R* -> Aktivierung einer Kaskade -> Agonisten
L2 + R -> L2R -> Antagonisten (können wirkung von Agonisten verhindern)
genauere Unterscheidung:
voller Agonist, partieller Agonist, reiner Antagonist (bindet an Rezeptor ohne Effekt),
inverser Agonist (setzt Grundaktivität des Rezeptors herab)
Antagonisten sind Rezeptorblocker, idR parallele Rechtsverschiebung für Agonisten
19.4.
orale Aufnahme ---> -> systemisch verfügbar Blutkreislauf
-> viele Hürden
1. Magen, sauer! Hydrolyse (z.B. Penicillin zerstört)
2. Dünndarm : Peptidasen! (Peptidhormone: Insulin -> keine orale Applikation)
3. Durchtritt durch Schleimhaut /-Endothel
- Magen
- Dünndarm -> beides Pfortader
verschiedene Prozesse: Fremdstoffe , Diffussion
Wichtige Parameter für die Diffussion:
– Grösse runter
– Fettlöslichkeit hoch / Wasserlöslichkeit runter (mass: Verteilungskoeffizient
Olivenöl/Wasser: sigmoide kurve)
Membran: Fettsäuren | Lipidphase
Wasserlöslichkeit (pH)
bei sauren und basischen Stoffen
R-COOH (diffusibel) <--> R-COO- (Hydrathülle)
R-NH2 (diffusibel) <--> R-NH3+ (Hydrathülle)
im Magen pH 2
im Dünndarm pH 8
Acetylsalicylsäure: pKa = 5
bei pH = pKa 50% /50%
bei pH 2: mehr R-COOH: 99,9% COOH (999:1)
bei pH 4: 9:1
bei pH 8: 1:999
pro Flächeneinheit Magen bei der Aufnahme bevorteilt, Dünndarm gleicht aber aus mit
seiner Riesenoberfläche
sauer:
• alle Penicilline
• viele NSAID
• viele Diuretika
basisch
• Propranolol pKa 9,5
• Antidepressiva pKa 9
• Lokanästhetika pKa 9
• Alkaloide pKa 8
pH 7,4 Blut
wir möchten jetzt für R-NH2 Übertritt Blut-> Hirn verhindern
z.B. Butylscopolamin (Buscopan(r)) immer positiv
20.4.
nächste Hürde: Dünndarmzelle
Aufnahme...
– direkt
– Phase 1 – Enzyme
– Phase 2 -> Auswärtstransport (Lumen) möglich <-> MDR (Anionen, Kationentransport)
-> Pfortaderblut
aus dem Pfortaderblut Angriff der Steroidhormone möglich (Phase 2-Enzyme betroffen)
Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Calciumantagonisten wie Verapamil (Phase 1Enzyme)
bei Inhibition Auswärtstransport oder Phase 1-Enzyme (z.B. durch Grapefruitsaft) steigt
Pfortaderkonzentration an (AUCp.o hoch ... Fläche unter der Plasmakonzentration / t)
BV: bioverfügbarkeit in %
(Auftragung Konzentration Stoff im Plasma gegen die Zeit: (gleiche Dosis)
– i.v. Fast sofort maximal, exponentieller Abfall. Fläche: AUCi.v
st
– p.o. Langsamer Anstieg (1 pass Effekt eliminiert großen Teil bereits hier), AUCp.o viel
geringer
100 * AUCp.o / AUCi.v. = o.BV (%)
je kleiner orale BV, desto stärker war der „1st pass Effekt“
Bsp Alendronsäure o.BV unter 1 %
-> Maßstab für Notwendigkeit der intravenösen Applikation
Biotransformation
eine Möglichkeit der „Elimination“
„Körper will Fremdstoffe loswerden“
Stuhl, Harn -> Wasserlöslichkeit
Rückdiffussion in Membranen
-> -COO-, -NH3, -OH
Phase I
Hydrolysen von ...
– Estern
– Säureamiden
– Acetalen
– Epoxiden
Oxidationen von
– Alkoholen und Aldehyden: Dehydrogenasen: Alkohol -> Aldehyd -> Säure
– alphatischen Ketten: C-H -> C-OH
– N-Desalkylierung
Cytochr-P450-abhängige Monooxygenasen
– Desaminierung
(CYPs); 1 Sauerstoffatom aus O2
– O-Desalkylierung
CYPs: viele Isoformen, Familien, z.B. CYP2DG
„Pharmakogenetik“: Leeeber, Nebenniere, Dünndarm, Haut,...
Phase 2
„nach -OH“: Konjugationen
Konjugation mit...
– aktivierter Glucuronsäure (UDP-Glucuronsäure) (Alkohole, Amine, Phenole,
Sulfonamide)
– aktiviertem Sulfat (aromatische Amine, Phenole, Sulfonamide)
– Glycin (Benzoesäure, Isonicotinsäure)
– Glutamin (Indolylessigsäure)
– aktivierter Essigsäure (Isoniazid)
– Gluthation (führt zu Mercapthonsäuren)
21.4.(etwas zu spät)
Verteilungsräume reale
i.v.Applikation
– bleibt intravasal (wasserlösliche große stoffe z.b. Dextrane)
– +Interstitium (Z.B. Sulfat, Mannit)
– +Intrazellulär (z.b. (Ethanol)
KörperVol %
5-7
15
40
Ethanol: 60-65% des Körpervolumens
250ml Wein 11 vol% -> 27,5 ml Ethanol
50 kg Frau: 30 l -> 0,9 Promille!
