ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Mivacron 10 mg/5 ml Injektionslösung Mivacron 20 mg/10 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Mivacron 10 mg/5 ml Injektionslösung: Jede ampulle zu 5 ml enthält 10 mg Mivacurium in Form von Mivacuriumchlorid. Mivacron 20 mg/10 ml Injektionslösung: Jede ampulle zu 10 ml enthält 20 mg Mivacurium in Form von Mivacuriumchlorid. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Mivacron wird in der Generalanästhesie verwendet, um die quergestreiften Muskeln zu entspannen, um die endotracheale Intubation zu erleichtern und eine kontrollierte Ventilation zu ermöglichen bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen im Alter von 2 Monaten und darüber. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Intravenöse Anwendung (Bolus - Perfusion). Überwachung Wie bei allen neuromuskulären Blockern ist dazu zu raten, die neuromuskuläre Funktion zu überwachen, um die Dosis individuell anzupassen. Oft ist eine Intubation der Luftröhre möglich, bevor überhaupt keine Reaktion mehr auf eine viermalige Reizung des Adduktors des Daumens erfolgt, da während des Eintretens der Wirkung von Mivacron keine beträchtliche Ermüdung beobachtet wurde. ERWACHSENE: Intravenöse Injektion Mivacron wird durch intravenöse Injektion verabreicht. Folgende Dosen werden für die endotracheale Intubation empfohlen: - eine Dosis von 0,2 mg/kg, verabreicht innerhalb von 30 Sekunden, liefert nach 2 bis 2,5 Minuten gute bis ausgezeichnete Bedingungen für eine endotracheale Intubation; - eine Dosis von 0,25 mg/kg, verabreicht in mehreren Teildosen (eine erste Verabreichung von 0,15 mg/kg, nach 30 Sekunden gefolgt von einer zweiten Dosis von 0,1 mg/kg), liefert 1,5 bis 2 Minuten nach Ende der Verabreichung der ersten Dosis gute bis ausgezeichnete Bedingungen für eine endothracheale Intubation. Die empfohlene Dosis für einen gesunden Erwachsenen beträgt 0,07 bis maximal 0,25 mg/kg in Form eines Bolus. Die Dauer der neuromuskulären Blockade ist von der verabreichten Dosis abhängig. Eine Page 1 of 12 Dosis von 0,07 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,20 mg/kg bzw. 0,25 mg/kg führt zu einer wirksamen klinischen Blockade von 13, 16, 20 bzw. 23 Minuten. Dosen bis 0,15 mg/kg können innerhalb von 5 bis 15 Sekunden verabreicht werden, höhere Dosen müssen innerhalb von 30 Sekunden verabreicht werden, um das Auftreten eventueller kardiovaskulärer Effekte auf ein Minimum zu reduzieren. Eine komplette neuromuskuläre Blockade kann durch Verabreichung von Erhaltungsdosen Mivacron verlängert werden. Dosen von 0,10 mg/kg, verabreicht während einer Opiat-Anästhesie, verlängern eine klinisch adäquate Blockade um ungefähr 15 Minuten. Die wiederholte Verabreichung zusätzlicher Dosen führt nicht zu einer Kumulation der neuromuskulären Blockade. Der neuromuskuläre Blockade-Effekt von Mivacron wird durch Isofluran oder Enfluran potenziert. Wenn die Anästhesie mit diesen Produkten stabilisiert wird, muß die empfohlene Anfangsdosis Mivacron bis auf 25 % reduziert werden. Halothan hat offensichtlich nur eine geringe potenzierende Wirkung auf Mivacron, und eine Reduzierung der Dosis ist wahrscheinlich nicht notwendig. Wenn die spontane Rekuperation beginnt, ist sie innerhalb von ca. 15 Minuten abgeschlossen, unabhängig von der verabreichten Dosis Mivacron. Der mit Mivacron induzierten neuromuskulären Blockade kann durch Verabreichung von Standarddosen eines Cholinesterase-Inhibitors entgegengewirkt werden. Da die spontane Rekuperation jedoch schnell eintritt, ist es nicht notwendig, der Blockade systematisch entgegenzuwirken, da die Rekuperationszeit nur um 5 bis 6 Minuten verkürzt wird. Intravenöse Perfusion Mivacron kann in Form von kontinuierlicher Perfusion verabreicht werden, um die neuromuskuläre Blockade aufrechtzuerhalten. Die Perfusion beginnt