Nephropathia Epidemica

M E D I Z I N
KURZBERICHT
Wagner1
Bodo
Terje Forslund2
Nephropathia
Epidemica
Ein tückisches Souvenir aus Nordeuropa
ZUSAMMENFASSUNG
Nephropathia Epidemica ist eine durch das Puumalavirus
ausgelöste Infektionskrankheit, die besonders in Nordeuropa vorkommt. Die Viren werden vom Zwischenwirt, der
Waldwühlmaus, mit den Exkrementen ausgeschieden und
vom Menschen eingeatmet. Die Krankheit beginnt mit
grippeartigen Symptomen und geht in ein passageres Nierenversagen über. Auch ophthalmologische und neurologische Symptome kommen vor, begleitet von einer
Thrombozytopenie, die zu gefährlichen Blutungen führen
kann. Erhöhte Entzündungsparameter, steigende Serumkreatininwerte, mikroskopische Hämaturie und Protein-
urie gehören dazu. Bildgebende Verfahren zeigen eine Nierenschwellung. Die Diagnose wird durch Antikörpernachweis bestätigt. Die Therapie ist symptomatisch, gelegentlich muß
dialysiert werden. Nach durchgemachter Krankheit besteht lebenslange Immunität. Tourismus kann zu einem
vermehrten Auftreten der Erkrankung auch in Deutschland führen und diagnostische Schwierigkeiten in der Praxis bereiten.
Schlüsselwörter: Nephropathia Epidemica, Puumalavirus,
Clethrionomys glareolus, Hantavirus, HFRS
Nephropathia Epidemica:
A Disease Common in Northern Europe
Nephropathia Epidemica (NE) is a virus infection mostly
observed in countries of Northern Europe. The reservoir
of the etiologic agent, the Puumala virus, is the bank vole
(Clethrionomys glareolus). The disease is transmitted by
inhalation of dried-up small virus-containing droplets
from excrements of the bank vole. The symptoms of NE
are initially influenza-like which are accompanied with a
transient renal failure after some days. Ophthalmologic,
cerebral and abdominal symptoms may be present together with severe thrombocytopenia which may cause
dangerous haemorrhagic complications. The laboratory
findings consist of slightly increased C-reactive-protein
concentrations and elevated blood sedimentation rate, increasing levels of serum creatinine
concentration, together with microscopic haematuria and
middle-grade proteinuria. A diffuse swelling of the kidney
can be observed. The diagnosis of NE is verified by
an IgG-antibody test. No specific therapy is available.
Symptomatic treatment may include a short course of
haemodialysis. Following recovery from NE a life-long
immunity persists. With the increasing number of tourists
visiting Northern countries, NE might be brought to other
countries, which may cause diagnostic difficulties for the
general practioner.
Key words: Nephropathia Epidemica, Puumala virus,
Clethrionomys glareolus, Hantavirus, HFRS
D
ie Krankheitsgruppe, die als
„hämorrhagisches Fieber mit
renalem Syndrom (HRFS)“
bezeichnet wird und klinisch aus der
Triade Fieber, Hämorrhagien und
akuter Niereninsuffizienz besteht,
wird durch sogenannte Hantaviren
verursacht. Unter den HRFS-auslösenden Hantaviren sind die Hantaan,
Seoul-, Dobrava/Belgrad- und Puumalaviren am bekanntesten.
Der natürliche Wirt des Hantaanvirus, welches eine sehr schwere
Krankheitsform verursacht, ist die
streifige Feld- oder Brandmaus
(Apodemus agrarius). Wirt des
Seoulvirus sind Ratten (Rattus norwegicus und Rattus rattus), des Dobrava/Belgradvirus die gelbhalsige
Feldmaus (Apodemus flavicollis),
und der des Puumalavirus ist die
Waldmühlmaus (Clethrionomys glareolus) (Abbildung, Tabelle 1). Ein
Abbildung: Clethrionymus glareolus (Waldwühlmaus)
ist der Überträger des Puumalavirus.
weiteres, eng mit dem Puumalavirus
verwandte Virus, das Tulavirus, wurde vor einigen Jahren in der Nähe
Moskaus identifiziert (13).