80 kg Mann: 52 l -> 0,53 Promille
bonus: Rechtsmedizinisch: g Ethanol / kG Vollblut
1 g Ethanol = 1,2 ml !
1 kG Vollblut : 0,9 ml
also: vol Prozent / 1,3 teilen
Rest : Fett, (Membranen) Trockenmasse
davon abzugrenzen: scheinbares Verteilungsvolumen
die Menge eines Stoffes / Konzentration im Plasma.... VD = Menge / Plasmakonz
pharmakokinetische Kenngröße
Proportionalitätsfaktor zwischen Clearance und Halbwertszeit
Rechnungen: Individuum
Tabellen: pro kg Körpergewicht Angabe
Bsp Amitriptylin: VD = 15 Liter / kg KG (weil die Konz im Plasma klein ist – verstecken in
Membranen , Fett – wird VD groß)
Ethanol: VD = 0,6 liter / kg
26.4.
Hormone
Hormondrüsen des Körpers
Falsche Produktionsmenge führt zu Krankheiten
-> Mangel, zB. Diabetes
-> Überproduktion
Pharmakotherapie im Bereich von Hormonsystemen:
– Substitution: z.B. Insulin
– Hemmung von Regelkreisen: z.B. Thyroxin
– „zusatzeffekte“: z.B. Glukokortikoide
– Andere Pharmaka: z.B. orale Antidiabetika
Einteilung:
– Glanduläre Hormone (aus Hormondrüsen, über Blut zum Zielorgan)
– Gewebshormone (bspw. Histamin, über Blut oder durch Diffusion zum Zielorgan
nach der chemischen Struktur:
– Steroide: Bsp. Östrogene (natürliche), Glukokortikoide
-> gut membrangängig
– Peptide: Oligopeptide (TRH)
Polypeptide (Insulin)
Glykoproteine (EPO)
– Aminosäure-Derivate (Thyroxin)
– Fettsäure-Derivate (Pg)
Regelung der Abgaberate
– nach Bedarf, vermittelt von Reizen (Insulin, über Blut-Glukose)
– Basisspiegel (Glukokortikoide, ergänzt durch Antwort auf Reiz)
– Feste Rhythmen (weibliche Sexualhormone)
– konstant (Schilddrüsenhormone)
Rezeptoren:
– Intrazellulärer Rezeptor (Steroide, Schilddrüsenhormone)
-> Reaktionsdauer in Std bis Tagen
– Membranständiger Rezeptor (alle anderen)
-> Reaktion im Minutenbereich
Hierarchische Regulation
Hypothalamus -> Hypophyse (Adeno-) -> Erfolgsorgane (Nebenniere, Ovar,
Schilddrüse,...)
-> neg. Rückkopplung (NNR , Gonaden, Schilddrüse)
Ausnahme: pos. Rückkopplung von Östradiol auf LH vor der Ovulatoin
Hypophysen- /Hypothalamus-Hormone in der Therapie
-> seit 10 Jahren: hohe Bedeutung (gentechnisch herstellbar)
Hauptindikationen:
– Verminderung der Geschlechtshormon-Ausschüttung
- Prostatakarzinom
– Erhöhung der Geschlechtshormon-Ausschüttung
- hypothalamisch bedingte Sterilität
–
Substitution bei Wachstumshormonmangel
Gonadoreline
– Hypothalamus: Gonadoreline -> Hypophyse : Gonadotropine (LH/FSH)
-> Gonadenaktivität
– Rhythmische Freisetzung wichtig!
- unphysioloigsch hoher Blutspiegle: Gonadotropin-Ausschüttung erlischt (nach
Anfangserhöhung) nach Tagen
- „Superagonisten“: haften fester an Rezeptoren -> Gonadotropin-Ausschüttung erlischt
ebenso
– Therapeutische Möglichkeiten:
1. Stimulation der Geschlechtshormoninkretion: Gonadorelin (!0as)
-> pulsatil (pumpen, subkutan, katheter); Unterstützung Ovulatoin
-> intravasal: Kryptorchismus
2. Vernminderung der Geschlechtshormoninkretion: „Superagonisten“
-> Stillegen der Gonadenfunktion: Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Endometriose,
Pubertas praecox
-> „Funktionelle Kastration“
-> NW; klimaterische Symptome
-> Buserelin , Goserelin, Leuprorelin, Nafa- Triptorelin (2 der 10 AS verändert)
3. Gonadolieberin-Antagonisten: Versiegen der Gonadotropininkretion (ohne anfängliche
Steigerung )
-> Cetrorelix, Gonirelix (5-6 der AS verändert)
-> im Rahmen von IvF: Ausschaltung der Endogenen Gonadotropin-Inkretion (LH ) um
Eisprung zu vermeiden
28.4.
