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Neuroendokrine Erkrankungen: erblich oder nicht? PD Dr. med. Wolfram Karges Abteilung Innere Medizin 1 Medizinische Universitätsklinik Ulm Übersicht - Erbliche Neuroendokrine Tumoren Syndrom Gen endokriner Tumor anderer Tumor Häufigkeit bei Tumor MEN1 MEN1 Hypophyse, Pankreas, Neben-SD, Nebenniere Haut, selten andere 1-30% RET SD, Nebenniere, Neben-SD Schleimhautneurome 5-30% Von Hippel-Lindau VHL Nebenniere Gehirn, Niere <1% Cowden PTEN SD (nicht-medullär) Brust, Niere <1% Carney Komplex (17q2) Nebenniere, Hoden Haut, Herz <1% Neurofibromatose NF1/2 Nebenniere Haut, Gehirn <1% (Multiple endokrine Neoplasie) MEN2 (Multiple endokrine Neoplasie) Fazit 1 Erbliche NET treten meist als “Syndrom” auf MEN1 MEN2 Hypophyse 45% Schilddrüse 100% Neben-SD 89% Neben-SD 25% Pankreas/Darm 54% Nebenniere (Mark) 50% Nebenniere 19% andere <1% andere <1%-70% Fazit 2 Erbliche NET können verschiedene Organe betreffen Häufigkeit von MEN1 1. Prävalenz: 2-10 Fälle / 100.000 Einwohner (Schätzung) 2. Wahrscheinlichkeit von MEN1 bei endokrinen Neoplasien: prim. Hyperpara GEP-Tumoren Hypophysen-Adenome Prl <1-3% 16-38% der Fälle Fazit 3 Erbliche NET sind selten 2-5% (Prl: 14%) Allgemeine Merkmale von erblichen Tumoren ¾ niedrigeres Alter bei Diagnosestellung ¾ multifokaler / bilateraler Tumor ¾ Häufung innerhalb der Familie ¾ Auftreten mit anderen Tumoren (Tumor-Syndrom) ¾ Auftreten von Zweittumoren (metachronen Tumoren) ¾ aber: kaum Unterschiede in Wachstum/Therapie/Prognose Fazit 4 Erbliche Tumoren: oft mit klinischen Besonderheiten KARGES RET Gen beim MEN2 Syndrom A C B Ligand Cys Cad Cad Cad S.S Cys Cys TK TK Wachstum/Differenzierung Medulläres SD Karzinom TK ( ) normal Tumor Medulläres SD Karzinom Tumor Karges W, Onkologe 2005, 11:20-28 Maligne Progression des familiären MTC bei Patienten mit RET Keimbahnmutation „C Zell Hyperplasie“ RET Mikrokarzinom Karzinom Metastasierung * Maligne Progression bei RET Mutationsträgern N1 M1 *Optimaler Zeitpunkt für prophylaktische Thyreoidektomie. N1: Lymphknotenmetastasen, M1: Fernmetastasen. Auch kleine Tumoren können frühzeitig metastasieren. RET Mutationen beim familiären MTC intrazellulär extrazellulär Exons 10-11 Exons 13-16 N C Cad RET Codon klinische Risikoklasse Cys 634 618 620 611 609 630 mittel TM TK 790 891 791 768 804 niedrig 918* 883* 922* hoch MEN1 Gen beim MEN1 Syndrom 5' 1 3 4 56 7 8 9 2 10 JunD NFκB NLS A B C D 100% 97% 64% 100% Karges W, Onkologe 2005, 11:20-28 MEN1 Mutationen 5' 1 2 3 4 56 7 8 9 25% nonsense 45% small deletions 15% small insertions 10% 5% * 10 3' missense splice variants → aufwendige Genanalyse KARGES Indikationen zur Gendiagnostik 1. Hereditärer Tumor? 2. Genträger? MEN1-typische Neoplasie plus Zusatzkriterium Bei MEN1 • Alter < 40 Jahre oder • multifokaler Tumor oder • ≥2 Organmanifestationen oder • positive Familienanamnese oder • rekurrente Neoplasie (Intervall > 3 Mo.) • jedes gesicherte MTC Bei MEN2 • bilaterales Phäo • Phäo und pHPT wenn positiv jeder erstgradig Verwandte • von MEN1 Patienten • von MEN1 Mutationsträgern Karges et al. 2000 jeder erstgradig Verwandte wenn positiv • von MEN2 Patienten • von RET Mutationsträgern Fazit 5 Gendiagnostik für Pat. und Familie: bei Bedarf effektiv und sinnvoll
