Elektronischer Sonderdruck für Pathologie und Molekularpathologie

Der Onkologe
Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.
Elektronischer Sonderdruck für
E. Wardelmann
Ein Service von Springer Medizin
Onkologe 2014 · 20:1068–1074 · DOI 10.1007/s00761-014-2709-z
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
E. Wardelmann · S. Huss · W. Hartmann
Pathologie und Molekularpathologie von
Weichteilsarkomen
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Leitthema
Onkologe 2014 · 20:1068–1074
DOI 10.1007/s00761-014-2709-z
Online publiziert: 9. Oktober 2014
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
E. Wardelmann · S. Huss · W. Hartmann
Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Münster
Pathologie und
Molekularpathologie
von Weichteilsarkomen
Weichteilsarkome umfassen eine heterogene Gruppe von Tumoren, deren Subtypisierung im Alltag des Pathologen häufig eine Herausforderung darstellt. Jetzt werden zunehmend spezifische genomische Alterationen entdeckt, von denen ein Teil
heute bereits nicht nur eine diagnostische Hilfe bietet, sondern auch auf
mögliche Therapie-Targets hinweist.
Aufgrund ihrer Seltenheit sind die
Methoden zur Detektion dieser Alterationen aber zumeist nur in spezialisierten Instituten etabliert. Eine referenzpathologische Zweitmeinung
sollte daher in der Mehrzahl der Fälle
die Regel sein.
Schwierigkeiten in
Diagnostik und Therapie
Nach wie vor bereitet die pathomorphologische Diagnostik von Weichteilsarkomen Schwierigkeiten. Auch in der neuen
WHO-Klassifikation aus 2013 [1] tauchen
mehr als 60 verschiedene Entitäten auf,
sodass bei den ohnehin seltenen Weichgewebstumoren jeder einzelne Subtyp noch
seltener im Eingang eines einzelnen pathologischen Instituts auftaucht und der
Erfahrungshorizont des einzelnen Pathologen für die jeweiligen Sarkomentitäten
außerhalb von wenigen deutschen Zentren schmal ist. Hinzu kommt, dass sich
bei steigender Zahl definierender molekularer Befunde die Etablierung der entsprechenden Methoden oft wegen zu geringer
Inzidenz der verschiedenen Genaberrationen nicht lohnt. Studien zeigen, dass
1068 | Der Onkologe 11 · 2014
ein nicht unerheblicher Teil der Sarkome
derzeit nicht korrekt klassifiziert wird.
»
Auch heute werden noch
bis zu 25% aller Sarkome
nicht korrekt klassifiziert
Die Etablierung molekular gerichteter
Therapien fällt im Bereich der Sarkome
ebenfalls wegen ihrer Seltenheit schwer,
da von seiten der pharmazeutischen Industrie derzeit vornehmlich die häufigen
Tumorentitäten wie Mammakarzinom,
Lungenkarzinom, Kolonkarzinom und
Prostatakarzinom ganz im Vordergrund
stehen. Selbst beim Nachweis möglicher
therapeutischer Zielstrukturen und bereits vorhandenen Inhibitoren gibt es vergleichsweise wenig innovative Therapiekonzepte; die wenigen angebotenen klinischen Studien rekrutieren bei geringer Inzidenz einzelner Sarkomsubtypen
schlecht. Einzige Ausnahme stellt der gastrointestinale Stromatumor dar, bei dem
der therapeutische Goldstandard nach
operativer Entfernung sowohl adjuvant
als auch bei fortgeschrittenem Tumorleiden die Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib ist [2, 3].
Epidemiologie
Weichteilsarkome machen etwa 1% aller
Malignome aus und sind wesentlich seltener als gutartige Weichgewebstumoren. Es handelt sich vorwiegend um eine
Erkrankung des höhreren Lebensalters
mit einem Altersgipfel zwischen 60 und
80 Jahren [4]. Bei differenzierterer Be-
trachtung treten Sarkome aber, abhängig
vom jeweiligen Subtyp, durchaus auch
schon in jungen Jahren auf, wie z. B. das
Synovialsarkom. Das Rhabdomyosarkom
ist im Kindesalter wesentlich häufiger anzutreffen als bei Erwachsenen und macht
bei Kindern und Heranwachsenden das
häufigste Weichteilsarkom aus [5].