Inhaltsstoffe
Peroral zugeführt, wird Estradiol zum Großteil präsystemisch in der Leber inaktiviert
Zur oralen Kontrazeption synthetische Analoga mit größerer Stabilität in Magen-DarmKanal und Leber erforderlich:
Estrogen: Mestranol, Ethinylestradiol
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate (Levonorgesterel, Desorgestrel, u.a.),
Hydroxyprogesteron-Derivate (Chlormadinonacetat Cyproteronacetat)
Sicherheit
Pearl-Index (zahl Schwangerschaften bei 100 Frauen pro Anwendungsjahr)
– Einphasenpräparate: 0,2
Zwei- und Dreiphasenpräparate fast eben so niedrig
– Zweistufenpräparate etwas schlechter
– Minipille: 0,8-1,5 (bis 3, je nach Quelle)
– Depotspritze: 0,2 – 0,5
– Kondom/Spirale: ca. 3
– Chemische Methoden, Temperatur: ca. 7
– Periodische Enthaltsamkeit: 30
– Koitus interruptus / keine Verhütung: 80
Auswahl der Präparate
– 75% Einphasenpräparate, typisch: Ethinyl + Levonorgestrel
– „Gestagenbetont“: Einphasenpräparate, bei Östrogenüberempfindlichkeit
–
–
„Östrogenbetont“: 2-3 Phasen / Sequenz, 20% z. Zt, bei Östrogenmangel
„Antiandrogen“: Chlormadinon, Dienogest als Gestagen, bei hohem Androgenspiegel
-> Spezialfall „Diane“: Cyproteron als Gestagen, kein „normales“ hormonelles
Kontrazeptivum
Nebenwirkungen
Häufigste: „allgemeine“ wie müde, Übelkeit, Wasserretention, usw.
Wichtigste:
– Thromboembolien (durch Estrogen, aber auch Gestagen: verdoppelt bei Gestoden /
Desogestrel)
– herz-/Hirn-Infarkt: erhöht bei Raucherinnen, Hypertonikerinnen, > 35 Jahre
Weitere:
– Neoplasien: Spektrum verändert, Inzidenz nicht, Leberadenome häufiger
– Gallenblasenerkrankungen häufiger
Wechselwirkungen / Unsicherheiten
– Enzyminduktoren (Barbiturate, Rifampicin) -> Wirkstoffabbau, Spiegelabnahme
– Diarrhöe, Erbrechen
Kontraindikationen:
– Thromboempolische Prozesse, Hypertonie, „Herzanamnese“, starke Raucherinnen
über 25 Jahre
– Schwerer Diabetes
– Hepatopathie
– hormonabhängige Tumoren
„Pille danach“:
– Ei-Einnistung wird verhindert (Mechanismus unklar)
– z.B. 2x2 Tabletten Tetragynom <48-72 Stunden danach; Übelkeit (50%), Erbrechen
(20%)
–
27.4.
Gonadotrope Hormone (Hypophyse)
– Natürliche: LH, FSH
(Hypophysenvorderlappen), HCG (im Chorion der Plazenta)
– Glykoproteine mit identischer alpha- Und spezieller beta-Kette.
FSH:
– bei der Frau: Follikelreifung -> Estrogen-Ausschüttung
– beim Mann: fördert Spermatogenese
– Anwendung: Infertilitätsbehandlung
•
•
•
Menotropin HMG, Postmenopausengonadotropin, aus dem Harn menopausaler
Frauen, LH/FSH
Urofolitropin, aus dem Postmenopausenharn, nur FSH
Follitropin alpha und beta, gentechnisch (teuuuurer, deswegen Ersatzdroge)
LH:
– induziert Ovulation, Bildung Gelbkörper + dessen Progesteronproduktion
– Beim Mann: Leydig-Zellen -> Testosteron
• Lutropin (gentechnisches LH)
• Choriongonadotropin HCG: in der Plazenta gebildet, aus dem Harn Schwangerer, oder
gentechnisch, hat LH-Aktivität
• Anwendungsgebiete:
Kryptorchismus
bei Frau und Mann bei Gonaden-Unterfunktion
Wachstumshormon: Somatotropin
– Somatoliberin / Somatostatin aus Hypothalamus fördert/hemmt
– fördert Replikation Zellvermehrung Proteinsynthese Lypolyse
– Mangel: Minderwuchs
– Therapie: wöchentliche Injektionen, gentechnisch hergestellt
– Überschuss: Akromegalie Therapie mit Somatostatin-analog Octreotid
Oder mit: Pegvisomant: Verhinderung der Paarbildung der Rezeptoren
Prolactin
– Laktation (nur in Zusammenspiel mit anderen Hormonen)
– Freisetzung v.a. Über Hemmung durch Dopamin/D2-Rezeptor gesteuert
– D2-Agonisten (Bromocriptin, Lisurid) -> Abstillen
Weiblicher Zyklus vs Pille
GnRh -> FSH, LH
Östrogeneinfluss (vor Ovulation) : 90min Pulse GnRh
Gestageneinfluss (2. Zyklushälfte): 3-4 Std. Pause -> weniger FSH/LH
Gestagen verhindert 90min Pulse -> kein LH-Gipfel
FSH -> Follikelreifung; Follikel -> Estradiol
Estrogen > 150 pg/ml -> pos. Rückkopplung -> LH-Gipfel -> Eisprung
Estrogenmenge uner Schwelle -> nur negative Rückkopplung -> FSH reicht nicht für
Eireifung
Uterusschleimhaut: Proliferatoinsphase (Estrogen) / Sekretionsphase (Progesteron; EiEinnistung)
Pille: Störung der Proliferationsphase
Cervixschleim: Nach Ovulation unter Progesteroneinfluss zäher (weniger durchgängig)
Gestagen in der Pille führt dazu, dass der Schleim ständig zäher ist
also 3 Haupteffekte: LH-Gipfel, Eieinnistung, Cervixschleim
Orale Kontrazeptiva
– klassisches Präparat: Einphasenpräparate, Kombination, Gestagen + Östrogen
konstant (am sichersten)
– Zweistufenpräparat: gestagen in 1. Zyklushälfte niedriger
– Dreistufenpräparat: Gestagen nimmt in 2 Phasen zu
– Zweiphasenpräparat: erstn nur östrogen, später auch gestagen
– minipille: nur gestagen, im Ggs zum Rest wird sie durchgenommen, endogener Zyklus
wird nicht lahmgelegt und durch künstlichen ersetzt, ein physiologischer zyklus bleibt
bestehen, allerdings starke variationen an dauer, stärke, konsistenz
Varianten dienen dazu, eine größere Vielfalt zu bieten, damit für jede Frau etwas
verträgliches dabei ist -> Anpassung an den physiologischen Zyklus
Eigenschaften verschiedener Präparate
– Sicherheit
– Nebenwirkungen
– Verträglichkeit
– Zusatzeffekte (z.B. bessere Zykluskontrolle, Akneabschwächung)
Bestimmen sich durch:
– Art des Gestagens
– Verhältnis und zeitliche Abfolge von Estrogen und Gestagen
3.5.
