Amendment zur

Amendment zur
Phase IV-Studie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der
Primärtherapie primärer ZNS-Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat
(G-PCNSL-SG-1)
Amendment Nr.
Datum des Amendments
Datum der Finalversion des Protokolls
Nr. bei der Ethikkomission
4
30.06.2006
18.03.2003 (Amendment 3)
ck. 179-17a
1. Zusammenfassung der Veränderungen
Ziele des Amendments sind:
A) Die Erhöhung der geplanten Patientenzahl auf 302 Patienten in der primären
Auswertungspopulation
b) Die Erweiterung der Primärtherapie mit Hochdosis-Methotrexat (HDMTX) als Monotherapie
um Ifosfamid in beiden Studienarmen für alle Zyklen
2. Begründung der Veränderungen
Ad A)
Im Studienprotokoll (Protokollversion vom 18.3.2003) sollten 302 auswertbare Patienten
rekrutiert werden. Aufgrund des Studiendesigns können drop outs in der vorgeschalteten
HDMTX-Phase (identische Behandlung für alle Patienten) oder in der eigentlichen Studienphase
(Randomisierung in Abhängigkeit vom Ansprechen auf HDMTX) auftreten. Die Dokumentation
der bisherigen Patientenverläufe zeigt, dass von 376 rekrutierten Patienten 320 Patienten in die
eigentliche Studienphase hätten eintreten müssen. Die restlichen 56 Patienten sind zwar
rekrutiert, aber noch nicht lange genug in der Studie. Eine aktuell durchgeführte intensive
Nachrecherche zeigt, dass 50% (161/320) dieser Patienten entsprechend der Randomisierung in
der zweiten Studienphase behandelt werden.
Aufgrund der großen Zahl von drop outs in der ersten Studienphase erscheint die Wahl der intent
to treat-Population als primäre Auswertungspopulation problematisch. Zudem kann die Wahl
dieser Population für Nichtunterlegenheitsstudien zu antikonservativem bias führen: Das intent to
treat-Prinzip führt zu einer Verringerung der beobachteten gegenüber den tatsächlichen
Unterschieden bei Therapievergleichen. Dieses Prinzip ist daher bei Überlegenheitsstudien
konservativ, nicht aber bei Äquivalenz- bzw. Nichtunterlegenheitsstudien, bei denen es zu einem
Bias in Richtung des „erwünschten“ Studienergebnisses führen kann.
1
Abweichend vom ursprünglichen Studienprotokoll ist es daher in dieser Studie sinnvoll, nicht die
intent to treat-Population, sondern die per protocol-Population als primäre
Auswertungspopulation festzulegen. Diese Population wird im Rahmen eines teilweise
verblindeten Daten-reviews (outcome wird nicht offen gelegt) allein aufgrund der ProtokollCompliance definiert. Dieses Vorgehen wird auch von Prof. Dr. U. Mansmann (jetzt LMU
München), der die ursprüngliche Studienplanung in Berlin durchführte, ausdrücklich befürwortet.
Es müssten daher zur Erzielung der geplanten statistischen Power insgesamt 604 Patienten
rekrutiert werden. Bezogen auf die 376 bisher rekrutierten Patienten, müssten also noch 228
weitere Patienten nachrekrutiert werden.
Ad B)
Aufgrund der seit der Initiierung der Studie publizierten Daten ist eine bessere Wirksamkeit der
Kombinationstherapie versus Monotherapie mit HDMTX bei den primären ZNS-Lymphomen
anzunehmen. Eine Fortführung der Primärtherapie mit einer Monotherapie erscheint aufgrund
dieser Daten nicht mehr zeitgemäß. Ifosfamid ist wegen seiner ausgewiesenen Aktivität gegen
maligne Lymphome (die bereits vor mehreren Jahren zu einer Zulassung für diese Indikation
geführt hat) einerseits und der guten Penetration in das zentrale Nervensystem andererseits (Yule
et al. 1997) der am besten geeignete Kombinationspartner für HDMTX. Eine Kombinationstherapie aus HDMTX, Ifosfamid und weiteren Zytostatika wurde bereits in einer Phase II-Studie
erfolgreich bei primären ZNS-Lymphomen eingesetzt (Pels et al. 2003). Sehr überzeugende
Ergebnisse sind von der eigenen Arbeitsgruppe mit Ifosfamid bei einer Sonderform des primären
ZNS-Lymphoms, dem intraokulären Lymphom, publiziert worden (Jahnke et al. 2005). Eine
Interferenz mit der eventuell im weiteren Verlauf zu verabreichenden Ganzhirnbestrahlung ist bei
Ifosfamid nicht bekannt. Bei der Auswertung der Studie wird die Gabe von Ifosfamid ein
zusätzliches Stratum.