Ducimetière et al. [4] haben zwischen
2005 und 2007 im Rhône-Alpes-Gebiet
mit 6.000.000 Einwohnern eine Sarkominzidenz von etwa 5 Neuerkrankungen
pro Jahr ausgemacht. Hochgerechnet auf
Deutschland wäre somit von einer Neuerkrankungsrate von etwa 4000 Sarkomen pro Jahr auszugehen.
Tab. 1 TNM-Klassifikation für Weichteil-
sarkome (UICC/AJCC 2010)
Klassifikation
T1
T1a
T1b
T2
T2a
T2b
N1
M1
Definition
Tumordurchmesser ≤5 cm
Oberflächlich
Tief
Tumordurchmesser >5 cm
Oberflächlich
Tief
Regionäre Lymphknotenmetastasen
Fernmetastasen
Ein oberflächlicher Tumor ist vollständig oberhalb
der oberflächlichen Faszie lokalisiert und infiltriert
diese nicht. Hat ein Tumor Kontakt zur Faszie, infiltriert diese oder liegt unterhalb, handelt es sich
um eine tiefe Lokalisation. Neben mediastinalen,
retroperitonealen und pelvinen Tumoren handelt
es sich bei den folgenden Lokalisationen definitionsgemäß um tiefe Tumoren: Kopf, Nacken,
Axilla, paraspinal, Leistenbeuge, Schenkeldreieck,
Kniekehle, Ellbeuge, Hand- und Fußwurzel, Ferse
und Mittelfuß.
Leitthema
Abb. 1 8 a Fibromyxoides Low-Grade-Sarkom (LGFMS) mit bemerkenswert wenig Pleomorphien der spindeligen blanden
Tumorzellen und kollagener myxoider Matrix (HE-Färbung, Vergr. 10:1). b Kräftige MUC-4 Expression in einem LGFMS (Vergr.
20:1). c Nachweis eines Bruchereignisses im FUS-Gen eines LGFMS (Break-apart-Sonde: diagnostisch ist das getrennte rote
und grüne Signal)
Abb. 2 9 Kräftige nukleäre Expression von
ERG („Ets-related gene“) in einem Angiosarkom (Vergr. 20:1)
Am häufigsten treten Weichteilsarkome zu etwa 40% an den unteren und zu
etwa 15% an den oberen Extremitäten auf.
Es folgen Retroperitoneum und Abdomen
mit 15–20% und schließlich die KopfHals-Region mit 10%. Als häufigster Sarkomsubtyp sind mit etwa 20% die Liposarkome zu nennen, gefolgt von Leiomyosarkomen und undifferenzierten Sarkomen mit einer Häufigkeit von je ca. 15%.
Alle übrigen Subtypen sind seltener [6].
Rolle der Pathologie für
die Klassifikation
Der Pathologie kommt in der Diagnostik von Weichteilsarkomen eine zentrale Rolle zu. Häufig wird bereits an bioptischem Material die genaue Subtypisierung und das Grading eines Weichteiltumors erwartet, um ggf. auch ein neoadjuvantes Therapiekonzept wie Strahlentherapie, Chemotherapie, isolierte Extremitätenperfusion oder ähnliches in Betracht
ziehen zu können.
1070 | Der Onkologe 11 · 2014
DDie Subtypisierung und
Graduierung gelingt an Biopsien
nur in einem Teil der Fälle.
Dies ist durch Samplingfehler oder Fehlerfassung von Nekrosen bedingt. Am Resektat stehen die richtige Subtypisierung,
die Dignitätseinschätzung, die Beurteilung der tumorfreien Resektionsränder
und das Grading ganz im Vordergrund.