Sexualhormone
Estrogene – Antiestrogene; Gestagene – Antigestagene
Estrogene:
Indikationen: (teils in Kombination mit Gestagenen)
Wichtigste
– Hormone-Replacement-Therapy (HRT), Menopausensubstitution
– hormonelle Kontrazeption (Pille)
– Tumortherapie (Prostatakarzinom)
Weitere:
– Hypoplasie Uterus (Dysmenorrhoe)
– Ovulationsauslösung bei anovulatorischen Zyklen
– Laktationshemmung /Abstillen (aber: 1. Wahl sind Dopaminantagonisten)
– Drohender / habitueller Abort (Effekt ungesichert)
– Drohender Hochwuchs bei Mädchen
Estrogene: Menopausensubstitution
– Ovar bildet 25-100 yg Estradiol pro Tag
– Menopause: 5-10 yg / Tag
– Peroral:präsystemische Elimination (schnelle Metabolisierung)
– Möglichkeiten:
Zufuhr der 10-fachen Menge peroral
Transdermale Zufuhr, intramuskuläre Depots
Stabilere (synthetische) Östrogene
– Klimakterisches Syndrom:
Schlafstörungen, Depression, Schweißausbrüche, Migräne, Osteoporosegefahr, Haut- /
Schleimhautatrophie, etc.
– Transdermale Systeme:
Estradiol (+/- Gestagen): 25-100 yg / Tag
– Oral konjugierte Estrogene:
Schwefelsäure-Konjugate von Estron und equinen Estrogenen (+/- Gestagen ) : 0,6 mg
/Tag (aus dem Harn trächtiger Stuten)
– Oral, Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol, Estron:
(+/- Gestagen) : 1-4 mg / Tag (wegen BV derart große Menge)
– Synthetische Östrogene:
Tibolon; teurer, nicht besser
Raloxifen: estrogen auf Knochen, antiestrogen auf Gebärmutter und Brust
(Post-)Menopausensubstitution
– Behandlung klimakterischer Beschwerden
3-5 Jahre
– Osteoporose-Prophylaxe (dauerhaft):
HRT wurde besonders in USA lange Zeit als Prophylaxe gegen diverse
Altersbeschwerden bei Frauen gesehen. In 2000: 48 Mio. Verschreibungen für die
beiden häufigsten Präparate in USA.
– Kombination mit Gestagen vermeidet erhöhte Gefahr der Endometriumshyperplasie /
-entartung
• Nebenwirkungen:
Thromboembolie-Risiko erhöht
Myokardinfarkt (besonders bei Raucherinnen und /oder Bluthochdruck)
Mammakarzinomrisiko erhöht
Ödembildung
WHI-Studie 16k Frauen (USA) 2002 beendet (nach 5,2 Jahren) wegen vermehrter Herz/Hirninfarkte, Embolien und Brustkrebsinzidenz
Derzeitige Meinung:Nur vorübergehende Behandlung gegen klimaterische Beschwerden.
Möglichst kurz /geringe Dosierung nach sorgfältiger Beratung.
Kontraindikationen:
– Hormonabhängige Karzinome
– Thromboembolien
– Endometriose
– Schwere Leberfunktionsstörungen
Deswegen haben sogenannte „natürliche Präparate“ starken Zulauf, werben mit
Hormonfreiheit ... sind sie aber nicht und ausserdem machen sie DNA-Schäden, Sauerei!
– Wenn durch Hormonmangel verursachte Beschwerden gelindert werden, dann sind
vermutlich auch hormonell aktive Substanzen drin
– Diese Hormonaktivität könnte die selben NW aufweisen wie sie auch durch die
Hormonaktivität estrogenhaltier Arzneimittel induziert werden
– „Alternativmittel“ sind nicht durch denselben Zulassungsprozess gegangen
– Pflanzliche Nahrung (auch Soja-Produkte) sicher sehr zu empfehlen, aber Konzentrate
sind nicht automatisch harmlos (z.B. bei estrogenabhängigen Tumoren) „die Dosis
macht das Gift“ (Take me home!)
– -> Sicherheit und Wirksamkeit von Phytohormonen bislang nicht belegt, es liegen keine
Langzeitstudien vor
4.5.