2
3. Individuelle Veränderungen
Gesamtes Protokoll
Im gesamten Protokoll wird die Bezeichnung „Hochdosis-Methotrexat-Therapie“ durch
„Hochdosis-Methotrexat/Ifosfamid-Therapie“ ersetzt.
3.1 Kapitel 1, Allgemeine Angaben, Zusammenfassung:
Bisher: Die Primärtherapie wurde als Monotherapie mit HDMTX beschrieben.
Neu: Ifosfamid wird zu einem zusätzlichen festen Element der Primärtherapie. Daraus ergeben
sich folgende Veränderungen:
(…) Im Rahmen dieser Studie erhalten Patienten mit PCNSL sechs Zyklen Hochdosis-MTX (Tag
1, 4 g/m2)/Ifosfamid (Tag 3-5, 1,5 g/m2) und im ersten Zyklus zusätzlich Dexamethason (Tag –3
bis 6, 3 x 8 mg/die).
3.2 Kapitel 2.2, Prüfprodukte:
Bisher: In den Kapiteln 2.2.1-2.2.4 wurden als Prüfsubstanzen HDMTX, Dexamethason,
Cytarabin (Ara-C) und Strahlentherapie beschrieben.
Neu: Als zusätzliches Therapielement wird Ifosfamid aufgenommen, das zusammen mit
HDMTX in allen 6 Zyklen in beiden Studienarmen gegeben werden soll.
3.2, neue Kapitel:
Kapitel 2.2.5 Ifosfamid (mit den Unterkapiteln
Pharmakokinetik, 2.2.5.3. Nebenwirkungen).
2.2.5.1
Wirkungsweise,
2.2.5.2
2.2.5.1 Wirkungsweise
Ifosfamid gehört zu der Oxazaphosphoringruppe. Der Hauptwirkungsmechnismus ist die
Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit DNS. Bevorzugte Angriffspunkte sind die
Phosphodiesterbrücken der DNS. Es kommt zu DNS-Strangbrüchen und DNSQuervernetzungen.
2.2.5.2 Pharmakokinetik
Ifosfamid ist ein Prodrug, das von dem hepatischen Cytochrom P450 (CYP) hydroxyliert
werden muss. Dabei entsteht das zytotoxische Nitrogenmustard. Ifosfamid verteilt sich im
gesamten Wasserkompartiment mit wenig Proteinbindung, aber auch im Fettgewebe.
Aktive Metaboliten (4-Hydroxyifosfamid und Ifosfamidmustard) wurden bei 89% der
Liquorproben von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom,
Medulloblastom und Rhabdomyosarkom gefunden (Yule et al. 1997). Ifosfamid wird
3
überwiegend in der Leber metabolisiert und nur ca. 20% werden in unveränderter Form
über die Niere ausgeschieden.
2.2.5.3. Nebenwirkungen
Häufig: Myelosuppression, Nausea, Emesis, Alopezie. Seltener: Enzephalopathie,
Schläfrigkeit, Azidose, hämorrhagische Zystitis mit Makrohämaturie, Nephropathie,
tubulären Nierenfunktionsstörungen, Störungen der Spermatogenese.
3. 3 Abb. 1: Flussdiagramm der G-PCNSL-SG-1-Studie, Kästchen 2 von oben
Bisher: 6 x MTX (4 g/m2 14-tägig) mit 3x8 mg Dexamethason/die über 10 Tage im Zyklus 1
Neu: 6 x MTX (4 g/m2, D1) und Ifosfamid (1,5 g/m2, D3-D5) 14-tägig mit 3x8 mg
Dexamethason/die über 10 Tage im Zyklus 1
3.4 Kapitel 5.1, Einschlusskriterien
Bisher: keine bekannte Allergie auf MTX oder Ara-C
Neu: keine bekannte Allergie auf MTX, Ifosfamid oder Ara-C
3.5 Kapitel 6.4, Einzelheiten der Behandlung in den verschiedenen Studiengruppen
Bisher: Die Primärtherapie wurde bisher nur mit HDMTX durchgeführt.