Weichteiltumoren werden in folgende 4
Dignitätsgruppen eingeteilt:
Fbenigne,
Fintermediäre Dignität – lokal aggressiv,
Fintermediäre Dignität – selten metastasierend (<2%),
Fmaligne.
Das Grading erfolgt in Deutschland zumeist nach dem französischen FNCLCCSystem (La Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer; [7]). Für
das Metastasenrisiko von Sarkomen ist
dieses Grading nach wie vor der entschei-
dende Parameter. Zum Staging wird üblicherweise die TNM-Klassifikation 2010
verwendet [8], die allerdings nach wie vor
für alle verschiedenen Sarkomsubtypen
nur eine Klassifikation vorhält (. Tab. 1).
Histomorphologisch ist zwischen nicht
pleomorphen und pleomorphen Weichteiltumoren zu unterscheiden. In der
Gruppe der nicht pleomorphen finden
sich zahlreiche Entitäten mit klar definierten molekularen Aberrationen, während
die pleomorphen Tumoren häufig komplexere Karyotypen aufweisen. Letztere
sind entsprechend häufig schwieriger zu
klassifizieren, da neben der fehlenden definierenden molekularen Aberration auch
die immunhistochemischen Expressionsmuster vielfältig sein können [9].
»
Die Immunhistochemie ist in
der Sarkomdiagnostik bedeutend
Die Immunhistochemie spielt in der Sarkomdiagnostik eine wichtige Rolle, um
mögliche Liniendifferenzierungen zu
identifizieren oder Hinweise auf mögliche genomische Alterationen zu erhalten.
So können die Genprodukte von MDM2
und CDK4 auch immunhistochemisch
nukleär nachgewiesen werden und in
hoch- und dedifferenzierten Liposarkomen einen Hinweis auf die Amplifikation
der entsprechenden Gene geben. Epi­
theliale Marker helfen bei der Diagnostik von Synovialsarkomen und epitheloiden Sarkomen. Myogene Marker sind unerlässlich für die Identifizierung von leiomyomatösen Tumoren, wobei der alleinige Nachweis von glattmuskulärem Aktin
Zusammenfassung · Abstract
hier nicht ausreicht. Es sollten mindestens
zwei derartige Marker (z. B. zusätzlich
Desmin/h-Caldesmon) nachgewiesen
werden. Für Rhabdomyosarkome ist darüber hinaus ein nukleärer Nachweis von
Myogenin und/oder MyoD1 zu fordern.
TLE-1 („transducin-like enhancer of split
1“) hat sich als hilfreich in der Diagnostik
von Synovialsarkomen erwiesen, MUC-4
wird bei fibromyxoiden Low-Grade-Sarkomen (. Abb. 1) und dem sklerosierenden epitheloiden Fibrosarkom gefunden.
Ein INI1-Verlust kann bei epitheloiden
Sarkomen und bei einem Teil der malignen peripheren Nervenscheidentumoren
nachgewiesen werden.
»
Ein sehr guter Marker für
vaskuläre Tumoren ist ERG
Als Marker vaskulärer Tumoren ist ERG
(„Ets-related gene“) hervorragend geeignet (. Abb. 2). Fibromatosen zeigen typischerweise eine nukleäre Expression
von β-Catenin. CD117 und DOG-1 sind
von zentraler Bedeutung für die Diagnostik von gastrointestinalen Stromatumoren. Zumeist wird für die richtige diagnostische Zuordnung ein Panel mehrerer Antikörper benötigt. Eine Übersicht
zur Bedeutung der Immunhistochemie
in der Sarkomdiagnostik liefern Coindre
[10] und Fisher [11].
Molekularpathologische Befunde
Eine gängige Methode in der molekularpathologischen Diagnostik von Sarkomen ist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zur Identifizierung von
Translokationen, intrachromosomalen
Deletionen oder Inversionen sowie von
Amplifikationen. Hierbei können entweder beide Translokationspartner markiert oder nur eine bekannte Bruchstelle
in einem der beiden Translokationspartner flankierend sichtbar gemacht werden.