Sexualhormone
– Estrogene- Antiestrogene
– Gestagene – Antigestagene
– Androgene – Antiandrogene
Antiestrogene
– Clomifen
blockiert Rezeptoren im Hypothalamus (der dann denkt, es sei kein Östradiol da),
FSH/LH Produktion steigt an -> Ovulation
orale Einnahme (sehr stabil)
NW: Zysten, Mehrlingsschwangerschaften
– Tamoxifen
ER-Bindung
Bei Mammakarzinom
diskutiert zur Prophylaxe bei Hochrisikopatientinnen
NW: Sehstörungen, Endometriumskarzinomrisiko (estrogene Wirkkomponente),
Thromboemboliegefahr (estrogene Wirkkomponente), klimakterische Beschwerden
– Raloxifen
(s.o.) ER-Bindung
estrogen auf Knochen -> Osteoporose-Prophylaxe
antiestrogen auf Gebärmutter und Brust
NW: Thromboemboliegefahr (estrogene Wirkkomponente), klimakterische
Beschwerden
–
Aromatasehemmer
- Aminoglutethimid (älter) Blockieren der Entstehung von Pregnenolon
(Ausgangssubstanz aller Steroidhormone) aus Cholesterin; Hemmung der Überführung
von Androgenen in Estrogene in der Peripherie (Fettgewebe , Skelettmuskulatur,
Leber) – Aromatasehemmung; Enzyminduktion in der Leber -> beschleunigter Abbau
von Steroidhormonen
- Formestan, Anastrozol, Letrozol (neuer) -> Dominanz der Aromatasehemmung, bei
Formestan irreversible Hemmung, Depotinjektion alle 2 Wochen i.m.; Anastrozol und
Letrozol: kompetitive Hemmung, dafür oral applizierbar
- verhindern periphere Umwandlung von Testosteron in Estradiol
- bei Mammakarzinom
Gestagene
– Progesteron:
Präsystemische Elimination
oral nicht (effizient) anwendbar
– stabile, peroral wirksame Verbindungen mit Gestagenwirkung:
– 17-alpha-Ethinyltestosteron-Derivate
– 17-alpha-Hydroxyprogesteronacetat-Derivate
– 17-Hydroxyprogesteronester als i.m. Depotpräparate
– In Kombination mit Estrogen:
hormonelle Kontrazeption und Menopausensubstitution
– Minipille, Depotpräparate
– Endometriose
– PMS
– Zyklusregulation (evtl. Kombi mit Estrogen)
– Schwangerschaftserhaltung (mit Progesteron oder 17-alpha-Hydroxyprogesteron)
Antigestagene
Mifepriston RU 486 (die sogenannte „Abtreibungspille“)
Abort in Frühschwangerschaft, in Kombination mit Prostaglandinen
Androgene
Indikationen:
– Substitution
– Oligospermie: Rebound-Effekt
– Tumortherapie
Applikation
– Testosteron:
- präsystemische Eliminierung
- transdermal möglich
Stabile Derivate:
– 17-alpha-Methyltestosteron
oral, leberschädigend (C17-methyliert)
– Mesterolon:
oral, nicht leberschädigend (C1-methyliert
– Testosteronundecanoat:
umgeht die Leber durch Transport in Lymphe, im Blut -> Testosteron, 1-2x / tag
– Kürzerkettige Ester:
i.m. Depotpräparate, Wirkdauer ½ -2 Wochen
Nebenwirkungen
– Virilisierung der Frau
– Persönlichkeitsänderungen bei Kindern
Hemmung der Funktion der weiblichen und männlichen Keimdrüsen durch
Hypophysen-Funktionsstörungen
– Wachstum Prostatatumoren hoch
– Ödeme
– Leberschäden /Leberzellkarzinom (C17-alkylierte Verbindungen)
Kontraindikationen: Prostatakarzinom, Schwangerschaft
–
Antiandrogene
• 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren: stören überführung des Testosteron in seine eigentlich
Wirkform, das 5-alpha-Testosteron
- Finasterid: bei benigner Prostatahyperplasie, Libido und Potenz bleiben erhalten,
Haarwuchsmittel
• Rezeptor-Antagonisten:
- Cyproteronacetat, hat ausserdem Gestagenähnlichewirkung: GnRH runter, Sexuelle
Deviation, Prostatakarzinom, potentiell hepatotoxisch
- Flutamid: Rezeptorantagonist ohne Gestagenkomponente, Prostatakarzinom
Anabolika
– Förderung des Eiweiß-Aufbaus z.B. bei:
Anorexia nervosa, chronische Infekte, Tumoren, Osteoporose, schlecht heilende
Knochenbrüche
– Nebenwirkungen: vgl. Androgene
– Missbrauch in Sport und Viehmast
Ausflug in die Toxikologie:
Diethylstilbestrol
– Anwendung zur Verhinderung eines spontanen Schwangerschaftsabgangs in
steigenden Dosen von 15-100 mg /Tag
– Missbildungen bei im Mutterleib exponierten Kindern (Inzidenz bis 30%)
– Krebs bei Töchtern (Inzidenz bis 0,1 %)
– gesichertster Fall einer transplazentaren Kanzerogenese
Glucocorticoide
Syntheseweg der Steroidhormone aber bloss nicht abschreiben oder so
haben auch eine negative Rückkopplung auf Hypothalamus, Hypophyse
-> Muskel (Proteinabbau)
-> Leber (Gluconeogenese)
Cortisol-Plasmaspiegel tagesabhängig: Morgens Peak, dann Abnahme
20-25 mg / Tag
davon 80% von 4-8 Uhr Morgens
bei Stressbelastung Zunahme um das 10-fache möglich
Wirkungen von Cortisol
– „Glucocorticoide“ bzw. Stoffwechsel-Wirkung: erhöht Gluconeogenese
In höherer Konzentration:
– Anti-inflammatorisch
– Nicht-genomische Effekte
– Mineralcorticoide Wirkung
Stoffwechselwirkung
– Leber : Gluconeogenese hoch (Glucose aus AS)
– Peripherie: Bereitstellung von AS für Gluconeogenese
– Pankreas: Hemmung der Exozytose von Insulin
–
-> Aufrechterhaltung des Blutglucosespiegels bei Nahrungsmangel
Anti-inflammatorisch
– Antirheumatisch
– Antiallergisch
– Immunsuppressiv
– alle Phasen der Entzündungsreaktion beeinflusst
Molekulare Wirkmechanismen
– Genexpressionsänderungen
– Zytokine runter
– Zytokin-Rezeptoren runter
– Entzündungsmediatoren mit Lipidnatur runter
–
–
Lipocortin 1 hoch -> Arachidonsäure runter
Einfluss auf Arachidonsäurekaskade
COX2 (nichtsteroidale Antirheumatika)
12.5.
