266 ÜBERSICHTSARTIKEL AIM Eine interdisziplinäre Empfehlung Medikamentöse Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms Richard Cathomas a*, Hans-Peter Schmid b*, Daniel M. Aebersold c , Marie-Laure Amram d , Dominik Berthold e , Daniel Eberli f , Silke Gillessen g , Christophe Iselin h , Patrice Jichlinski i , Michael Müntener j , Cyrill Rentsch k , Niklaus Schäfer l , Frank Stenner m , George Thalmann n , Peter Wild o , Stephen Wyler p , Aurelius Omlin g ­ ­ ­ * geteilte Erstautorenschaft; a Klinik für Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur; b Klinik für Urologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen; c Universitätsklinik für Radio-Onkologie, Inselspital Bern, Bern; d Centre d’oncologie, HUG, Genève; e Département d’oncologie, CHUV, Lausanne; f Klinik für Urologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich; g Klinik für Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen; h Centre d’uro lo - gie, HUG, Genève; i Service d’urologie, CHUV, Lausanne; j Klinik für Urologie, Triemlispital, Zürich; k Urologische Klinik, Universitäts spital Basel, Basel; l Klinik für Onkologie und Klinik für Nuklearmedizin, UniversittätsSpital Zürich, Zürich; m Klinik für Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel; n Universitätsklinik für Urologie, Inselspital Bern, Bern; o Klinik für Pathologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich; p Klinik für Urologie, Kantonsspital Aarau, Aarau Einleitung In den letzten Jahren sind für Männer mit fortgeschrit­ tenem Prostatakarzinom neue Therapieoptionen er­ folgreich geprüft und in der Folge auch zugelassen wor­ den. Mit diesen zusätzlichen Möglichkeiten stehen behandelnde Ärzte vor der Herausforderung, zwischen multiplen potentiell toxischen und teuren Therapie­ optionen auswählen zu müssen. Richtlinien von natio­ ren aus der vorhandenen Evidenz Empfehlungen. Nicht selten steht man im klinischen Alltag aber vor Fragestellungen, für die es entweder keine, nur spär­ liche oder dann widersprüchliche Evidenz gibt. Um diese Situationen zu beleuchten, hat im März 2015 in St. Gallen die erste internationale Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) stattgefunden, ­ organisiert von Aurelius Omlin und Silke Gillessen, ­ - zwei Ko Autoren dieser Publikation. Mehr als 40 inter­ ­ nationale Prostatakrebsexperten haben während zweier Tage an Vorträgen und Debatten die klinischen Problemstellungen besprochen; am dritten Tag wurde über im Vorfeld entwickelte Fragen rund ums Manage­ ment von Männern mit fortgeschrittenem Prostata­ wurden darauf basierend Konsensus Expertenemp­ Jahrhunderts den positiven Effekt der chirurgischen fehlungen publiziert [1]. Diese Empfehlungen können Kastration auf Schmerzen bei Männern mit ossär aber aufgrund unterschiedlicher Zulassungen von metastasiertem Prostatakarzinom beschrieben hat, ist Medikamenten nicht universell in allen Ländern die Androgendeprivation (ADT) entweder chirurgisch gleich umgesetzt werden. Im Juni 2015 trafen sich daher (Orchiektomie) oder biochemisch (GnRH Agonist oder die Autoren dieser vorliegenden Publikation, um die GnRH Antagonist) die Standardtherapie in der metasta­ APCCC Themen und Expertenempfehlungen sowie sierten Situation. Diese Situation wird als «kastrations­ deren Implikationen für die Schweiz zu evaluieren. naiv» bezeichnet. Im Durchschnitt vergehen etwa Basierend auf den APCCC Empfehlungen und abge­ 12 Monate in der kastrationsnaiven metastasierten leitet aus der Diskussion der Schweizer Experten sind Situation, bis es unter der ADT zu einem erneuten PSA die hier wiedergegebenen Empfehlungen entstanden. Anstieg kommt (Kastrationsresistenz). - - ­­­ - - 2016;16(11):266–272 ­ ­ - ­ ­ SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Seit Charles Huggins in den 40er Jahren des letzten ­ Hans Peter Schmid Das metastasierte kastrationsnaive Prostatakarzinom krebs abgestimmt. Im Anschluss an die Konferenz - Richard Cathomas - source: http://boris.unibe.ch/80343/ | downloaded: 13.2.2017 nalen oder internationalen Organisationen formulie­ 267 übersichtsartikel AIM volumen, wohl aber zwischen nicht metastasierten sind die Verringerung von Nebenwirkungen der medi­ und metastasierten Tumoren. Auch