bei den ersten Anzeichen spontaner Rekuperation der neuromuskulären Funktion nach einer Initialinjektion. Hierzu wird eine Perfusionsgeschwindigkeit von 8 - 10 mcg/kg/min (0,5 - 0,6 mg/kg/Stunde) empfohlen. Die anfängliche Perfusionsgeschwindigkeit muß in Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten auf die Stimulierung eines peripheren Nervs sowie in Abhängigkeit klinischer Kriterien angepaßt werden. Erhöhungen der Perfusionsgeschwindigkeit müssen in Etappen von ca. 1 mcg/kg/min (0,06 mg/kg/Stunde) erfolgen. Im allgemeinen muß eine einmal eingestellte Perfusionsgeschwindigkeit mindestens 3 Minuten lang beibehalten werden, bevor sie geändert wird. Gewöhnlich ermöglicht eine Perfusionsgeschwindigkeit von 6 - 7 mcg/kg/min bei Erwachsenen unter Opiat-Anästhesie die Aufrechterhaltung einer neuromuskulären Blockade von 89 bis 99 % während eines längeren Zeitraums. Im Fall einer mit Isofluran oder Enfluran stabilisierten Anästhesie kann eine Verringerung der Perfusionsgeschwindigkeit um bis zu 40 % erforderlich sein. Eine Untersuchung hat gezeigt, dass der Perfusionsgeschwindigkeit von Mivacron bei einer Anästhesie mit Sevofluran um bis zu 50 % reduziert werden muss. Bei der Verwendung von Halothan können geringere Reduzierungen der Perfusionsgeschwindigkeit von Mivacron genügen. Die spontane Rekuperation ist unabhängig von der Dauer der Mivacron -Perfusion und ist vergleichbar mit der Rekuperation nach der Verabreichung wiederholter Injektionen. Die kontinuierliche Perfusion mit Mivacron führt weder zu Tachyphylaxie noch zu einer kumulativen Wirkung der neuromuskulären Blockade. KINDER VON 7 MONATEN BIS 12 JAHREN: Intravenöse Injektion Die empfohlenen Dosen für Säuglinge und Kinder von 7 Monaten bis 12 Jahren liegen zwischen 0,1 und 0,2 mg/kg in Bolus-Form bei einer Verabreichungsdauer von 5 bis 15 Sekunden. Bei der Verabreichung während einer stabilisierten Opiat- oder Halothan-Anästhesie führt eine Dosis von 0,2 mg/kg zu einer klinisch effizienten Blockade von durchschnittlich 9 Minuten. Page 2 of 12 Für die endotracheale Intubation wird eine Dosis von 0,2 mg/kg empfohlen. Im allgemeinen wird etwa 2 Minuten nach Verabreichung dieser Dosis eine maximale neuromuskuläre Blockade erreicht, die die Intubation ermöglicht. Generell müssen bei Säuglingen und Kindern die Erhaltungsdosen häufiger verabreicht werden als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten zeigen, daß eine Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg bei einer Opiatoder Halothan-Anästhesie zu einer Verlängerung der klinisch adäquaten Blockade von ca. 6 bis 9 Minuten führt. Intravenöse Perfusion Im allgemeinen brauchen Kinder höhere Perfusionsgeschwindigkeiten als Erwachsene. Während einer Halothan-Anästhesie beträgt die durchschnittliche Perfusionsgeschwindigkeit, die erforderlich ist, um eine neuromuskuläre Blockade von 89 bis 99 % aufrechtzuerhalten, bei Säuglingen zwischen 7 und 23 Monaten ungefähr 11 mcg/kg/min, d.h. 0,7 mg/kg/Stunde (Extremwerte: 3 bis 26 mcg/kg/min, d. h. 0,2 bis 1,6 mg/kg/Stunde). Bei Kindern von 2 bis 12 Jahren beträgt die entsprechende Perfusionsgeschwindigkeit etwa 13 bis 14 mcg/kg/min, d.h. 0,8 mg/kg/Stunde (Extremwerte: 5 bis 31 mcg/kg/min d.h. 0,3 bis 1,9 mg/kg/Stunde) bei Opiat- oder Halothan-Anästhesie. Die neuromuskuläre Blockadewirkung des Mivacurium wird durch Inhalationsanästhetika verstärkt. Eine Untersuchung hat gezeigt, dass der Perfusionsgeschwindigkeit von Mivacron bei Kindern von 2 bis 12 Jahren bei der Anästhesie mit Sevofluran um bis zu 70 % reduziert werden muss. Wenn die spontane Rekuperation beginnt, ist sie nach ca. 10 Minuten abgeschlossen. SÄUGLINGE VON 2 BIS 6 MONATEN: Intravenöse Injektion Die empfohlenen Dosen für Säuglinge von 2 bis 6 Monaten liegen zwischen 0,1 und 0,15 mg/kg in Bolus-Form bei einer Verabreichungsdauer von 5 bis 15 