Update: Weichgewebssarkome und Gastrointestinale Stromatumoren
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Update: Weichgewebssarkome und Gastrointestinale Stromatumoren Dr. Peter Reichardt Charité – Universitätsmedizin Berlin Monotherapie wenige aktive Substanzen: • > 20 % Ansprechrate: Ifosfamid, Adriamycin, Epirubicin • 15 - 20 %: DTIC • < 15 %: Cyclophosphamid, Carboplatin, Mitomycin C, Cisplatin, Etoposid, Paclitaxel, Act. D, MTX Kombinationstherapie SWOG 8616 Phase III - Studie 374 Patienten RR Adri 60 mg/m² / DTIC 1.000 mg/m² 17 % R Adri 60 mg/m² / DTIC 1.000 mg/m² / Ifo 7.5 g/m² 32 % P<0.002 Antman et al., JCO 1993 Phase II – Studien: Anthrazykline + Ifosfamid Autor Ifosfamid Doxorubicin Epirubicin Wachstums- Ansprechrate (g/m²) (mg/m²) (mg/m²) faktoren CR / PR CR Schütte et al. 5 50 35 % 9% Loehrer et al. 5 60 36 % 7% Steward et al. 5 75 45 % 10 % Chevallier et al. 5 100-130 48 % 0% Frustaci et al. 9 75 31 % Weh et al. 10 60 Patel et al. 10 90 Reichardt et al. 12,5 GM-CSF 43 % 90 G-CSF/rhTPO 67 % G-CSF 52 % 16 % 22 % 1,0 ,8 CR n.s. NED ,6 ,4 SD n.s. ,2 PR PD 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 months Reichardt et al., J Clin Oncol 1998 Kombinationstherapie • Kombinationstherapien mit Adri oder Epi und Ifo + DTIC (Etoposid, CDDP ?) bringen Ansprechraten bis 50 % (ca. 10 % CR) • höhere Toxizität • kein signifikanter Vorteil gegenüber einer Monotherapie • keine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens • CR resultiert meist in längerer ÜZ Rezidivtherapie EORTC Phase II/III – Studien bei vorbehandelten Patienten Substanz N ORR NC PD Ifosfamide (5g/m2) Ifosfamide (3g/m2 x 3) Ifosfamide (4g/m2 x 3) 36 38 15 5% 7% 16% 28% 50% 21% 67% 35% 42% Gemcitabine Temozolamide Docetaxel (vs. ADR) Tomudex Orales VP16 Fotemustine 29 30 16 22 27 25 3% 3% - 38% 30% 33% 23% 16% 25% 59% 60% 66% 77% 84% 75% EORTC STBSG Aktuelle und zukünftige Strategien Bessere Verträglichkeit Phase I – Studie 62002 (Aarhus, Berlin): 1. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W Ifosfamid 1,7 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W 2. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W Ifosfamid 2,0 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W 3. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W Ifosfamid 2,5 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W 4. Caelyx® 30 mg/m²/1h, Tag 1, q3W Ifosfamid 3,0 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W 5. Caelyx® 40 mg/m²/1h, Tag 1, q3W Ifosfamid 3,0 g/m²/4h, Tag 1-3, q3W 6. Caelyx® 40 mg/m²/1h, Tag 1, q3W Ifosfamid 3,0 g/m²/4h, Tag 1-4, q3W Bessere Verträglichkeit Phase II – Studie 62013: (study coordinator: P. Reichardt, Berlin) Trofosfamid (Ixoten®) als first-line Therapie bei fortgeschrittenen Weichteilsarkomen im höheren Lebensalter 3 x 50 mg/Tag oral als Dauertherapie Erhaltungstherapie Bedarf: • • Remissionsdauer häufig kurz (v. a. PR) limitierte Optionen für 2nd-line Chemotherapie Voraussetzung: • wirksame Substanz mit einfacher Handhabung und geringer Toxizität Therapieerfolg Gesamtgruppe Met. WTS Median 7 Monate 10 Monate Range 2 – 56 Anteil PFS nach 1Jahr 27 % 49 % Median 14 Monate 21 Monate Range 2 – 72 Behandlungsdauer (PFS) Gesamtüberleben ab MT 24 % früher Progress nach 2 – 3 Monaten Ansprechrate bei metastasierten WTS 11% (3 Patienten) Reichardt et al., Onkologie 2003 Neue Substanzen ET-743 OCH3 HO OCOCH3 S O CH3 N OH O O CH3O N O NH HO Ecteinascidia turbinata ET-743: Phase II - Studien Hämatologische Toxizität Grad 0/1 2 3 4 WBC 30% 27% 30% 13% ANC 32% 16% 30% 22% Thrombos 75% 6% 14% 4% Anämie 44% 38% 13% 5% Febrile N 8% der Pat., 2.2% der Zyklen (772 Zyklen) ET-743: Phase II - Studien Nicht-hämatologische Toxizität Grad 0/1 2 3 4 ASAT 25% 31% 33% 4% ALAT 19% 29% 38% 6% Alk. Ph. 48% 8.5% 14% 4% Bilirubin 20% 9.5% 1.6% Kreatinin 22% 8% 1.5% keine Alopezie ! 