hier zeigten sich kamentösen Kastration und die Senkung der Kosten signifikante Vorteile im OS für die Kombination von bei mindestens gleichbleibend guten onkologischen ADT und 6 Zyklen Docetaxel (81 vs. 71 Monate). In der Resultaten. Subgruppe der metastasierten Männer (61% des Pa­ Die Studienlage bezüglich der Gleichwertigkeit der IAD tientenkollektivs) liegt der Überlebensvorteil bei im Vergleich zur kontinuierlichen Hormontherapie ist 15 Monaten (60 vs. 45 Monate). Die Toxizität der zusätz­ nicht eindeutig. Mehrere randomisierte Studien haben lichen Chemotherapie ist nicht unerheblich und sollte die onkologische Gleichwertigkeit bei Männern beim Therapieentscheid mitberücksichtigt werden. mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom demons­ Männer mit fortgeschrittenem kastrationsnaivem triert. Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzi­ Prostatakarzinom sollten auf jeden Fall aufgrund der nom zeigte sich jedoch in der grössten randomisierten vorliegenden Evidenz hinsichtlich einer kombinierten Studie (SWOG, n = 1 535) bei Männern mit metastasier­ chemo hormonellen Therapie mit Docetaxel an einem tem Prostatakarzinom eine geringere Lebenserwar­ interdisziplinären Tumorboard besprochen und im tung (5,1 vs. 5,8 Jahre) in der Gruppe der IAD. Ob sich Anschluss daran in einem Gespräch darüber infor­ durch die intermittierende Therapie die Nebenwir­ miert werden. - - schied nicht zwischen niedrigem und hohem Tumor­ Ziele der intermittierenden Androgendeprivation (IAD) - Intermittierende ADT kungsrate der Androgendeprivation signifikant verän­ dern lässt, ist fraglich. Die Therapiekosten können je­ doch reduziert werden. Die IAD kann nicht als Standardbehandlung angesehen, aber bei motivierten, gut informierten Männern diskutiert werden. Das Das kastrationsresistente Prostatakarzinom – Einsatz der vorhandenen therapeutischen Optionen (CRPC) konnte ein eindeutiger Konsens gefunden wer­ von 6–7 Monaten gestoppt werden, wenn ein PSA Ab­ den: Bei bestätigtem Anstieg des PSA (zweimaliger An­ fall auf weniger als 4 ng/ml erreicht wird. Der Wieder­ stieg im Abstand von mindestens drei Wochen) und beginn mit der Behandlung erfolgt in der Regel ab gleichzeitigem Nachweis einer ausreichenden Suppres­ einem PSA Wert von 10–20 ng/ml. Aktuell wird die IAD sion des Serum Testosterons (Zielwert <50 ng/dl bzw. analog den aktuellen Europäischen Leitlinien nur in <1,7 nmol/l) liegt eine Kastrationsresistenz vor. Somit ausgewählten Fällen angewendet. soll bei Anstieg des PSA unter ADT einerseits eine Mes­ - - - - ­ - Bezüglich der Festlegung der Kastrationsresistenz rapie mit dem GnRH Analogon nach einer Behandlung - Definition Kastrationsresistenz pirisch: In Analogie an die SWOG Studie kann die The­ ­ Behandlungsschema ist rein PSA gesteuert und em­ sung des Testosterons und andererseits eine nochmalige Chemo-hormonelle Therapie - PSA Kontrolle nach drei oder mehr Wochen erfolgen. Der frühzeitige Einsatz einer zytotoxischen Therapie Kastrationsresistenz ohne Nachweis von Metastasen (M0 CRPC) tersucht. Bei der GETUG AFU15 Studie wurde die allei­ Bei gewissen Männern wird alleine aufgrund eines nige Androgendeprivation verglichen mit einer ADT PSA Anstiegs nach lokaler Therapie eine ADT vorge­ plus 9 Zyklen Docetaxel. Hierbei ergaben sich Vorteile nommen. Wenn bei diesen Männern unter der ADT ein beim progressionsfreien Überleben für die Kombinati­ PSA Anstieg auftritt und in der Bildgebung (CT und onstherapie, nicht hingegen für das Gesamtüberleben Skelettszintigraphie) keine Metastasen nachgewiesen (overall survival, OS). Die doppelt so grosse ECOG E3805 werden, spricht man von einem M0 CRPC Stadium. - - - - - - - - - - Prostatakarzinom wurde in drei Phase 3 Studien un­ mit Docetaxel beim metastasierten kastrationsnaiven stadium, da eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, xel. Das mediane Gesamtüberleben war unter Doce­ dass vorhandene systemische Mikrometastasen mit taxel in der Gesamtpopulation signifikant um 13,6 Mo­ den gängigen Bildgebungen verpasst werden. Bis zum nate verlängert (57,6 vs. 44 Monate; HR 0,61, 95% CI Nachweis von Metastasen vergehen in der Regel meh­ 0,47–0,80). In der Kohorte mit hohem Tumorvolumen rere