Sekunden. Bei der Verabreichung während einer stabilisierten Halothan-Anästhesie führt eine Dosis von 0,15 mg/kg zu einer klinisch effizienten Blockade von durchschnittlich 9 Minuten. Für die endotracheale Intubation wird eine Dosis von 0,15 mg/kg empfohlen. Etwa 1,4 Minuten nach Verabreichung dieser Dosis wird eine maximale neuromuskuläre Blockade erreicht, die die Intubation ermöglicht. Generell müssen bei Säuglingen von 2 bis 6 Monaten die Erhaltungsdosen häufiger verabreicht werden als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten zeigen, daß eine Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg bei einer Halothan-Anästhesie zu einer Verlängerung der klinisch adäquaten Blockade von ca. 7 Minuten führt. Intravenöse Perfusion Im allgemeinen brauchen Säuglinge von 2 bis 6 Monaten höhere Perfusionsgeschwindigkeiten als Erwachsene. Während einer Halothan-Anästhesie beträgt die durchschnittliche Perfusionsgeschwindigkeit, die erforderlich ist, um eine neuromuskuläre Blockade von 89 bis 99 % aufrechtzuerhalten, circa 11 mcg/kg/min, d.h. 0,7 mg/kg/Stunde (Extremwerte: 4 bis 24 mcg/kg/min, d. h. 0,2 bis 1,5 mg/kg/Stunde). Wenn die spontane Rekuperation beginnt, ist sie nach ca. 10 Minuten abgeschlossen. NEUGEBORENE UND SÄUGLINGE UNTER 2 MONATEN: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mivacuriumchlorid bei Neugeborenen und Säuglingen unter 2 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Page 3 of 12 ÄLTERE PATIENTEN Bei älteren Personen, denen wiederholte Mivacron -Injektionen verabreicht wurden, können die Zeit bis zum Eintreten der Wirkung, die Wirkungsdauer und die Rekuperationszeit 20 bis 30 % länger sein als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten kann es notwendig sein, die Perfusionsgeschwindigkeit zu vermindern oder geringere oder weniger häufige Erhaltungsdosen in Bolus-Form zu verabreichen. PATIENTEN MIT KARDIOVASKULÄREN LEIDEN Bei Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Krankheit muß die Initialdosis Mivacron innerhalb von 60 Sekunden verabreicht werden. So wurde Mivacron Patienten verabreicht, denen eine Aorta-Koronar-Brücke gelegt und an denen eine Herzklappenoperation vorgenommen wurde, und die hämodynamischen Effekte waren minimal. PATIENTEN MIT NIERENINSUFFIZIENZ Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist die klinisch effiziente Dauer der Blockade nach Verabreichung einer Dosis von 0,15 mg/kg etwa 1,5-mal länger als bei Vergleichspatienten. Deshalb ist die Dosis in Abhängigkeit der individuellen klinischen Reaktion anzupassen. Eine längere und intensivere neuromuskuläre Blockade kann wegen eines niedrigen Spiegels plasmatischer Cholinesterasen auch bei Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz auftreten (siehe Abschnitt 4.4). PATIENTEN MIT LEBERINSUFFIZIENZ Bei Patienten mit terminaler Leberinsuffizienz ist die klinisch effiziente Dauer der Blockade nach Verabreichung einer Dosis von 0,15 mg/kg etwa 3-mal länger als bei Vergleichspatienten. Bei diesen Patienten ist diese Verlängerung im Zusammenhang mit einer starken Verringerung der plasmatischen Cholinesterase-Aktivität zu sehen. Deshalb ist die Dosis in Abhängigkeit der individuellen klinischen Reaktion anzupassen. PATIENTEN MIT REDUZIERTER PLASMATISCHER CHOLINESTERASE-AKTIVITÄT Mivacron wird von plasmatischen Cholinesterasen metabolisiert. Die Aktivität dieser plasmatischen Cholinesterasen kann bei genetischen Anomalien der plasmatischen Cholinesterasen (z.B. bei Patienten, die heterozygot oder homozygot das atypische Gen der plasmatischen Cholinesterasen haben), bei unterschiedlichen pathologischen Zuständen (siehe Abschnitt 4.4) und durch bestimmte Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) verringert sein. Bei Patienten mit reduzierter plasmatischer Cholinesterase-Aktivität ist die Möglichkeit zu berücksichtigen, daß