Einfluss auf Arachidonsäurekaskade
beispiel:nF-kappaB
normalerweise liegt es im zytosol der zelle, blockiert ein inhibitorprotein, bei abspaltung
über proteolyse geht nF-kappaB in den Zellkern und aktiviert Gentranskription von
proinflammatorischen Proteinen (zahlreiche wie Phospholipase A2 , Cyclooxygenase 2
usw)
Glucocorticoide + Rezeptor -> internalisierung -> Abfangen von nF-kappaB oder selbst
Bindung an DNA und Transkription von antiinflammatorischen Proteinen und nF-kappaBInhibitorprotein.
Nicht-genomische Effekte
– schnelle Effekte nicht über Genexpressionsänderungen erklärbar
Möglichkeiten:
– Rezeptoren auf Zellmembran
– Modulation anderer Substrat-Rezeptor-Interaktionen
– Einfluss auf Membranfluidität
Mineralcorticoide Wirkung
Cortisol kann am Mineralcorticoid-Rezeptor binden
-> Na+ - Rückresorption hoch
-> K+/H+-Ausscheidung hoch
Tubulusepithel Niere: Cortisol -> Cortison (inaktiv)
in hohen dosen dennoch mineralcorticoid
Nebenwirkungen von Glucocorticoiden
– Substitution: keine (NW bei physiologischem Level)
– Einmalig hohe Dosis: keine
–
–
Längere Applikation pharmakologischer Dosen:
„medikamentöses Cushing-Syndrom“
und Suppression der NNR – Aktivität
Anti-inflammatorische / anti-allergische Wirkungen:
• Infektionsgefahr hoch
• Wundheilung / Narbenbildung unter
• Gefahr Magen / Darm-Ulcera hoch
• Ausbreitung / Manifestation von Infektionen hoch
Stoffwechselwirkung:
• Muskelschwäche
• Wachstumshemmung (Kinder)
• Steroiddiabetes (bei unzureichender Insulin-Sekretion)
• Fettumverteilung („Cushing-Syndrom“) z.B. Stiernacken, Vollmondgesicht
• Osteoporosegefahr:
Ca-Aufnahme runter
Ca-Ausscheidung hoch
Osteoblastenaktivität runter
• Mineralocorticoide Wirkung (v.a. Bei Cortisol):
Ödeme
Blutdruck hoch
Hypokaliämie
• ZNS:
Stimmungsveränderungen
Krampfanfälle (Kinder)
• Lokal:
Mundsoor
Hautatrophie
Steroidakne
Glaukom
Katarakt
• Regelkreis gestört: NNR-Atrophie
< 20 mg Prednisolon +/- ok
Gabe am frühen Morgen
evtl. alle 2 Tage
• Corticoid-Mangel unter Stress:
in der Absetzphase oder während Therapie (Infekt)
-> Dosiserhöhung
Kontraindikationen: relativ (!)
– Diabetes
– Magen-Darm-Ulcdera
– Psychosen
– Glaukom
– Infektionen
– Hypertonie
– Herz -/Niereninsuffizienz
– 1. Drittel der Schwangerschaft
– Myasthenia gravis
– Osteoporose
– thrombembolische Prozesse
Wechselwirkungen
– Wirkung oraler Antidiabetika runter
– Enzyminduktoren -> Abbau Glucocorticoide hoch
– Diuretika -> Hypokaliämie hoch
–
NSAR -> Gl-Blutungen hoch
Indikationen
(typische und wichtige, jedoch unvollständig)
• NNR-Insuffizienz: Substitution, bei primärer auch Mineralcorticoid
• Systemisch: Allergische Erkrankungen, Autoimmun- und rheumatische Erkrankungen
(z.B. entzündliche Darmerkrankungen)
• Lungenreife bei drohender Frühgeburt
• Hemmung Transplantatabstossung
• Tumortherapie: Leukämien, Lymphome, ausgedehnte Metastasierung
• Traumata von Hirn und Rückenmark (Schlaganfall, Unfall), Ödemprophylaxe und
-therapie
• Schockzustände
• Lokal: Haut, Auge, Asthma
18.5.