Neu: In der Primärtherapie ist jetzt zusätzlich zu HDMTX Ifosfamid zu verabreichen. Der Text
verändert sich dadurch wie folgt:
MTX/Ifosfamid
Das vorliegende Protokoll beinhaltet die Anwendung hoher MTX-Dosen und erfordert eine
entsprechende Expertise, die in der Regel nur auf internistischen hämatologisch-onkologischen
Stationen vorhanden ist. In 14-tägigen Abständen werden 6 Zyklen (Zyklus = einzelne
MTX/Ifosfamid-Gabe) hochdosierter systemischer MTX-Gabe (4 g/m2) am Tag 1 und
Ifosfamid 1,5 g/m2 am Tag 3-5 appliziert. Im ersten Zyklus wird zusätzlich Dexamethason in
einer Dosierung von 3 x 8 mg/Tag oral über 10 Tage verabreicht. Nach dem dritten und sechsten
Zyklus erfolgen kernspin-/computertomographische Untersuchungen zur Beurteilung des
Therapieerfolges, bei neurologischer Verschlechterung auch früher. Bei kompletter Remission
nach 6 Zyklen MTX/Ifosfamid erfolgt die weitere Behandlung entsprechend der Randomisierung
im Arm A1 mit WBRT beginnend minimal 4, maximal 7 Wochen nach Beendigung der
MTX/Ifosfamid -Therapie oder im Arm A2 mit WBRT bei Rezidiv. Bei Progression zu jedem
Zeitpunkt oder partieller Remission, stable disease oder Progression nach 6 Zyklen
MTX/Ifosfamid erfolgt weitere Behandlung entsprechend der Randomisierung im Arm B1 mit
WBRT oder im Arm B2 mit Hochdosis-Ara-C, sofern nicht individuelle Abbruchkriterien
vorliegen. (…)
• Die Hydrierung vor und nach Chemotherapie erfolgt mit dem Ziel, die Urinausscheidung
zumindest innerhalb der 4 h vor Beginn der Chemotherapie und bis zum erfolgreichen
4
Leucovorin-Rescue (MTX-Spiegel im Serum <0,1 µM) über 100 ml/h zu halten. Hierzu werden
2,5 Liter/m2 Flüssigkeit in 24 h an Tag 1-5 infundiert beginnend 4 h vor Beginn der MTXInfusion. Die Flüssigkeit besteht aus 5%iger Glukose-Lösung plus 20 mval KCl/l plus 30 mval
NaHCO3/l. Wenn die Urinausscheidung unter 100 ml/h liegt, wird die intravenöse
Flüssigkeitsgabe um 25-50% gesteigert (…)
• Die Voraussetzung für die Gabe von Ifosfamid ist ein Kreatininwert am Tag 3 im
Normbereich (entsprechend dem Normwert des jeweiligen Labors) und ein normaler
Verlauf der MTX-Ausscheidung!
• An den Tagen 3-5 wird unmittelbar vor Ifosfamid sowie 4 und 8 h danach Mesna
(Uromitexan) 400 mg als Bolus i.v. verabreicht.
• Bei Leukopenie <1/nl wird der sofortige Einsatz von Granulozytenwachstumsfaktoren
empfohlen (konventionelles G-CSF, z. B. Neupogen), sowie ein prophylaktischer Einsatz
(konventionelles G-CSF Tag 6-10 oder Neulasta Tag 6) in allen darauf folgenden Zyklen.
• Bei Thrombopenie Grad IV (<25/nl) ist die Ifosfamiddosis in allen darauf folgenden
Zyklen auf 50% der ursprünglichen Dosis zu reduzieren (bei gleicher MTX Dosis).
• Bei schweren Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Ifosfamid stehen könnten
(z.B. schwere akute zentrale Neurotoxizität), ist gegebenenfalls die Therapie mit MTX
allein fortzuführen; in diesen Fällen sollte eine Rücksprache mit der Studienzentrale
genommen werden.
• Alle Toxizitäten (mit Ausnahme der Alopezie und Transaminasen bis Grad 2) müssen bis
zum Beginn des jeweils nächsten Zyklus komplett zurückgebildet sein, ggf. sollte
Rücksprache mit der Studienzentrale genommen werden.