die neuromuskuläre Blockade nach der Verabreichung von Mivacron länger andauert. Eine geringe Reduzierung (circa 20 % des unteren Grenzwerts der normalen Werte) führt nicht zu klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Wirkungsdauer (siehe Abschnitt 4.3 und siehe Abschnitt 4.4 zu Informationen bezüglich homozygoten und heterozygoten Patienten). PATIENTEN MIT FETTSUCHT Bei fettsüchtigen Patienten (30 % oder mehr über dem Idealgewicht) muß die Initialdosis Mivacron anhand des Idealgewichts und nicht anhand ihres tatsächlichen Gewichts berechnet werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Mivacron ist gegenangezeigt bei Patienten, von denen bekannt ist, daß sie homozygot für das atypische Gen der plasmatischen Cholinesterase sind (siehe Abschnitt 4.4). Page 4 of 12 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie alle anderen neuromuskulären Blocker entspannt Mivacron sowohl die Atmungsmuskeln als auch die quergestreiften Muskeln, hat aber keine Wirkung auf das Bewußtsein. Mivacron darf nur von einem erfahrenen Anästhesisten und unter dessen direkter Aufsicht verabreicht werden; zudem muß eine adäquate Ausrüstung für endotracheale Intubation und kontrollierte Beatmung vorhanden sein. Nach einer Anwendung von Mivacron kann aufgrund einer geringeren Aktivität plasmatischer Cholinesterasen unter folgenden Umständen oder bei folgenden pathologischen Veränderungen eine längere und intensivere Blockade auftreten: - bei physiologischen Veränderungen wie Schwangerschaft oder Wochenbett (siehe Abschnitt 4.6), - bei festgestellten genetischen Anomalien der plasmatischen Cholesterinesterasen (siehe unten und Abschnitt 4.3), - bei schwerem generalisiertem Wundstarrkrampf, Tuberkulose oder anderen schweren oder chronischen Infektionen, - bei chronischer zu einer geistigen Behinderung führender Erkrankung, malignen Tumoren, chronischer Anämie oder Fehlernährung, - bei Myxödem oder Kollagenose, - bei einer dekompensierten Herzerkrankung, - bei Magengeschwür, - bei Patienten mit Verbrennungen (siehe unten), - bei terminaler Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2), - bei akuter, chronischer oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2), - Bei iatrogener Ursache: nach Plasmaaustausch, Plasmapherese, extrakorporellem Kreislauf oder nach gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) Wie dies für Suxamethonium/Succinylcholin der Fall ist, sind Patienten, die homozygot für das atypische Gen der plasmatischen Cholinesterase sind (1 Patient von 2 500), äußerst empfindlich gegen den neuromuskulären Blockade-Effekt von Mivacron. Bei 3 Erwachsenen dieses Typs führte eine geringe Dosis von 0,03 mg/kg (etwa die ED10-20 genotypisch normaler Patienten) zu einer kompletten neuromuskulären Blockade während 26 bis 128 Minuten. Bei Patienten, die heterozygot für das atypische Gen plasmatischer Cholinesterasen sind, verlängert sich die mit einer Dosis von 0,15 mg/kg erzielte klinisch effiziente Wirkungsdauer um etwa 10 Minuten gegenüber Vergleichspatienten. Als die spontane Rekuperation begann, wurde der neuromuskulären Blockade mit üblichen Dosen Neostigmin entgegengewirkt. Bei Patienten mit Verbrennungen kann sich eine Resistenz gegen nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blocker entwickeln, und höhere Dosen können sich als notwendig erweisen. Diese Patienten können jedoch eine reduzierte plasmatische Cholinesterase aufweisen, was eine Reduzierung der Dosis erforderlich macht. Patienten mit Verbrennungen muß also eine Testdosis von 0,015 - 0,020 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von Dosen, die in Abhängigkeit von der Überwachung der Relaxation mit Hilfe eines peripheren Nervenstimulators angepaßt werden. Wie dies bei anderen neuromuskulären Blockern der Fall ist, besteht bei der Verabreichung von Mivacron an