SUMMARY
Die durch das Puumalavirus
verursachte, europäische Form des
hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom, die vorwiegend in
Nordeuropa vorkommt, wurde 1934
erstmals gleichzeitig von zwei verschiedenen schwedischen Forschern
(9, 15) beschrieben. 1945 schlug
Myhrman „Nephropathia Epidemica (NE)“ als Namen dieser Krankheit vor (10). Auch der Name
„Nephritis Epidemica“ wird in der
Literatur gelegentlich für diese
Krankheit verwendet.
Virusbeschreibung
1
Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin
(Leiter: Prof. Dr. med. Jukka Takala), Universitätskrankenhaus Kuopio, Finnland
2 Abteilung Nephrologie (Leiter: Priv.-Doz.
Dr. med.Terje Forslund), Medizinische Klinik,
Zentralkrankenhaus Jyväskylä, Finnland
A-1414 (46) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 21, 28. Mai 1999
Das Puumalavirus ist ein umhülltes RNA-Virus. Das Genom ist
ein Einzelstrang, der aus drei sogenannten SML-Segmenten (S = small;
M = medium, L = large) besteht. Das
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und Sommer eingetrocknet sind,
werden die Viruspartikel durch Einatmen auf den Menschen übertragen. Bauern, Waldarbeiter, Soldaten
im Felddienst sowie Personen, die
sich häufig bei den Sommerhäusern
aufhalten (Touristen und beispielsweise Reinigungspersonal), sind für
eine Infektion besonders gefährdet.
Etwa zwei Drittel der Erkrankten
sind männlichen Geschlechtes, was
auf verstärkte Exposition zurückgeführt wird (8). Eine Übertragung
von Mensch zu Mensch kommt nicht
vor.
Tabelle 1
Erreger, Zwischenwirte und Vorkommen der wichtigsten HFRS
Virus
Zwischenwirt
Vorkommen
Hantaan
Apodemus agrarius
China, Korea, Südsibirien,
Zentralasien, Europa
Seoul
Rattus norwegicus
Rattus rattus
weltweit, Stadt- und
Laborepidemien
Dubrava/Belgrad
Apodemus flavicollis
Kleinasien, Balkan
Puumala
Clethrionomys glareolus
Europa, vor allem
Skandinavien, Rußland,
Kleinasien
HFRS = hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom
S-Segment enthält den Kode für ein
Nukleokapsidprotein mit der Molekülmasse von 52 kD.
Das M-Segment kodiert für
zwei G1- und G2-Glykoproteine, aus
denen das Hüllenmaterial besteht.
Ein virales RNA-Polymerase-Enzym wird von dem L-Segment kodiert (2).
Epidemiologie
und Übertragung
Die NE kommt in Europa am
häufigsten in Skandinavien und
Finnland vor, obwohl mehrmals einzelne Fälle und sogar Epidemien
auch in anderen Ländern beschrieben wurden (7, 11).
Da viele Puumalavirus-Infektionen subklinisch verlaufen, ist eine
genaue Angabe der Neuerkrankungen nicht möglich. Aufgrund epidemiologischer Berechnungen wird angenommen, daß es in Finnland zu etwa 4 000 Neuinfektionen jährlich
kommt, von denen lediglich nur ein
Viertel diagnostiziert wird. Bei fünf
Prozent der Gesamtbevölkerung, in
manchen Gebieten sogar bis zu
20 Prozent, können Antikörper gegen das Puumalavirus nachgewiesen
werden (8).
In Finnland, wo die Nephropathia Epidemica endemisch vorkommt, tritt sie besonders in allen
südlichen und mittleren Gebieten
auf, in den nördlicheren Gegenden
nur sehr selten. Im Frühling und
Herbst wird regelmäßig ein Infekti-
onsgipfel registriert, obwohl sporadische Fälle auch im Sommer und Winter auftreten. Die Nephropathia Epidemica kommt in allen Altersgruppen vor.