Chimäre Fusionsgene können auch mittels rt-PCR nachgewiesen werden, wenn
die verschiedenen Varianten bekannt
sind. Zum Nachweis spezifischer Mutationen werden häufig die Sanger-Sequenzierung oder neuerdings auch die Parallelsequenzierung angewandt. Die Häufig-
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Pathologie und Molekularpathologie von Weichteilsarkomen
Zusammenfassung
Hintergrund. Weichteilsarkome sind, verglichen mit anderen Malignome wie z. B. Karzinomen, selten und machen etwa 1% aller
malignen Neoplasien aus. Die aktuelle WHOKlassifikation von 2013 definiert mehr als 60
Entitäten.
Ziel. Es soll dargestellt werden, welche histomorphologischen und molekularpathologischen Befunde heute in der Sarkomdiagnostik eine Rolle spielen.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen. Vor
allem die molekulare Diagnostik hat zunehmenden Einfluss auf die Subtypisierung und
setzt ein breites Methodenpanel sowie eine
ausreichende Fallzahl voraus, um sicher eine
entsprechende Zuordnung vornehmen zu
können. Neben der Relevanz der molekularen Typisierung für die korrekte Diagnose er-
hält diese auch zunehmende Wichtigkeit in
der Identifizierung von möglichen therapeutischen Zielstrukturen. Mitunter sind für diese
bereits Inhibitoren in anderen Tumorentitäten etabliert, sodass ein Einsatz auch bei Sarkomen getestet werden kann. Dies setzt aber
voraus, dass die Sarkomdiagnose korrekt gestellt wurde und Patienten über ein zentrales
Register identifiziert und klinischen Studien
zugeführt werden können. Eine referenzpathologische Zweitbegutachtung und die Aufnahme in ein Sarkomregister sollte daher die
Regel sein.
Schlüsselwörter
Weichteilsarkome · Molekulare Klassifikation ·
Zielgerichtete Therapie · Therapeutische  
Zielstrukturen · Sarkomregister
Pathology and molecular pathology of soft tissue sarcomas
Abstract
Background. Soft tissue sarcomas are rare
compared to other malignancies such as carcinomas and represent approximately 1% of
all malignant neoplasms. The current World
Health Organization (WHO) classification
from 2013 defines more than 60 different entities.
Aim. This article describes the histomorphological and molecular findings which are important for the current diagnostics of sarcomas.
Results and conclusion. Most notably molecular diagnostic procedures have an increasing influence on the subtyping of sarcomas which requires a broad panel of molecular procedures and a sufficient number of sarcoma cases to be able to establish the correct
diagnosis. Besides the relevance of molecular
keit spezifischer reziproker Translokationen liegt bei etwa 15%. Als Folge der Fusion zweier Gene entstehen chimäre Fusionsgene, die entweder einen autokrinen Wachstumsfaktor (wie z. B. PDGFBCOL1A1-Fusionen beim Dermatofibrosarcoma protuberans, CSF1-COL6A3 bei
der pigmentierten villonodulären Synovialitis), einen Transkriptionsfaktor (wie
z. B. EWS1R-ERG oder FLI beim EwingSarkom, SS18/SSX1, 2 oder 4 beim Synovialsarkom, FUS-DDIT3 beim myxoiden
Liposarkom, FUS-CREB3L1/2 beim fibro-
diagnostics to establish the correct diagnosis,
the results are becoming increasingly more
important to identify potential therapeutic
targets. In the case of already existing specific
inhibitors these may also be used in sarcoma
patients. This implies that the sarcoma dia­
gnosis has been done correctly and that patients with a specific sarcoma subtype can be
identified through a central registry to be included in a clinical trial. A second opinion by
a reference pathologist and the inclusion in
such a registry should be the rule.