Jahre, abhängig von der PSA Kinetik: In einer Stu­ (viszerale Metastasen und/oder ≥4 Knochenmetasta­ die mit Patienten mit M0 CRPC dauerte es in der sen, wobei mindestens eine davon extraaxial) betrug Plazebogruppe 40,8 Monate bis zum Auftreten von ers­ der Überlebensvorteil mit Docetaxel 17 Monate (49,2 vs. ten Knochenmetastasen (Subgruppe mit PSA Verdop­ 32,2 Monate; HR 0,6, 95% CI 0,45–0,81). Die grösste ran­ pelung [PSA DT] ≤10 Monate: 26 Monate; Subgruppe domisierte Studie – die STAMPEDE Studie – unter­ PSA DT ≤4 Monate: 18,5 Monate). SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(11):266–272 - - - ­ - - Dabei handelt es sich um ein artifizielles Krankheits­ ADT gegenüber ADT kombiniert mit 6 Zyklen Doceta­ - Studie (CHAARTED) verglich ebenfalls die alleinige 268 übersichtsartikel AIM lungen können einen PSA Abfall erzielen, es wurde je­ nem Anstieg des PSA >10 ng/ml oder bei einer PSA DT doch nie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens ≤6 Monate erscheint die Durchführung einer Bildge­ nachgewiesen. Die Wertigkeit dieser Behandlungen im bung sinnvoll, wenn die Diagnose von Metastasen zu heutigen Umfeld ist daher schwierig einzuschätzen. einer Konsequenz führt. Der Vorteil dieser Therapien sind die niedrigen Kosten Das internationale sowie das schweizerische Panel wa­ und die meist geringen Nebenwirkungen. Etwa ein ren sich einig, dass aufgrund von fehlenden prospekti­ Drittel des internationalen Panels würde in einer Min­ ven Untersuchungen vorerst weiterhin CT und Szinti­ derheit der Patienten diese Therapien einsetzen, das graphie die Bildgebung der Wahl darstellen. schweizerische Panel empfiehlt mehrheitlich, von Bislang fehlen Studien darüber, welche Behandlung diesen Therapien abzusehen. ­ ­ ­ - - Steroide (Dexamethason, Prednison). Diese Behand­ des PSA und der PSA Kinetik gestellt werden: Bei ei­ - Die Indikation zur Bildgebung sollte somit aufgrund bei Männern mit M0 CRPC angewendet werden soll. Es laufen zurzeit mehrere Studien mit neuartigen antihor­ monellen Medikamenten für diese Patientengruppe. Therapiewahl und Sequenz der Therapie beim M1 CRPC Fünf in der Schweiz erhältliche Medikamente haben eine Verlängerung des OS für Männer mit M1 CRPC ge­ Bevor die neuartigen Hormontherapien Abirateron und Radium 223 (Tab. 1). (CYP17 Inhibitor) und Enzalutamid (Androgen Rezep­ Die neueren Substanzen ausser Docetaxel wurden prak­ tor Antagonist) erhältlich waren, wurden verschiedene tisch zeitgleich entwickelt, und grosse Studien zum se­ hormonelle Manipulationen bei Männern mit M1 CRPC quentiellen Einsatz der Behandlungen sind noch aus­ vorgenommen. Dazu gehören nicht steroide Andro­ stehend. Verschiedene kleine retrospektive Analysen gen Rezeptor Antagonisten (Bicalutamid, Flutamid, mit heterogenen Patientenpopulationen haben ge­ Nilutamid), das steroidale Anti Androgen Cyproteron, zeigt, dass der direkte Wechsel von Enzalutamid auf Östrogene, Estramustinphosphat, Ketokonazol und Abirateron (und umgekehrt) mit eingeschränkter Akti­ - - ­ ­ - - - ­ - zeigt: Docetaxel, Cabazitaxel, Abirateron, Enzalutamid - - Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (M1 CRPC) Tabelle 1: Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Medikamente mit nachgewiesenem Gesamtüberlebensvorteil Wirkmechanismus Wichtige potentielle Nebenwirkungen Besonderheiten Docetaxel Taxotere ® 75 mg/m2 iv q3w 50 mg/m2 iv q2w Cabazitaxel Jevtana® Abirateron Publikationen Therapiekosten in CHF* Zytotoxisch Hämatotoxizität Neuropathie Nagelveränderungen Prednison 10 mg/d NEJM 2004 Lancet Oncol 2013 q3w-Dosis 818.– bis 912.– 25 mg/m2 iv q3w Zytotoxisch Hämatotoxizität Diarrhoe Prednison 10 mg/d Lancet 2010 q3w-Dosis 5540.– Zytiga® 1000 mg/d po kontinuierlich Blockade der Testosteron-Synthese über Enzym CYP17 Mineralokortikoid-Exzess Prednison 10 mg/d NEJM 2011 Lebertoxizität Einnahme NEJM 2013 Kardiale Ereignisse nüchtern Rhabdomyolyse Monatsdosis 4305.– (30 d) Enzalutamid Xtandi® 160 mg/d po kontinuierlich Blockiert: AR Transport von AR in Nucleus Bindung an DNA Fatigue QTc-Verlängerung Krampfanfälle (<1%) Kein Prednison nötig Induktor und Substrat von CYP3A4 NEJM 2012 NEJM 2014 Monatsdosis 4011.40 (28 d) Radionuklid Alphastrahler Hämatotoxizität Diarrhoe Applikation durch Nuklearmedizin NEJM 2013 Monatsdosis 5984.