Anwendung
– Möglichst lokal
– Dann hohe präsystemische Elimination günstig
– Inhalation:
z.b. Budenosid, Beclometason, Flunisolid, Fluticason
– Haut:
z.B. Dexamethason (schwach) , Fluticason (stark)
Schilddrüse
Große Studie: Vergrößerung oder Knoten bei 33%, zunehmend mit Lebensalter,
Screening wird Empfohlen
– Hypothyreose: Müdigkeit, Verlangsamung, Frieren, Gedächtnisprobleme
– Hyperthyreose: Herzklopfen, Schwäche, Gedächtnisverlust, allgemeine Unruhe,
Schwitzen
Die Aufgaben der Schilddrüse
Einige Beispiele für die Wirkung von Schilddrüsenhormonen:
– Frühkindliches Reifen des Gehirns
– Steigerung des Grundumsatzes
– Fettabbau
– Kindliche Knochenentwicklung und Wachstum; im Erwachsenenalter gesteigerter
Knochenumbau
– Gesteigerte Muskelkraft und Reaktionsfähigkeit der Nerven
– Gesteigerte Herzkraft, Erregbarkeit des Herzens
Regelkreis Schilddrüsenhormone
– TRH= „Thyreotropin Releasing Hormon“
– TSH = „Thyreoidea stimulierendes Hormon“
– T4 = „Thyroxin“, Schilddrüsenhormon
– T3 = „Trijodthyronin“ Schilddrüsenhormon
is ja klar was da wohin rückkoppelt
Hormonproduktion in der Schilddrüse
1. iodid wird angeliefert
2. aktiver Transport in Zelle
3. umwandlung iodid zu iod über peroxidase
4.
5.
6.
7.
einbau in tyrosinreste des thyreoglobulins
speicherung im kolloid
abrufen wie vesikel endozytotoisch, lysosom setzt proteasen frei, thyroxinfreisetzung
entlassen in blutkreislauf
hauptsächlich t4-produktion, etwas t3 (10%)
Jod
– Bedarf: 100-200 yg/Tag
– in Deutschland mit Nahrung: 30-70 yg / Tag
– Jodsalz: 5g ca 100 yg Jod
– therapie: 200-300yg / Tag (Kaliumjodid)
– Schwangerschaft 200 yg / Tag empfohlen
– op-Vorbereitung (Hyperthyreose): 50-100 mg / Tag (Lugolsche Lösung)
Schilddrüsenhormone
– Thyroxin T4 (Levothyroxin)
– Trijodthyronin T3 (Liothyronin)
t3 wirkt schneller, kürzer
bei applikation
– bevorzugt t4, da leichter einstellbar
– oral, 1x / tag
– indikationen:
substitution, hypothyreose
eurthyreote struma (schilddrüsenvergrößerung mit gerade noch normalem
hormonspiegel)
begleitend bei thyreostatikatherapie
19.5.
Thioamid-Thyreostatika
zur behandlung einer Hyperthyreose
– Carbimazol
– Thiamazol
– Propylthioruracil
Hemmen der thyreoidalen Peroxidase
Wirkungseintritt erst, wenn Hormondepots in Schilddrüse aufgebraucht sind
Nebenwirkungen:
– selten (0,5%) Agranulozytose
– leichte Leukopenien
– allergische Reaktionen
– Hypothyreose
– KI: bekannte allergische Reaktionen
– Schwangerschaft: möglichst geringe Dosis
Hemmung der Jodid-Aufnahme
– Thiocyanat
– Perchlorat
Radioiodtherapie
– 131Iod, 90% beta-Strahlen (Reichweite 1mm in Gewebe)
– KI bei Schwangeren
– Nebenwirkungen:
Hypothyreose
bei Karzinombehandlung evtl. erhöhte Gefahr für Sekundärmalignome
Zusatzmedikationen
– beta-Blocker:
Milderung der Symptome bei Hyperthyreosen
– Lithium-Ionen
Calcium-Stoffwechsel
– Warum in der Vorlesung über Hormone? -> hormonell gesteuert
– Beteiligt sind Hormone aus Schilddrüse und Nebenschilddrüse
– Calcitonin: Peptidhormon aus den parafollikulären Zellen der Schilddrüse
– Parathormon: Peptidhormon der Nebenschilddrüse
– Weitere involvierte Hormone:
Vitamin D
– Calcium ist Baustoff für „harte Gewebe“ (Knochen)
– Steuerung der Erregbarkeit von Nerven und Muskeln
– Blutgerinnung
– etc...
– Blutspiegel ist eng kontrolliert: bei Bedarf Ca aus Knochen
Parathormon
wirkungen: Osteoklasten: Calcium-, Phosphat-Freisetzung; Vitamin-D-Hormon (Niere),
Calciumrückresorption, Phosphatrückresorption (Niere)
-> Parathormon erhöht den Calciumspiegel im Blut
Vitamin D
– natürlich aus 7-Dehydrocholesterol via Sonnenlicht subkutan zu Cholecalciferol,
hydroxilierung in leber und niere
wirkt über Genexpression
– induziert Bildung von Ca-Transportproteinen
– Darm - > Resorption; Niere -> Rückresorption
– Knochen -> ? -> Proliferation und Differenzierung der Osteoklasten
Präparate:
Vitamin D3: Aktivierung durch Metabolisierung in Leber und Niere erforderlich
Calcifediol: Leber-Metabolit
Calcitriol: Nieren-Metabolit, aktive Form
Calcipotriol: Derivat, bei Psoriasis lokal
–
Calcium-Stoffwechsel
Therapeutische Möglichkeiten
– Calcitonin
– Parathormon
– Calcium
– Vitamin-D-Hormone
– Bisphosphonate
– Glucocorticoide
24.5.