Der Überträger der Nephropathia Epidemica, die Waldwühlmaus,
lebt im Wald und im Heu sowie in
Kellern und Schuppen der Sommerhäuser. Das Virus wird vom Wirt
über Exkremente (Stuhl und Urin)
ausgeschieden. Nachdem die virushaltigen Exkremente im Frühjahr
Klinisches Bild und
Krankheitsverlauf
Nach einer Inkubationszeit von
zwei bis vier Wochen treten die ersten Symptome auf. Der Krankheitsbeginn erinnert an eine Influenza
mit hohem Fieber, später kommen
Muskel-, Kopf- und Bauchschmerzen sowie Erbrechen hinzu. Eine
möglicherweise vielgestaltige abdominelle Symptomatik kann Gallenkrankheiten oder beispielsweise eine
Appendizitis vortäuschen. Auch
neurologische Befunde wie Menin-
Tabelle 2
Klinisches Bild und mögliche Befunde der Nephropathia Epidemica
Allgemeinsymptome
hohes Fieber
Kopf-, Bauch-, Muskelschmerzen
Erbrechen, Durchfall
Blutdruckabfall
Nephrologische Symptome
vorübergehende Niereninsuffizienz
möglicherweise völlige Anurie
später ausgeprägte Polyurie
Neurologische Symptome
Enzephalitis-Symptome
Meningismus
epileptiforme Anfälle
Guillian-Barré-Syndrom
Ophthalmologische Symptome
Konjunktivitis
Photophobie
Myopie, Linsenluxation
Hämatologische und vaskuläre
Symptome
Petechien
gastroenterologische Blutungen
disseminierte intravaskuläre Gerinnung
Sonstige
Hepatitis
Myoperikarditis
Arthritis
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 21, 28. Mai 1999 (47) A-1415
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gismus, Enzephalitissymptome, epileptiforme Anfälle und GuillianBarré-Syndrom können in schweren
Fällen erhoben werden (1). Ebenfalls kann sich ein petechiales Ekzem
entwickeln.
Aufgrund erhöhter Kapillarwandpermeabilität kommt es durch
Abnahme des peripheren Widerstandes bereits im Frühstadium der
NE zu einem Sinken des arteriellen
Blutdruckes. Im Gegensatz zum
Koreafieber ist ein schweres Kreislaufversagen jedoch sehr selten.
Häufig kommen akute Augensymptome wie Myopie, Konjunktivitis,
Linsenluxation vor, seltener auch
Photophobie. Es wird angenommen,
daß die Myopie durch vorübergehendes Ödem und Schwellung der
Linse in Verbindung mit erniedrigtem intraokularen Druck hervorgerufen wird (8).
Charakteristischerweise entwikkelt sich eine vorübergehende Niereninsuffizienz mit stark erniedrigter
Urinproduktion bis hin zur vollständigen Anurie, so daß eine Dialyse
erforderlich werden kann. Nach
einigen Tagen bis Wochen setzt eine Polyuriephase mit großem Urinvolumen bis zu mehreren Litern täglich ein. Im allgemeinen erfolgt eine
Normalisierung der Nierenfunktion
nach zwei bis drei Wochen, gelegentlich aber noch viel später.
Auch andere Organsysteme
können betroffen sein; zu den selteneren Manifestationen gehören Hepatitis, Myoperikarditis und Arthritis (8) (Tabelle 2).
Obwohl die NE gewöhnlich als
benigne Krankheit aufgefaßt wird,
können bei bis zu fünf Prozent der
Fälle auch schwere gastrointestinale
Blutungen oder disseminierte intravaskuläre Koagulopathie vorkommen (14). Auch ein akutes Lungenversagen kann sich entwickeln. Intrazerebrale Blutungen als Folge einer Verbrauchsthrombozytopenie
sind beschrieben (1, 5). Völlige Wiederherstellung erfolgt im Normalfall
innerhalb von drei bis vier Wochen.