– ­ Handelsname Dosis ­ Substanz Radium-223 Xofigo ® iv q4w (6×) Zoldronat Zometa® oder Generika iv q4w Bisphosphonat Niereninsuffizienz Kieferosteonekrose Dosis muss an JNCI 2002/04 Kreatinin-Clearance angepasst werden Monatsdosis 129.– bis 212.– Denosumab Xgeva® sc q4w RANK-Ligand Antikörper Schwere Hypokalzämie Hypophosphatämie Kieferosteonekrose Kalziumspiegel muss bestimmt werden Kalzium- und Vitamin-DSupplementation Monatsdosis 542.– ­ Medikamente zur Reduktion des Risikos von skelettalen Ereignissen ­ ­ Lancet 2011 SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Abkürzungen: AR = Androgenrezeptor; d = Tag; iv = intravenös; po = per os; q2w = alle 2 Wochen; q3w = alle 3 Wochen; q4w = alle 4 Wochen; NEJM = New England Journal of Medicine; * Publikumspreis nach: http://www.spezialitaetenliste.ch, Stand 2.10.2015. 2016;16(11):266–272 269 übersichtsartikel AIM Docetaxel wählten Fällen angewendet werden soll. In der täglichen Bei asymptomatischen Männern wird Docetaxel als Praxis stellt sich zudem das Problem, dass die Männer Erstlinientherapie nicht oder nur in einer Minderheit oft die in Studien geforderten Einschlusskriterien nicht empfohlen. Bei Vorliegen einer Tumorprogression in­ erfüllt hätten. nerhalb von ≤12 Monaten nach Beginn der ADT emp­ Zurzeit sind keine prädiktiven Biomarker bekannt, die fiehlt jedoch eine Mehrheit der Experten den primären im klinischen Alltag verfügbar wären und die Thera­ Einsatz von Docetaxel. Bei symptomatischen Männern piewahl unterstützen könnten. Stattdessen werden kli­ sollte Docetaxel als Behandlungsoption, abhängig von nische Faktoren verwendet, die teilweise auch in den anderen Faktoren (Ausdehnung der Erkrankung, Studien benutzt wurden: Symptomatik, Vorliegen von Krankheitsdynamik), aktiv evaluiert werden. Bei Pro­ viszeralen Metastasen (Lunge, Leber), kurzes Anspre­ gression unter einer der neuen Hormontherapien (Ab­ chen auf vorgängige ADT. irateron oder Enzalutamid) sollte eine Chemotherapie Es besteht Einigkeit, dass eine Therapie bei radiologi­ evaluiert werden. ­ ­ vität verbunden ist und deshalb im Alltag nur in ausge­ scher Progression oder symptomatischen Männern be­ Die Indikation zur Behandlung mit Radium 223 sind der internationalen Panelmitglieder würde eine Be­ multiple symptomatische Knochenmetastasen. In der handlung innert 4–8 Wochen empfehlen. Das schwei­ Zulassungsstudie konnten Männer vor und nach einer zerische Panel tendiert dazu, dass bei diesen Männern Chemotherapie mit Docetaxel eingeschlossen werden. unter engmaschiger Beobachtung mit einer Therapie Beide Subgruppen zeigten eine Verbesserung des Über­ vorerst zugewartet werden darf. lebens. Die Studienpatienten, die Radium 223 vor einer Chemotherapie erhielten, galten als «Chemotherapie - - - Radium-223 Progression jedoch besteht kein Konsens; die Mehrheit - gonnen werden soll. Bei Männern mit alleiniger PSA fasste Männer, die als nicht fit für eine Chemotherapie sultate von Abirateron und Enzalutamid in der Erst­ mit Docetaxel eingeschätzt wurden, diese Therapie linienbehandlung entgegen den Studienpopulationen nicht wünschten oder keinen Zugang dazu hatten. An in ausgewählten Fällen auch auf Männer mit sympto­ diese wissenschaftliche Evidenz sollte man sich auch matischer Erkrankung oder Vorliegen von viszeralen in der Indikationsstellung halten. Radium 223 kann nur Metastasen angewendet werden können. Es kann für eine Minderheit der symptomatischen Männer als keine bevorzugte Empfehlung für das eine oder andere Erstlinientherapie empfohlen werden, insbesondere Präparat abgegeben werden; sowohl die internationa­ wenn Männer für eine Chemotherapie nicht in Frage len als auch die schweizerischen Experten bevorzugen kommen oder diese explizit ablehnen. Eine Anwen­ zu gleichen Teilen Abirateron, Enzalutamid oder eines dung von Radium 223 vor Docetaxel bei Chemothera­ von beiden (jeweils je ein Drittel). Dies widerspiegelt pie fitten Männern wird vom internationalen Panel die sehr ähnlichen Studienresultate mit nachgewiese­ von der Mehrheit als adäquat angesehen. Das schwei­ nem OS Vorteil und signifikanter Verbesserung im zerische Panel empfiehlt in dieser Situation