1% ET-743: Clinical Activity/Efficacy Ansprechen N = 189 (%) CR 1 0.5% PR 13 7% Patienten NED 8 (7pCR) 4% MR (med TS* 35%) 11 6% SD > 6 Monate 32 17% Total 57 *TS = tumor shrinkage 30% Differenzierte Therapie Sarcoma – not a single entity J. Clin. Oncol., Vol.20/N.12 (2002) N=34 Patienten Histologie: 29 Leiomyosarkome (Uterus), 5 Andere MSKCC Dosis m² Gemcitabin 900 mg (Tag 1 + 8) Docetaxel 100 mg (Tag 8) N 34 (RR) (%) 53 Mediane ÜZ (Wochen) 72 Anmerkungen: TTP = 5,6 Monate 16 (47%) chemovorbehandelt 8/16 (50%) Responder 14 Synovialsarkom • Spezifische Translokation t(X;18) • Gen-Rearrangements SYT-SSX1 und SYT-SSX2 führen zu einer Aktivierung von EGFR-Tyrosinkinase (HER1) • In Vorbereitung: Studie mit ZD1839 (Iressa) bei chemotherapie-refraktären Synovialsarkomen PPARγ-Liganden • Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma • PPARγ-Liganden induzieren • terminale Differenzierung von Liposarkomzellen in vivo Demetri et al., PNAS 1999 • Apoptose bei Chondrosarkomzellen in vitro Nishida et al., Br J Cancer 2002 • Differenzierung und Apoptose in Osteosarkomzellen in vitro Haydon et al., Clin Cancer Res 2002 Gastrointestinale Stromatumoren Grundlagen • häufigster mesenchymaler GI-Tumor • <1% der malignen GI-Tumoren • 2 bis 20 (*) / 1.000 000 • medianes Alter: 58 Jahre • m:w=2:1 • 5-Jahres-Überlebensrate: ca. 35% (*) Kindblom et al., ESMO 2002, #577 Klinik • Schmerzen (20 bis 50 %) • gastrointestinale Blutung (20 bis 50 %) • gastrointestinale Obstruktion (10 %) • Zufallsbefund (20 %) Primärlokalisation • Ösophagus bis 5 % • Magen: 39 bis 70 % • Dünndarm: 20 bis 35% • Dickdarm: 5 bis 15 % • Omentum, Mesenterium : bis 9% Metastasenlokalisation • Leber: 54 bis 65 % • Peritoneum: 20 bis 21 % • Lymphknoten: 2 bis 6 % • Knochen: 6% • Lunge: 2% Homodimer Liganden-bindende Domaine Regulation der Dimerisation Zellmembran Juxtamembranöse Domaine 1. katalytische Domaine (TK1) Zytoplasma 2. katalytische Domaine (TK2) Signaltransduktion Nach Blume-Jensen & Hunter 2001 Homodimer Zellmembran Mutation in Exon 11 (57 – 71 % aller GIST) Zytoplasma Signaltransduktion STI571 = Imatinib (Glivec®) • 1995: Nachweis der Hemmung des PDGF-Pathways durch ein 2-Phenylaminopyrimidin Derivat (später = STI571) • STI571 verdrängt kompetitiv ATP aus der Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen Homodimer aktivierende Mutation Zellmembran Zytoplasma STI571 STI571 Signaltransduktion G. D. Demetri et al., New Engl J Med 347, 2002 Imatinib (Glivec®) - Wirksamkeit • Tumorrückbildung : 50 bis 70% • Wachstumshemmung: 85 bis 90% • progrediente Erkrankung: 10 bis 15% • rasche Rückbildung der Symptome bei symptomatischen Patienten: 80 bis 90% • progressionsfreies Überleben nach 1 Jahr: 70% Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results R. S. Benjamin et al., # 3271, ASCO 2003 15. 12. 00 – 1. 9. 01: 746 Patienten aus 57 Institutionen 400 mg / Tag 800 mg / Tag RR 37% 37% 12 M. PFS 71% 70% 12 M. OS 86% 85% off study (Tox.) 15 Pat. 18 Pat. Toxizität p=0.001 Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST): Interim results of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISG and AGITG J. Verweij et al., # 3272, ASCO 2003 13. 2. 01 – 8. 2. 02: 946 Patienten aus 56 Institutionen RR 400 mg / Tag 800 mg / Tag 50% 51% (n. s. ) PFS cross over signifikant verlängert (Hazard Ratio = 0.78) 67% der PD Pat. Clinical activity and tolerability of the multi-targeted tyrosine kinase inhibitor SU11248 in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor refractory to imatinib mesylate. G. D. Demetri et al., # 3273, ASCO 2003 • SU11248 hemmt mehrere Tyrosinkinasen, u. a. c-KIT, PDGF-R, FLT3, VEGF-R • Phase I – Studie 25 bis 75 mg / Tag, Tag 1-14, alle 4 Wochen • 45 Patienten (2 primäre Resistenz, 40 sekundäre Resistenz, 3 Unverträglichkeit) PET-Response 72% PR 6%, SD >6 Monate 30% / empfohlene Dosierung 50 mg Tag, Tag 1-14, alle 4 Wochen