empfindliche Patienten die Möglichkeit einer Freisetzung von Histamin. Vorsicht ist geboten, wenn Mivacron an Patienten verabreicht wird, bei denen eine erhöhte Empfindlichkeit gegen die Wirkungen von Histamin auf der Basis der Anamnese zu vermuten ist, sowie bei Patienten mit einer bekannten Allergie oder Asthma. Wenn Mivacron in dieser Patientengruppe verwendet wird, muß Mivacron in 60 Sekunden verabreicht werden. Erhebliche Vorsicht ist geboten bei Gabe von Mivacron an Patienten, die bereits eine allergische Überempfindlichkeit gegenüber anderen neuromuskulären Blockern gezeigt haben, da eine Kreuzallergie zwischen (über 50%) neuromuskulären Blockern aufgetreten ist. Page 5 of 12 Bei Patienten, die anormal empfindlich gegen Blutdrucksenkungen sein können, zum Beispiel im Fall von Hypovolemie, muß Mivacron in einem Zeitraum in 60 Sekunden verabreicht werden. Beim Erwachsenen führt die Verabreichung einer Mivacron -Dosis von 0,2 mg/kg (3-fache ED 95) oder einer höheren Mivacron -Dosis zu einer Freisetzung von Histamin, wenn die Verabreichung schnell in Bolus-Form erfolgt. Zwar kann eine langsamere Verabreichung einer Dosis von 0,2 mg/kg und die Verabreichung mehrerer Teildosen von insgesamt 0,25 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2) die kardiovaskulären Effekte auf ein Minimum reduzieren. Bei Kindern wurde die kardiovaskuläre Toleranz bei der schnellen Verabreichung einer Dosis von 0,2 mg/kg in Bolus-Form in klinischen Untersuchungen nicht beeinträchtigt. Innerhalb der Grenzen der empfohlenen Dosierungen hat Mivacron keine signifikanten vagolytischen oder ganglioplegische Wirkungen. Mivacron hat daher keine signifikante klinische Wirkung auf den Herzrhythmus und maskiert keine Bradykardie nach einer vagalen Stimulierung während des chirurgischen Eingriffs oder nach verabreichten Anästhetika. Wie bei anderen nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern ist eine Verstärkung der Empfindlichkeit gegen Mivacron bei Patienten zu erwarten, die unter schwerer Myasthenie und anderen neuromuskulären Beschwerden leiden, sowie bei kachektischen Patienten. Schwere Störungen des Säure/Base-Gleichgewichts oder der elektrolytischen Bilanz können die Empfindlichkeit gegen Mivacron verstärken oder verringern. Bei Versuchen mit Schweinen, die empfindlich gegen maligne Hyperthermie sind, hat Mivacron keine bösartige Hyperthermie verursacht. Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Mivacron an Patienten mit einer Prädispositon für maligne Hyperthermie vor. Inversion der neuromuskulären Blockade: Wie bei anderen neuromuskulären Blockern müssen vor Gabe eines Antagonisten (z.B. Neostigmin) Anzeichen der Spontanerholung sichtbar sein. Es wird eindringlich empfohlen, vor und nach der Inversion der neuromuskulären Blockade einen peripheren Neurostimulator zu verwenden, um die Erholung vor und nach der Inversion der neuromuskulären Blockade zu beobachten. Es liegen keine Daten über eine längere Verabreichung von Mivacron an Patienten unter kontrollierter Ventilation in Intensivstationen vor. Die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 2 Monaten wird aufgrund begrenzter Daten nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2). 4.5 - Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Anästhetika für Inhalation: Die gleichzeitige Verwendung von Halothan, Isofluran, Sevofluran und Enfluran kann die neuromuskuläre Blockade potenzieren. Mivacron wird auf sichere Weise nach Intubation mit Hilfe von Suxamethonium/Succinylcholin verabreicht. Vor der Verabreichung von Mivacron ist auf eine spontane Rekuperation der durch Suxamethonium/Succinylcholin herbeigeführten Blockade zu achten. Wie dies bei den anderen nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern der Fall ist, können folgende Medikamente die Intensität und Dauer der Blockade