eine indi­ radiologischen progressionsfreien Überleben sowie viduelle, interdisziplinäre Besprechung. Eine Extrapo­ weiteren sekundären Endpunkten. Bei der Wahl zu lation für asymptomatische Männer ist gemäss einer beachten sind allfällige Medikamenteninteraktionen knappen Mehrheit des internationalen Panels akzepta­ sowie spezifische Nebenwirkungen (Abirateron: Hypo­ bel. Es ist allerdings zu bedenken, dass Radium 223 nur kaliämie, Flüssigkeitsretention, eingeschränkte Leber­ bei Männern mit symptomatischen Knochenmetasta­ funktion und tödliche Fälle von fulminantem Leber­ sen geprüft wurde, so dass die schweizerischen Exper­ versagen, kardiale Nebenwirkungen, Rhabdomyolyse; ten diese generelle Aussage nicht per se unterstützen Enzalutamid: Asthenie/Fatigue, QTc Verlängerung, können. - - - - - ­ ­ - unfit», was eine heterogene Gruppe darstellte. Sie um­ Das internationale Panel war der Meinung, dass die Re­ ­ Neue Hormontherapien: Abirateron, Enzalutamid kardiale Nebenwirkungen, Risiko von Krampfanfällen). Cabazitaxel Der Einsatz von Cabazitaxel wird in der Drittlinien­ ken können, vermieden werden. therapie (nach Erstlinientherapie mit Abirateron oder Im Falle einer Progression wird ein Wechsel auf das je­ Enzalutamid und Zweitlinientherapie mit Docetaxel) weils andere Präparat bei primärer Resistenz nicht von der Mehrheit der internationalen Experten emp­ empfohlen. Bei initialem Ansprechen kann bei weite­ fohlen. In der Zweitlinientherapie nach Vortherapie rer Progredienz ein Wechsel in einer Minderheit der mit Docetaxel ohne Vorbehandlung mit einer der Männer empfohlen werden. neuen Hormontherapien kann Cabazitaxel auch an­ SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Bei einer Therapie mit Enzalutamid sollten Medika­ mente, die ebenfalls die zerebrale Krampfschwelle sen­ 2016;16(11):266–272 270 gewendet werden. Die schweizerischen Experten sind 1. Ein signifikanter Anteil des fortgeschrittenen Pro­ übereinstimmend mit dem internationalen Konsen­ statakarzinoms tritt bei Männern in fortgeschritte­ übersichtsartikel AIM sus der Meinung, dass die Chemotherapie mit Cabazi­ nem Alter auf; 2. die Androgendeprivationstherapie und der dadurch werden soll. Neuere Daten zeigen, dass Cabazitaxel bedingte Testosteronmangel haben einen negati­ taxel nicht zu spät in der Therapiesequenz angewandt nach dem Auftreten von Resistenzen gegenüber Abira­ ven Einfluss auf die Knochendichte; 3. bis zu 90% der Männer mit metastasiertem Prosta­ teron oder Enzalutamid Wirksamkeit zeigt und des­ halb eine gute Therapieoption darstellen kann. takrebs haben Knochenmetastasen; 4. verschiedene Therapien werden konkomittierend Frage der Re-Biopsien bei Progredienz im Verlaufe der Therapiesequenzen mit Steroiden verabreicht (Abirateron, Docetaxel, Neueste Untersuchungen deuten darauf hin, dass es Knochendichte haben; Cabazitaxel), die einen negativen Einfluss auf die 5. skelettale Ereignisse (pathologische Fraktur, Radio­ dem längeren Überleben wahrscheinlich gehäuft zum therapie oder orthopädische Stabilisierung von Auftreten einer neuroendokrinen Differenzierung schmerzhaften Knochenmetastasen, spinale Kom­ kommen kann. Eine erneute Tumorbiopsie könnte hier pression) sind Komplikationen, die mit hoher Mor­ zur Entscheidungsfindung bezüglich weiterer Thera­ bidität und erheblichen Kosten verbunden sind. pien beitragen. Die Interpretation der pathologischen Im Folgenden werden die Empfehlungen zur osteopro­ Befunde ist jedoch schwierig, und es besteht auch kein tektiven Therapie beim metastasierten Prostatakarzi­ Konsens bezüglich der Aufarbeitung der Biopsien. Es nom kurz zusammengefasst (Tab. 2). im Verlauf der verschiedenen Behandlungen und mit - kann aktuell keine Empfehlung für Re Biopsien abge­ in den nächsten Jahren entscheidende Fortschritte er­ Knochenmetastasen beim kastrationsnaiven Prostatakarzinom zielt werden, die eine Re Biopsie rechtfertigen. Was das Prostatakarzinom betrifft, deckt sich der Zu­ - geben werden. Es wird erwartet, dass in diesem Bereich lassungsstatus von Bisphosphonaten und Denosumab in der Schweiz («Behandlung von Patienten mit Kno­ Knochengerichtete Therapien beim Prostatakarzinom chenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie») nicht