• Bei allen Toxizitäten, die zum Abbruch der Chemotherapie mit MTX und Ifosfamid
(Phase I der Studie) führen, erfolgt die weitere Behandlung in der Phase II der Studie
entsprechend der Randomisierung (Ara-C oder Bestrahlung), ggf. nach Rücksprache mit
der Studienzentrale. Sollte zum Zeitpunkt des Abbruchs der Phase I der Behandlung
bereits eine CR bestehen, muß das weitere Vorgehen mit der Studienzentrale abgestimmt
werden.
3.6 Kapitel 9.3, Vorgesehene Auswertungsverfahren
Bisher: Alle in die Studie aufgenommenen und randomisierten Patienten werden nach intention
to treat-Aspekten ausgewertet, d.h. Komplettremissionsraten und Remissionszeiten unter MTX-,
Ara-C- und Strahlentherapie werden auf die Gesamtheit aller in den jeweiligen Arm der Studie
eingeschlossenen Patienten bezogen
Neu: Als primäre Auswertungspopulation wird die per protocol-Population festgelegt. Diese
Population wird im Rahmen eines teilweise verblindeten Datenreviews (outcome wird nicht
offengelegt) allein aufgrund der Protokoll-Compliance definiert. Zusätzlich werden alle
5
Patienten auch nach intention to treat-Aspekten ausgewertet, d.h. Komplettremissionsraten und
Remissionszeiten unter MTX-, Ara-C- und Strahlentherapie werden auf die Gesamtheit aller in
den jeweiligen Arm der Studie eingeschlossenen Patienten bezogen.
3.7 Anhang 16.1, Aufklärungsbogen zur Teilnahme
Abschnitt 1, Ziele der Studie
Bisher: Die besten Ergebnisse in der Erstbehandlung der Lymphome des zentralen
Nervensystems werden durch die Kombination von Chemotherapie mit dem Zytostatikum
Methotrexat und einer Schädelbestrahlung erreicht.
Neu: Die besten Ergebnisse in der Erstbehandlung der Lymphome des zentralen Nervensystems
werden durch die Kombination von Chemotherapie, die das Zytostatikum Methotrexat
beinhaltet, und einer Schädelbestrahlung erreicht.
Abschnitt 2, Ablauf der Behandlung
Bisher: Am Anfang der Behandlung erhalten zunächst alle Patienten 6 Zyklen einer MethotrexatTherapie. Verabreicht wird dabei Methotrexat (4 g/m2) über 4 Stunden als intravenöse Infusion.
Eine solche Infusion Methotrexat entspricht einem Zyklus.
Neu: Am Anfang der Behandlung erhalten zunächst alle Patienten 6 Zyklen einer
Methotrexat/Ifosfamid-Therapie. Verabreicht wird dabei Methotrexat (4 g/m2) am Tag 1 über 4
Stunden und Ifosfamid 1,5 g/m2 an den Tagen 3-5 über 3 Stunden als intravenöse
Infusionen. Eine solche Infusion Methotrexat und drei Infusionen Ifosfamid entsprechen
einem Zyklus.
Abschnitt 3. Einzelne Therapieformen
Es kommt hinzu: neuer Unterabschnitt 3.1.3 Ifosfamid.
Häufige Nebenwirkungen von Ifosfamid sind Blutbildungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen,
und Haarausfall. Die früher häufig beobachtete Entzündung der Harnblasenschleimhaut
mit möglicher Blutung in den Urin (hämorrhagische Zystitis) ist seit der prophylaktischen
Gabe von Mesna (Uromitexan) selten geworden. In seltenen Fällen kann es, meist
vorübergehend, zu einer Einschränkung der Nierenfunktion und einer Störung der
Gehirnfunktion mit Schläfrigkeit und Verwirrtheit kommen.
Literatur
Yule SM et al. Cyclophosphamide and ifosfamide metabolites in the cerebrospinal fluid of
children. Clin Cancer Res 1997;3:1985-1992
Pels H et al. Primary central nervous system lymphoma: Results of a pilot and phase II study of
systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J Clin Oncol
2003;21:4489-4495
6
Jahnke K et al. Pharmacokinetics and efficacy of ifosfamide or trofosfamide in patients with
intraocular lymphoma. Ann Oncol 2005;16:1974-1978
Prof. Dr. E. Thiel
Prof. Dr. M. Weller
Prof. Dr. P. Martus
PD Dr. A. Korfel
7