Keywords
Soft tissue sarcomas · Molecular  
classification · Targeted treatment ·  
Therapeutic targets · Central registry
myxoiden Low-Grade-Sarkom, . Abb. 1)
oder eine Tyrosinkinase (wie z. B. ALK
mit verschiedenen Partnern beim inflammatorischen myofibroblastischen Tumor,
ETV6-NTRK3 beim infantilen Fibrosarkom) kodieren.
Bemerkenswert ist, dass bei Sarkomen
recht häufig die Gene EWS1R oder FUS
in Translokationen involviert sind. Je nach
Translokationspartner resultieren unterschiedliche Sarkomsubtypen. Umgekehrt
kann die identische Translokation je nach
betroffenem Zelltyp ganz unterschiedliDer Onkologe 11 · 2014 | 1071
Tab. 2 Genomische Alterationen in Weichteilsarkomen
Tumorentität
Alveoläres Rhabdomyosarkom
(ARMS)
Alveoläres Weichteilsarkom (ASPS)
Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH)
Angiosarkom (ASA)
Klarzellensarkom (CCS)
Infantiles Fibrosarkom (CGFS)
Dermatofibrosarcoma protuberans
(DFSP)
Desmoplastischer klein-blau-rundzelliger Tumor (DSRCT)
Endometriales Stromasarkom
(ESS)
Epitheloides Hämangioendotheliom (EHE)
Epitheloides Sarkom (ES)
Ewing-Sarkom (EWS)
Extrarenaler Rhabdoidtumor (ERT)
Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMCS)
Fibromatose (Desmoidtumor)
Gastrointestinaler Stromatumor
(GIST)
Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMFT)
Fibromyxoides Low-Grade-Sarkom
(LGFS)
Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom (SEF)
Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom (MIFS)
Solitärer fibröser Tumor (SFT)
Synovialsarkom (SS)
Tenosynovialer Riesenzelltumor
(TGCT)
Hoch- und dedifferenziertes Liposarkom (WDLS/DDLS)/atypischer
lipomatöser Tumor (ALT)
Genomische Aberration
t(2;13)(q35;q14)
t(1;13)(p36;q14)
t(2;2)(p23;q36)
t(X;2)(q13;q36)
t(X;17)(p11;q25)
t(12;16)(q13;p11)
t(2;22)(q33;q12)
t(12;22)(q13;q12)
Missense Mutation
Amplifikation
t(12;22)(q13;q12)
t(2;22)(q33;q12)
t(12;15)(p13;q25)
t(17;22)(q22;q13)
der(22)t(17;22)
Ringchromosomen
t(11;22)(p13;q12)
Fusionsgen
PAX3-FOXO1A
PAX7-FOXO1A
PAX3-NCOA1
PAX3-FOXO4
ASPSCR1-TFE3
TLS-ATF1
EWS1R-CREB1
EWS1R-ATF1
KDR, FLT4
c-MYC
EWS1R-ATF1
EWS1R-CREB1
ETV6-NTRK3
COL1A1-PDGFB
t(7;17)(p15;q21)
t(10;17)(q22;p13)
t(1;3(p36.3;q25)
JAZF1-JJAZ1
YWHAE-FAM22A/B
WWTR1-CAMTA1
YAP1-TFE3
t(8;22)(q22;q11)
t(10;22)
t(11;22)(q24;q12)
t(21;22)(q22;q12)
t(7;22)(p22;q12)
t(17;22)(q12;q12)
t(2;22)(q33;q12)
t(16;21)(p11;q22
Homozygote Inaktivierung durch Deletion
t(9;22)(q22;q12)
t(9;17)(q22;q11)
t(3;9)(q12;q22)
t(9;17)(q22;q11)
Mutationen
Mutationen
t(2p23)
EWS1R-WT1
EWS1R-FLI1
EWS1R-ERG
EWS1R-ETV1
EWS1R-E1AF
EWS1R-FEV
FUS-ERG
hSNF/INI1/SMARCB1/BAF47
oder SMARCA4 (BRG1) Verlust
EWS1R-CHN
TAF2N-CHN
TFG-NR4A3
TCF12-NR4A3
CTNNB1, APC
KIT, PDGFRA, SDH, NF1, BRAF
und andere Gene
div. ALK Fusionspartner
t(7;16)(q33–34;p11)
t(11;16)(p11;p11)
FUS-CREB3L2
FUS-CREB3L1
EWS1R-CREB3L1
t(1;10)(p22;q24)
Ringchromosomen
der(12)(q13–15)
t(X;18)(p11;q11)
t(X;18)(p11;q11)
t(X;18)(p11;q11)
t(X;20)(p11;q13)
t(1;2)(p13;q37)