Infektionserreger
(Ursprüngliche) Definitionen
Antibiotika
biosynthetisch gewonnene, antibakteriell wirksame Naturstoffe z.B. Penicillin aus
Penicillium-Kulturen
Chemotherapeutika
chemisch-synthetisch hergestellte, antibakteriell wirksame Substanzen z.B. Sulfonamide
Bakteriostase
reversible antibiotische Hemmung des Wachstums bzw. Der Vermehrung des Erregers
MHK
minimale Hemmkonzentration = niedrigste Konzentration des Antibiotikums,
ab der eine bakteriostatische Hemmun g der Bakterienkultur eintritt
Bakterizidie
irreversible Schädigung und Abtötung des Erregers
MBK
minimale bakterizide Konzentration = niedrigste Antibiotikakonzentration, ab
der mind. 99% der Bakterien absterben
Konzentration eines Antibiotikums am Infektionsort > MHK
Bakteriologische Resistenzbestimmung / Antibiogramm: Vgl MHK (in vitro) und
erreichbaren Wirkstoffspiegeln in vivo
„sensibel“
MHK Erreger < Konz Antibiotikum bei normaler Dosierung
„mäßig sensibel“ MHK Erreger nur bei hoher Dosierung AB erreichbar
„resistent“
in maximal zugelassender Dosierung keine MHK erreichbar
Bakterielle Resistenz
– natürliche Resistenz: Unempfindlichkeit von allen Stämmen einer Spezies gegen ein
bestimmtes Antibiotikum -> definierte Lücken im Wirkspektrum
– Resistenz bedingt durch Mutation
primäre Resistenz: spontan, ohne Kontakt zum Antibiotikum
sekundäre Resistenz: verringerte Empfindlichkeit oder Resistenz duch Mutation bzw.
Strukturelle Adaptation, die unter dem Selektionsdruck einer Therapie eintritt
– Resistenz durch Übertragung von extrachromosomaler DNA (Plasmid) oder
beweglichen DNA-Elementen (Transposons) von einem Bakterium auf ein anderes
Pharmakodynamik – Angriffspunkte von Antibiotika
•
PABS -> DHFS -> THFS
•
DNA -> mRNA
•
Ribosomen
•
Zellwandsynthese: beta-Lactam-Antibiotika, Glykopeptide, Fosfomycin
•
Struktur und Funktion der Zellmembran: Polymyxin B, Colistin
•
Folsäuremetabolismus: Trimethoprim, Sulfonamide
•
Proteinsynthese:
Hemmung der Bildung des Initiationskomplexes : Oxazolidinone
Fehlsteuerung der Synthese: Aminoglykoside
Blockade der 30S-Untereinheit (Akzeptorposition): Tetracycline
DNA-abhängige RNA-Polymerase: Rifampicin
Blockade der 50S-Untereinheit; Hemmung der Transpeptidierung:
Chloramphenicol, Streptogramine
Blockade der 50S-Untereinheit, Hemmung der Translokation: Makrolide, Azalide,
Ketolide
Zeitabhängige Bakterizidie der beta-Lactam-Antibiotika
– maximale antibakterielle Wirkung wird erreicht bei einer AB-Konzentration, die 3-4 fach
oberhalb der MHK liegt
– höhere Konzentrationen bringen keine Nutzen
aber
– Zeit, in der die AB-Konzentration oberhalb der MHK liegt, ist für den therapeutischen
Erfolg von Bedeutung
AB sollte so appliziert werden, dass die Konzentration den MHK-Wert des Erregers
während des gesamten Applikationszeitraums überschreitet
Konzentrationsabhängige Bakterizidie von Aminoglykosiden (und Fluorchinolonen)
– Ausmaß der bakteriziden Wirkung nimmt mit steigenden AB-Konzentrationen deutlich
zu
– Spitzenkonzentrationen im Serum (Cmax) sind entscheidend
– postantibiotischer Effekt: nach Einwirken eines AB benötigen Erreger eine
Erholungsphase (mehrere Stunden), bevor sie sich wieder vermehren
postantibiotischer Effekt trägt somit zur Wirkung bei, selbst wenn die
Wirkkonzentration bereits unterschritten ist
– Adaptive Resistenz bei Aminoglykosiden: erneute Aufnahme in das Bakterium erfolgt
erst nach einem gewissen Zeitraum nach erster Gabe
Aminoglykoside sollten nur einmalig täglich appliziert werden!
Wirkung einiger Antibiotika bei verschiedenen Konzentrationen
beta-Lactam: wenig Konzentrationsunterschiede
bei anderen teilweise mehr bla
Wechselbeziehungen bei der Antibiotikatherapie
Patient – Antibiotikum – Erreger
Patient ---- Pharmakokinetik, Toxizität, UAW ---- Antibiotikum
Patient ---- Exo, Endotoxine, körpereigene Abwehr ---- Erreger
Erreger ---- Resistenz, antiinfektive Wirkung --- Antibiotikum
Leitregeln der Antibiotikatherapie
– unnötige Therapie vermeiden
– gezielte Chemotherapie
– Chemoprophylaxe nur in Ausnahmefällen
– Sinnvolle Antibiotika-kombinationen
nicht sinnvoll: Kombination von bakteriostatischen und bakteriziden Antibiotika