In schweren Fällen können jedoch
Symptome noch Monate anhalten.
Nach durchgemachter NE besteht
lebenslang Immunität. Letale Ausgänge kommen mit einer Häufigkeit
von unter 0,2 Prozent vor (5, 8).
Pathophysiologie
Die pathophysiologischen Mechanismen im Verlauf der NE sind
weitgehend ungeklärt, aber es ist bekannt, daß, wie ebenfalls bei den anderen Formen der Hantavirusinfektionen, Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor α, Akute-Phase-Protein,
Prostaglandin, Leukotriene, KomPathophysiologisch beteiligte
Faktoren bei der Nephropathia
Epidemica
Interleukin
Tumor-Nekrose-Faktor α
Akute-Phase-Proteine
Prostaglandin
Leukotriene
Komplementsystem
Histamin
Bradykinin
Endothelin
Renin-Angiotensin-System
plementsystem, Histamin, Bradykinin; Endothelin und das Renin-Angiotensin-System beteiligt sind (3, 4)
(Textkasten).
Allgemeine Diagnostik
Die Konzentration des C-reaktiven Proteins ist mäßig bis stark gesteigert, was eine Verwechslung der
NE mit einer Bakterieninfektion
ermöglicht. Auch die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit kann
mäßig erhöht sein. Eine leichte Anämie und Leukozytose sind häufig.
Charakteristischerweise besteht eine
ausgeprägte Thrombozytopenie, die
in gewissen Fällen (< 10 000/mm3) zu
gefährlichen Blutungen führen kann.
Die Serumkonzentrationen von
Kreatinin und Harnstoff steigen etwa
drei bis acht Tage nach Erkrankungsbeginn an, während der später einsetzenden Polyuriephase sinken die Serumkreatinin- und Harnstoffkonzentrationen langsam bis auf Normalwerte zurück. Erbrechen oder
Durchfall im Verlauf der Erkrankung
können zu Hyper- oder Hypokali-
A-1416 (48) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 21, 28. Mai 1999
ämie führen. Das Ausmaß der metabolischen Azidose ist abhängig vom
Schweregrad der Niereninsuffizienz.
Im Harn tritt eine mittelgradige
Proteinurie und mikroskopische Hämaturie auf. Makroskopische Hämaturie wird im Verlauf der NE selten
beobachtet. Ebenfalls können die
Leberenzymwerte leicht erhöht sein.
Auch eine Hypokalzämie kann beobachtet werden, obwohl die Ausscheidung von Kalzium im Urin erniedrigt ist. Es wird vermutet, daß
Kalzium in den Extrazellulärraum
abströmt. Ebenfalls die Serumalbuminkonzentration ist erniedrigt und
könnte im Zusammenhang mit der
erniedrigten Kalziumkonzentration
stehen (Tabelle 3).
Die Flüssigkeitsretention kann
in der Röntgen-Thoraxaufnahme parenchymatische Veränderungen hervorrufen oder sich sogar als frei pleurale Wasseransammlungen darstellen. Weitere bildgebende Verfahren,
wie zum Beispiel Ultraschall, CT und
NMR zeigen Nierenschwellung ohne
weitere Befunde. Die Nephrographie
erscheint wegen der oft asymmetrischen Funktion der Nieren zur Diagnostik der NE nicht geeignet (8).
Im Material der Nierenbiopsie
stehen interstitielle Veränderungen
mit Ausschwemmen von roten Blutzellen in das Interstitium sowie tubuläre Veränderungen im Vordergrund. Der Glomerulusapparat bleibt
von der Erkrankung meistens unberührt und unauffällig. Wegen des
bei der NE erhöhten Blutungsrisikos
gehört die Nierenpunktion nicht zu
den Routineuntersuchungen.