Deregulation von FGF8+NPM3
Amplifikation von VGLL3
NAB2-STAT6
SS18-SSX1
SS18-SSX2
SS18-SSX4
SS181-SSX1
CSF-COL6A3
Ringchromosomen/
Riesen-/Markerchromosomen
Amplifikation von MDM2,
CDK4, HMGA2, GLI-SAS
che Tumoren verschiedener Liniendifferenzierung hervorbringen. Beispielhaft
sei hier die Fusion von ETV6 und NTRK3
genannt, die nicht nur im infantilen Fibrosarkom, sondern auch bei bestimmten Formen der akuten myeloischen Leukämie und beim sekretorischen Mammakarzinom beobachtet wurde [12]. Bei etwa
10% der Sarkome finden sich mehr oder
weniger spezifische Amplifikationen,
nämlich im Wesentlichen MDM2 und
CDK4 beim hoch- und dedifferenzierten
Liposarkom. Spezifische somatische Mutationen finden sich in ca. 25% der Weichgewebstumoren. Hier sind v. a. aktivierende KIT- oder PDGFRA-Mutationen beim
gastrointestinalen Stromatumor, aktivierende GNAS1-Mutationen beim Myxom
und der fibrösen Dysplasie und inaktivierende hSNF5/INI1-Mutationen bei Rhaboidtumoren zu nennen. Eine Übersicht
über verschiedene Translokationen bei
Sarkomen gibt . Tab. 2. Die restlichen
50% der Tumoren zeigen unspezifische
komplexe Karyotypen [4].
»
Bei Sarkomen sind häufig
die Gene EWS1R oder FUS in
Translokationen involviert
Durch moderne molekularpathologische
Methoden wächst die Liste der mehr oder
weniger spezifischen genomischen Aber­
rationen auch in Weichteilsarkomen kontinuierlich. Durch das wachsende pathogenetische Verständnis bestimmter Tumorentitäten steigt die Hoffnung, dass
spezifische Zielstrukturen entdeckt werden, die eine nebenwirkungsärmere und
zugleich effektivere Sarkomtherapie erlauben.
Fazit für die Praxis
FDie Aufdeckung der molekularen Mechanismen in der Sarkompathogenese erlaubt heute eine wesentlich differenziertere Subtypisierung von Sarkomen als vor 10 Jahren.
FZugleich werden auf diese Weise therapeutische Zielstrukturen entdeckt,
die eine molekular gerichtete Therapie erlauben.
FDie für die differenzierte molekularpathologische Diagnostik erforderDer Onkologe 11 · 2014 | 1073
Buchbesprechungen
lichen Methoden werden aufgrund
der Seltenheit der einzelnen Entitäten
häufig nur in pathologischen Instituten mit Sarkomexpertise vorgehalten.
FEine referenzpathologische Zweitmeinung inklusive einer molekularen
Subtypisierung ist gerade bei Weichteilsarkomen anzustreben.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. E. Wardelmann
Gerhard-Domagk-Institut  
für Pathologie,  
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Campus 1,
Gebäude D17, 48149  Münster
[email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. E. Wardelmann, S. Huss und
W. Hartmann geben an, dass kein Interessenkonflikt
besteht.  
 
Der Beitrag enthält keine Studien an Menschen und
Tieren.
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Marshall. B. Rosenberg
Gewaltfreie Kommunikation
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Paderborn: Jungfermann Verlag GmbH
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