mit Die Knochengesundheit sollte bei einem Mann mit der Studienevidenz, da der klinische Vorteil nur beim fortgeschrittenem Prostatakarzinom beachtet werden. kastrationsresistenten ossär metastasierten Prostata­ Wichtige Gründe dafür sind: karzinom nachgewiesen worden ist. Das bedeutet, dass Tabelle 2: Empfehlungen zur osteoprotektiven Therapie beim metastasierten Prostatakarzinom. Empfehlung Kastrationsnaiv, metastasiert – ­ Metastasiertes Prostatakarzinom – – Lifestyle-Änderungen (körperliche Aktivität, reduzierter Alkoholkonsum, Normalisierung des BMI) Vitamin-D- und Kalzium-Supplementation (Kalzium abhängig von nutritiver Zufuhr) Bei Osteoporose oder erhöhtem Frakturrisiko unter ADT: Denosumab (Prolia®, 60 mg alle 6 Monate) Zoledronat (Aclasta®), Alendronat (Fosamax ®) und Risedronat (Actonel®) KEIN Denosumab (Xgeva®) 120 mg, monatlich, KEIN Zoledronat (4 mg alle 4 Wochen) Kastrationsresistent, metastasiert Reduktion des Risikos von skelettalen Komplikationen: Denosumab (Xgeva®, 120 mg, monatlich) Zoledronat (Zometa®, 4 mg alle 4 Wochen) Kalziumspiegel muss vor Start mit Denosumab kontrolliert werden. Schwere Hypokalzämie einschliesslich tödlicher Fälle wurden unter Denosumab beschrieben. Vitamin-D- und Kalzium-Supplementation wird empfohlen. – – Kastrationsresistent, KEIN Nachweis von ossären Metastasen Lifestyle-Änderungen (körperliche Aktivität, reduzierter Alkoholkonsum, Normalisierung des BMI) Vitamin-D- und Kalzium-Supplementation (Kalzium abhängig von nutritiver Zufuhr) Bei Osteoporose oder erhöhtem Frakturrisiko unter ADT: Denosumab (Prolia®, 60 mg alle 6 Monate) Zoledronat (Aclasta®), Alendronat (Fosamax ®) und Risedronat (Actonel®) SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Abkürzungen: ADT = Androgendeprivation; BMI = Body Mass Index. 2016;16(11):266–272 271 Bisphosphonate oder Denosumab (in «Metastasen» - übersichtsartikel AIM SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische tion nicht indiziert sind. Empfohlen werden hingegen die Standarddosierung und Frequenz von Denosumab Veränderungen im Lifestyle und die korrekte Supple­ gegen eine reduzierte Frequenz von Denosumab prüft mentation von Kalzium (abhängig von der alimentä­ (www.sakk.ch). ren Zufuhr) und Vitamin D. Zudem können bei nach­ Bei Männern mit steigendem PSA unter Androgen­ gewiesener Osteoporose oder erhöhtem Frakturrisiko deprivation und bildgebend fehlendem Nachweis von (z.B. Osteoporose/osteoporotische Frakturen in der ossären Metastasen (M0 CRPC) konnte für Denosumab Anamnese, Knochendichtemessung mit T Score ≤1, dau­ zwar eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von erhafte Einnahme von Glukokortikoiden oder Antiepi­ Knochenmetastasen nachgewiesen werden, allerdings leptika) Denosumab oder Bisphosphonate in der für wird der Vorteil gegenüber Plazebo als klinisch nicht diese Indikation korrekten Dosierung und Frequenz relevant eingeschätzt. Zudem konnte kein Gesamtüber­ verabreicht werden (Tab. 2). lebensvorteil nachgewiesen werden; Denosumab ist in - ­ - Krebsforschung) Studie eingeschlossen werden, welche ­ Dosis) in der kastrationsnaiven metastasierten Situa­ ­ dieser Indikation in keinem Land zugelassen. Knochenmetastasen beim kastrations resistenten Prostatakarzinom Staging und Therapiemonitoring beim metastasierten Prostatakarzinom tasiertem Prostatakarzinom wurde in zwei grossen kli­ Das Staging vor Beginn einer neuen Therapie zur Be­ nischen Studien (Zoledronat verglichen mit Plazebo; urteilung der Tumorausdehnung und das Monitoring Denosumab verglichen mit Zoledronat) ein Vorteil in unter Therapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzi­ der Reduktion des Risikos von skelettalen Ereignissen nom werden häufig nicht einheitlich gehandhabt, und nachgewiesen, wobei sich Denosumab gegenüber Zole­ auch internationale Guidelines geben dazu keine Emp­ dronat als überlegen erwiesen hat. Eine adäquate Sup­ fehlungen ab. Bei fortgeschrittenen Tumorerkrankun­ plementation von Kalzium und Vitamin D ist dabei ob­ gen werden in der Regel immer ein Staging und Thera­ ligat. Der Einsatz von Densoumab oder Zoledronat ist piemonitoring inklusive Bildgebung durchgeführt. In beim ossär metastasierten kastrationsresistenten