Update: Weichgewebssarkome und Gastrointestinale Stromatumoren

Update: Weichgewebssarkome und
Gastrointestinale Stromatumoren
Dr. Peter Reichardt
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Monotherapie
wenige aktive Substanzen:
• > 20 % Ansprechrate:
Ifosfamid, Adriamycin, Epirubicin
• 15 - 20 %: DTIC
• < 15 %: Cyclophosphamid,
Carboplatin, Mitomycin C, Cisplatin,
Etoposid, Paclitaxel, Act. D, MTX
Kombinationstherapie
SWOG 8616 Phase III - Studie
374 Patienten
RR
Adri 60 mg/m² / DTIC 1.000 mg/m²
17 %
R
Adri 60 mg/m² / DTIC 1.000 mg/m² /
Ifo 7.5 g/m²
32 %
P<0.002
Antman et al., JCO 1993
Phase II – Studien:
Anthrazykline + Ifosfamid
Autor
Ifosfamid
Doxorubicin
Epirubicin
Wachstums-
Ansprechrate
(g/m²)
(mg/m²)
(mg/m²)
faktoren
CR / PR
CR
Schütte et al.
5
50
35 %
9%
Loehrer et al.
5
60
36 %
7%
Steward et al.
5
75
45 %
10 %
Chevallier et al.
5
100-130
48 %
0%
Frustaci et al.
9
75
31 %
Weh et al.
10
60
Patel et al.
10
90
Reichardt et al.
12,5
GM-CSF
43 %
90
G-CSF/rhTPO
67 %
G-CSF
52 %
16 %
22 %
1,0
,8
CR
n.s.
NED
,6
,4
SD
n.s.
,2
PR
PD
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
months
Reichardt et al., J Clin Oncol 1998
Kombinationstherapie
•
Kombinationstherapien mit Adri oder Epi und
Ifo + DTIC (Etoposid, CDDP ?) bringen
Ansprechraten bis 50 % (ca. 10 % CR)
•
höhere Toxizität
•
kein signifikanter Vorteil gegenüber einer
Monotherapie
•
keine statistisch signifikante Verlängerung
des Gesamtüberlebens
•
CR resultiert meist in längerer ÜZ
Rezidivtherapie
EORTC Phase II/III – Studien
bei vorbehandelten Patienten
Substanz
N
ORR
NC
PD
Ifosfamide (5g/m2)
Ifosfamide (3g/m2 x 3)
Ifosfamide (4g/m2 x 3)
36
38
15
5%
7%
16%
28%
50%
21%
67%
35%
42%
Gemcitabine
Temozolamide
Docetaxel (vs. ADR)
Tomudex
Orales VP16
Fotemustine
29
30
16
22
27
25
3%
3%
-
38%
30%
33%
23%
16%
25%
59%
60%
66%
77%
84%
75%
EORTC STBSG
Aktuelle und zukünftige Strategien
Bessere Verträglichkeit
Phase I – Studie 62002 (Aarhus, Berlin):
1. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W
Ifosfamid 1,7 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W
2. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W
Ifosfamid 2,0 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W
3. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W
Ifosfamid 2,5 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W
4. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W
Ifosfamid 3,0 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W
5. Caelyx® 40 mg/m²/1h, Tag 1, q3W
Ifosfamid 3,0 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W
6. Caelyx® 40 mg/m²/1h, Tag 1, q3W
Ifosfamid 3,0 g/m²/4h, Tag 1-4, q3W
Bessere Verträglichkeit
Phase II – Studie 62013:
(study coordinator: P. Reichardt, Berlin)
Trofosfamid (Ixoten®) als first-line Therapie bei
fortgeschrittenen Weichteilsarkomen im
höheren Lebensalter
3 x 50 mg/Tag oral als Dauertherapie
Erhaltungstherapie
Bedarf:
•
•
Remissionsdauer häufig kurz (v. a. PR)
limitierte Optionen für 2nd-line Chemotherapie
Voraussetzung:
•
wirksame Substanz mit einfacher Handhabung
und geringer Toxizität
Therapieerfolg
Gesamtgruppe
Met. WTS
Median
7 Monate
10 Monate
Range
2 – 56
Anteil PFS nach 1Jahr
27 %
49 %
Median
14 Monate
21 Monate
Range
2 – 72
Behandlungsdauer (PFS)
Gesamtüberleben ab MT
24 % früher Progress nach 2 – 3 Monaten
Ansprechrate bei metastasierten WTS 11% (3 Patienten)
Reichardt et al., Onkologie 2003
Neue Substanzen
ET-743
OCH3
HO
OCOCH3
S
O
CH3
N
OH
O
O
CH3O
N
O
NH
HO
Ecteinascidia turbinata
ET-743: Phase II - Studien
Hämatologische Toxizität
Grad
0/1
2
3
4
WBC
30%
27%
30%
13%
ANC
32%
16%
30%
22%
Thrombos
75%
6%
14%
4%
Anämie
44%
38%
13%
5%
Febrile N
8% der Pat., 2.2% der Zyklen (772 Zyklen)
ET-743: Phase II - Studien
Nicht-hämatologische Toxizität
Grad
0/1
2
3
4
ASAT
25%
31%
33%
4%
ALAT
19%
29%
38%
6%
Alk. Ph.
48%
8.5%
14%
4%
Bilirubin
20%
9.5%
1.6%
Kreatinin
22%
8%
1.5%
keine Alopezie !