Virusnachweis
Die Diagnose der NE wird bestätigt durch den Nachweis spezifischer IgM- und IgG-Antikörper gegen das Puumalavirus. Es werden indirekte Immunofluoreszenztechnik
(IFA) oder ELISA angewendet (6).
Das Resultat wird innerhalb von ein
bis zwei Tagen erhalten und ermöglicht eine Differenzierung zwischen
akuter Infektion oder früher durchgemachter Erkrankung. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ist zur
Diagnostik der NE bislang noch nicht
erfolgreich durchgeführt worden (8).
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Therapie
Eine spezifische Therapie der
NE gibt es bislang noch nicht, alle
therapeutischen Maßnahmen richten sich auf die symptomatische Behandlung. Je nach Schweregrad der
Niereninsuffizienz, besonders bei
ausgeprägter Azidose und Hyperkaliämie oder beim Vorliegen urämischer Symptome sowie bei drohendem akuten Lungen- oder Herzversagen (Atemnot, Lungenödem),
werden Dialyse und Ultrafiltration
eingesetzt. Intensivmedizinische Behandlung kann erforderlich werden.
onsrisiko (Landwirte, Waldarbeiter,
Laborpersonal, Militär) sinnvoll sein.
Bei Kontakt mit potentiell infektiösem Staub (zum Beispiel beim Reinigen der Sommerhäuser) scheint eine
einfache Atemschutzmaske der beste
Infektionsschutz zu sein.
Resümee
Auch wenn in Mitteleuropa vereinzelt Fälle von NE diagnostiziert
werden, ist wegen des unspezifischen
klinischen Bildes und der Seltenheit
der Erkrankung davon auszugehen,
Tabelle 3
Allgemeine Laborbefunde im Verlauf der Nephropathia Epidemica
Allgemeine Entzündungsparameter mäßig bis massiv erhöhtes CRP
erhöhte BSG
Blutbild
leichte Anämie
Leukozytose
Thrombozytopenie
Elektrolyte
Hyper-, Hypokaliämie
Hypokalziämie bei Hypokalziurie
Retentionswerte
Serumkreatininanstieg
leichte bis ausgeprägte
Harnstofferhöhung
Säure-Basestatus
metabolische Azidose
Sonstige
leichte Erhöhung der Leberenzyme
Hypoalbuminämie
mittelgradige Proteinurie
mikroskopische Hämaturie
CRP = C-reaktives Protein
BSG = Blutsenkungsgeschwindigkeit
Besonders in der Polyuriephase muß
der Wasser- und Elektrolythaushalt
streng kontrolliert werden.
Praktisch relevant ist, daß die
Gabe von nicht steroidalen antiinflammatorischen Schmerzmitteln
kontraindiziert ist, da diese das klinische Bild und besonders die Niereninsuffizienz verschlimmern können.
Zur eventuellen Schmerztherapie
und Fiebersenkung kann Paracetamol gegeben werden.
Ein Impfstoff ist bereits in der
Entwicklung, wird aber noch nicht
klinisch angewendet. Vermutlich
wird eine Impfung nur für Personengruppen mit einem erhöhten Infekti-
daß viele Fälle unentdeckt bleiben.
Zur Vermeidung aufwendiger Ausschlußdiagnostik oder gar unnötiger
operativer Eingriffe ist eine frühzeitige Erkennung der Krankheit
wichtig.
Heute, in der Zeit eines ausgeprägten Nordeuropa-Tourismus, ist
es durchaus denkbar, daß eine NE
aus dem Urlaub mitgebracht wird
und in der deutschen Praxis diagnostische Schwierigkeiten bereiten
kann. Bei anamnestisch und klinisch
begründetem Verdacht einer NE
bietet der Antikörpernachweis rasche und zuverlässige diagnostische
Hilfe.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1414–1417
[Heft 21]
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Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Bodo Wagner
Anestesiologian ja Tehohoidon
Klinikka
Kuopion Yliopistollinen Sairaala
PL 1777
FIN-70211 Kuopio, Finnland
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 21, 28. Mai 1999 (49) A-1417