Pro­ der Situation des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms statakarzinom somit sinnvoll. Verschiedene Fragen ist der PSA Wert alleine ein unzuverlässiger Marker sind noch offen, zum Beispiel die optimale Frequenz der Krankheitsaktivität und ausdehnung. Das Staging und Dosierung (siehe Tab. 2 für aktuelle Empfehlun­ und Therapiemonitoring beinhaltet bei Männern mit gen). Männer mit ossär metastasiertem kastrations­ fortgeschrittenem Prostatakarzinom deshalb eine resistentem Prostakarzinom können aktuell in eine Kombination von verschiedenen Faktoren (Tab. 3). - - Bei Männern mit kastrationsresistentem ossär metas­ Ein adäquates Staging vor Therapie gibt Auskunft über: Staging Therapiemonitoring – Tumorlast (einzelne kleine Metastasen vs. ausge­ dehnte, grossvolumige Metastasen); – Tumordynamik im Vergleich mit früheren Unter­ Tabelle 3: Vorschlag für Staging und Therapiemonitoring beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). suchungen (langsame Grössenzunahme, einzelne Anamnese und klinische Vor Therapiestart Untersuchung Alle 2–4 Wochen CT Thorax-Abdomen Alle 3–6 Monate. Abhängig von Risikosituation und Klinik. Engmaschigeres Monitoring in fortgeschrittenen Therapiesituationen – Verteilung der Krankheit, die zum Teil auch pro­ Alle 3–6 Monate. Abhängig von Risikosituation und Klinik. Engmaschigeres Monitoring in fortgeschrittenen Therapiesituationen – Früherkennung von drohenden Komplikationen ­ Abhängig von Risikosituation und Klinik. Notfallmässig bei neu auftretenden Rückenschmerzen und Zeichen der Neurokompression. Bei Männern mit ausgedehnten ossären Metastasen der Wirbelsäule: MRI evaluieren bei Krankheitsprogression und Therapiewechsel neue Läsionen); gnostische Bedeutung und Einfluss auf die Thera­ piewahl haben kann; [spinale Kompression, skelettale Ereignisse (Osteo­ lysen), Nierenabflussstörung]; – und stellt die Basis für spätere Vergleiche unter Therapie dar. ­ Vor Therapie bei ausgedehnten Knochenmetastasen in der Wirbelsäule ­ MRI ganze Wirbelsäule Vor Therapiestart Läsionen vs. rasche Grössenzunahme, multiple Knochenszintigraphie Vor Therapiestart Ein adäquates Staging und Monitoring bedeuten einen verantwortungsvollen Einsatz der Antitumortherapie, insbesondere angesichts der Kosten der aktuell verfüg­ Blutbild Vor Therapiestart Abhängig von Therapie baren Therapien beim fortgeschrittenen Prostatakarzi­ PSA Vor Therapiestart Alle 3–6 Wochen Alkalische Phosphatase Vor Therapiestart Alle 3–6 Wochen nom. Die Kosten des Stagings und Therapiemonitorings LDH Vor Therapiestart Alle 3–6 Wochen sind im Vergleich zu den reinen Medikamentenkosten SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM - durchaus vertretbar. Am APCCC Kongress wurden 2016;16(11):266–272 272 diese Fragen intensiv diskutiert. Alle Experten waren Ausblick der Meinung, dass vor Start einer neuen Systemthera­ Erfreulicherweise steht heute für Männer mit metasta­ pie bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzi­ siertem Prostatakarzinom eine Reihe wirksamer the­ nom ein Staging durchgeführt werden sollte. Im Detail rapeutischer Optionen zur Verfügung. Die Integration wurden auch die Optionen des Therapiemonitorings von Studienergebnissen in den klinischen Alltag geht besprochen, und es kristallisierte sich heraus, dass in jedoch mit einer erheblichen Unsicherheit einher, da der Regel eine risikoadaptierte Haltung eingenommen Männer in klinischen Studien selektioniert sind und werden kann. Das heisst, Männer unter einer neuen weil Studien oft sehr spezifische Fragestellungen un­ Erstlinienbehandlung mit Abirateron oder Enzalut­ tersuchen. Die internationale Advanced Prostate Can- ­ übersichtsartikel AIM amid mit wenig Krankheitsausdehnung benötigen im cer Consensus Conference (APCCC) hat sich zum Ziel ge­ Therapieverlauf nach initial dokumentiertem gutem setzt, für offene Fragestellungen Expertenkonsens Ansprechen nicht zwingend alle drei Monate eine neue zu erarbeiten mit dem Ziel, etablierte Richtlinien zu er­ Bildgebung bei fehlenden klinischen oder laborchemi­ gänzen. schen Anzeichen für Krankheitsprogression. Hingegen Aus der internationalen Konferenz und dem Schweizer wird ein engmaschigeres Monitoring in späteren The­ Expertentreffen wird klar, dass die interdisziplinäre rapielinien sowie bei ausgedehnter und insbesondere Zusammenarbeit weiter gestärkt und intensiviert wer­ den sollte. Männer mit metastasiertem Prostatakarzi­ nom müssen über die Fortschritte in der Behandlung Bei der Wahl sind spezifische Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen zu beachten. und die neuen therapeutischen Optionen informiert werden, damit trotz unheilbarer Situation die Lebens­ qualität erhalten und nicht zuletzt auch die Gesamt­ lebenszeit verbessert werden kann. Die zunehmende Komplexität erfordert auch eine engere Zusammen­ heitsprogression oder drohende Komplikationen arbeit der beteiligten Fachdisziplinen, beispielsweise rechtzeitig erfassen zu können. Das heisst, bei Män­ über Besprechungen am Tumorboard oder im Rahmen ­­ viszeraler Metastasierung empfohlen, um eine Krank­ gemeinsamer Sprechstunden. Die nächste APCCC der 3. Linie (Progression nach einer neuen Hormonthe­ Konferenz findet vom 9.–11. März 2017 in St. Gallen statt rapie und Chemotherapie) erhalten und wo die Wahr­ und wird weitere Themen und offene Fragen in der Be­ scheinlichkeit eines signifikanten Ansprechens geringer handlung von Männern mit fortgeschrittenem Prosta­ ist, sollte das Monitoring in regelmässigen Abständen takrebs aufgreifen (www.apccc.org). und engmaschiger erfolgen. -­ nern, die beispielsweise eine neue Hormontherapie in Disclosure statement Therapie mit nachgewiesenem Gesamtüberlebensvor­ - teil nicht allein aufgrund eines isolierten PSA Anstiegs gestoppt werden. Eine Mehrheit der Experten emp­ fiehlt, dass in der Regel zwei von drei Progressions­ - AO: Advisory role oder Unterstützung der Teilnahme von Fachkon­ ferenzen: Astellas, Bayer, Sanofi Aventis, Janssen, Pfizer. Unter­ stützung von klinischer Forschung: Janssen, Teva. SG: Advisory role: Astellas, Bayer, Curevac, Dendreon, Janssen Cilag, Janssen Diagnostics, Millennium, Novartis, Orion Pharma, Pfizer, Sanofi Aventis, ProteoMediX. Speakers Bureau: Amgen, Bayer, Janssen Cilag, Sanofi Aventis. RC: Advisory role: Astellas, Bayer, Sanofi, Janssen. Unterstützung von klinischer Forschung: Sanofi, Janssen. DB: Consulting: Sanofi, Astellas, Janssen. FS: Advisory role oder Unterstützung der Teilnahme von Fachkonferenzen: Astellas, Bayer, Sanofi, Janssen, Pfizer. Sicherung in Betracht gezogen werden. Auch nicht ver­ PD Dr. med. Richard Cathomas ­ ­ aurelius.omlin[at]kssg.ch gessen werden darf, dass viele Männer mit fortge­ ­ - CH 9007 St. Gallen - Therapiewechsel und eine bioptisch pathologische Kantonsspital St. Gallen ­ Hämatologie schrittenem Prostatakarzinom aufgrund des Alters an­ dere Komorbiditäten aufweisen, insbesondere ossär Klinik für Onkologie/ degenerative Veränderungen oder Osteoporose/Osteo­ Hämatologie penie, die zu einer Schmerzexazerbation führen kön­ Kantonsspital Graubünden nen, ohne dass ein Zusammenhang mit der Tumor­ - © Frank Vincentz | Wikimedia Commons Literatur 1 Gillessen S, Omlin A, Attard G, de Bono JS, Efstathiou E, Fizazi K et al. Management of patients with advanced prostate cancer: recom­ mendations of the St. Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol. 2015;26:1589–604. - CH 7000 Chur Titelbild ohne PSA oder klinische Progredienz sollte doch ein Klinik für Onkologie/ (Beispiel neues Auftreten von Lebermetastasen) Dr. med. Aurelius Omlin - Korrespondenz: radiologischer Progression von Weichteilmetastasen ­ eine Therapie abgebrochen wird. Aber bei eindeutiger sion, 3. klinische Progression) erfüllt sein sollten, bevor - - kriterien (1. PSA Progression, 2. radiologische Progres­ Individuelle Interessenkonflikte - Beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom soll eine Das Meeting der Autoren wurde durch einen Unrestricted Grant der Firmen Sanofi Aventis, Astellas, Janssen, Bayer und Amgen ermög­ licht. Der Grant wurde vollumfänglich an die Schweizerische Arbeits­ gruppe für klinische Krebsforschung (SAKK) überwiesen. Es erfolgte keine Honorierung der Autoren. Wann soll eine Therapie gestoppt werden? erkrankung besteht. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Eine vollständige Referenzliste kann bei den Autoren angefragt werden. richard.cathomas[at]ksgr.ch 2016;16(11):266–272