1%
ET-743: Clinical Activity/Efficacy
Ansprechen
N = 189
(%)
CR
1
0.5%
PR
13
7%
Patienten NED
8 (7pCR)
4%
MR (med TS* 35%)
11
6%
SD > 6 Monate
32
17%
Total
57
*TS = tumor shrinkage
30%
Differenzierte Therapie
Sarcoma – not a single entity
J. Clin. Oncol., Vol.20/N.12 (2002)
N=34 Patienten
Histologie: 29 Leiomyosarkome (Uterus), 5 Andere
MSKCC
Dosis
m²
Gemcitabin
900 mg (Tag 1 + 8)
Docetaxel
100 mg (Tag 8)
N
34
(RR)
(%)
53
Mediane ÜZ
(Wochen)
72
Anmerkungen:  TTP = 5,6 Monate
 16 (47%) chemovorbehandelt
 8/16 (50%) Responder
14
Synovialsarkom
• Spezifische Translokation t(X;18)
• Gen-Rearrangements SYT-SSX1 und SYT-SSX2 führen zu
einer Aktivierung von EGFR-Tyrosinkinase (HER1)
• In Vorbereitung:
Studie
mit ZD1839 (Iressa) bei chemotherapie-refraktären
Synovialsarkomen
PPARγ-Liganden
• Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma
• PPARγ-Liganden induzieren
• terminale Differenzierung von Liposarkomzellen in vivo
Demetri et al., PNAS 1999
• Apoptose bei Chondrosarkomzellen in vitro
Nishida et al., Br J Cancer 2002
• Differenzierung und Apoptose in Osteosarkomzellen in vitro
Haydon et al., Clin Cancer Res 2002
Gastrointestinale Stromatumoren
Grundlagen
•
häufigster mesenchymaler GI-Tumor
•
<1% der malignen GI-Tumoren
•
2 bis 20 (*) / 1.000 000
•
medianes Alter: 58 Jahre
•
m:w=2:1
•
5-Jahres-Überlebensrate: ca. 35%
(*)
Kindblom et al., ESMO 2002, #577
Klinik
•
Schmerzen (20 bis 50 %)
•
gastrointestinale Blutung (20 bis 50 %)
•
gastrointestinale Obstruktion (10 %)
•
Zufallsbefund (20 %)
Primärlokalisation
•
Ösophagus
bis 5 %
•
Magen:
39 bis 70 %
•
Dünndarm:
20 bis 35%
•
Dickdarm:
5 bis 15 %
•
Omentum, Mesenterium :
bis 9%
Metastasenlokalisation
•
Leber:
54 bis 65 %
•
Peritoneum:
20 bis 21 %
•
Lymphknoten:
2 bis 6 %
•
Knochen:
6%
•
Lunge:
2%
Homodimer
Liganden-bindende Domaine
Regulation der Dimerisation
Zellmembran
Juxtamembranöse Domaine
1. katalytische Domaine (TK1)
Zytoplasma
2. katalytische Domaine (TK2)
Signaltransduktion
Nach Blume-Jensen & Hunter 2001
Homodimer
Zellmembran
Mutation in Exon 11
(57 – 71 % aller GIST)
Zytoplasma
Signaltransduktion
STI571 = Imatinib (Glivec®)
• 1995: Nachweis der Hemmung des PDGF-Pathways durch ein
2-Phenylaminopyrimidin Derivat (später = STI571)
• STI571 verdrängt kompetitiv ATP aus der Bindungsstelle
spezifischer Tyrosinkinasen
Homodimer
aktivierende Mutation
Zellmembran
Zytoplasma
STI571
STI571
Signaltransduktion
G. D. Demetri et al., New Engl J Med 347, 2002
Imatinib (Glivec®) - Wirksamkeit
• Tumorrückbildung : 50 bis 70%
• Wachstumshemmung: 85 bis 90%
• progrediente Erkrankung: 10 bis 15%
• rasche Rückbildung der Symptome bei
symptomatischen Patienten: 80 bis 90%
• progressionsfreies Überleben nach 1 Jahr: 70%
Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate
(STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results
R. S. Benjamin et al., # 3271, ASCO 2003
15. 12. 00 – 1. 9. 01: 746 Patienten aus 57 Institutionen
400 mg / Tag
800 mg / Tag
RR
37%
37%
12 M. PFS
71%
70%
12 M. OS
86%
85%
off study (Tox.)
15 Pat.
18 Pat.
Toxizität
p=0.001
Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of
advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST): Interim results of a
randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISG and AGITG
J. Verweij et al., # 3272, ASCO 2003
13. 2. 01 – 8. 2. 02: 946 Patienten aus 56 Institutionen
RR
400 mg / Tag
800 mg / Tag
50%
51% (n. s. )
PFS
cross over
signifikant verlängert
(Hazard Ratio = 0.78)
67% der PD Pat.
Clinical activity and tolerability of the multi-targeted tyrosine
kinase inhibitor SU11248 in patients with metastatic
gastrointestinal stromal tumor refractory to imatinib mesylate.
G. D. Demetri et al., # 3273, ASCO 2003
• SU11248 hemmt mehrere Tyrosinkinasen, u. a. c-KIT, PDGF-R,
FLT3, VEGF-R
• Phase I – Studie 25 bis 75 mg / Tag, Tag 1-14, alle 4 Wochen
• 45 Patienten (2 primäre Resistenz, 40 sekundäre Resistenz, 3
Unverträglichkeit)
PET-Response 72%
PR 6%, SD >6 Monate 30%
/
empfohlene Dosierung 50 mg
Tag, Tag 1-14, alle 4 Wochen