verstärken: - Antibiotika, insbesondere Aminoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin. - Antiarrhythmika wie Propanolol, Kalziumantagonisten, Lidocain, Procainamid und Chinidin. - Diuretika wie Furosemid und vermutlich Mannitol, thiazidische Diuretika und Acetazolamid. - Magnesiumsalze - Ketamin - Lithiumsalze - Ganglienblocker wie Trimetaphan, Hexamethonium. Page 6 of 12 Der neuromuskuläre Blockade-Effekt von Mivacron kann durch die Verabreichung von Medikamenten verlängert werden, die geeignet sein können, die plasmatische Cholinesterase-Aktivität zu verringern. Dies sind insbesondere bestimmte antimitotische Substanzen, Inhibitoren der Monoamin-Oxydase, Ecothiopat-Jodid, Pancuronium, organische Phosphorverbindungen, Anticholinesterasen, bestimmte Hormone, Bambuterol und selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer. In seltenen Fällen können bestimmte Substanzen eine vorhandene schwere Myasthenie verschlimmern oder eine latente Form enthüllen oder ein myasthenisches Syndrom hervorrufen. Dies kann zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegen Mivacron führen. Diese Substanzen sind insbesondere: bestimmte Antibiotika, Beta-Blocker (Propanolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium. Die gleichzeitige Gabe anderer nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien in Kombination mit Mivacron kann zu einer stärkeren neuromuskulären Blockade führen, als sie mit einer äquipotenten Gesamtdosis Mivacron zu erwarten wäre. Die synergistischen Wirkungen können je nach Medikamentenkombination variieren. Ein depolarisierendes Muskelrelaxans wie Suxamethonium/Succinylcholin wird nicht verabreicht, um die mit nicht-depolarisierenden Mitteln herbeigeführte neuromuskuläre Blockade zu verlängern, da dies eine längere, komplexe Blockade zur Folge haben könnte, der nur schwer mit CholinesteraseInhibitoren entgegengewirkt werden kann. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Tierversuche ergaben, daß Mivacron keinen schädlichen Einfluß auf die Entwicklung des Fötus hat. Mivacron darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der zu erwartende klinische Nutzen für die Mutter überwiegt jegliches eventuelles Risiko für den Feten. Die Konzentration der Plasmacholinesterasen nimmt während der Schwangerschaft ab. Mivacron wurde für den Erhalt der neuromuskulären Blockade bei Kaiserschnitt angewendet, aufgrund der verringerten Konzentration der Plasmacholinesterasen war es jedoch notwendig, die Infusionsgeschwindigkeit anzupassen. Eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit kann aufgrund der potenzierenden Wirkung von Magnesium ebenfalls bei einem Kaiserschnitt bei Patientinnen notwendig sein, die mit Magnesiumsulfat vorbehandelt wurden. Stillzeit Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Mivacron in der Muttermilch vor. Fertilität Es wurden keine Reproduktionsstudien durchgeführt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Diese Vorsichtsmaßnahme gilt nicht angesichts der Anwendung von Mivacron mit anderen Narkosemitteln. So müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach einer Vollnarkose noch immer angewendet werden. 4.8 Nebenwirkungen Page 7 of 12 Die unten angegebenen Häufigkeiten wurden folgendermaßen definiert: Sehr haufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 et < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 et < 1/1.000) und Sehr selten (< 1/10.000), Einschließlich Einzelfälle. Störungen des Immunsystems Sehr selten Schwerwiegende anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktion Schwerwiegende anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Mivacron in Kombination mit einen oder mehreren Anästhetika erhielten. Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich Transitorische Tachykardie Funktionsstörungen der Gefäße Sehr haufig Gelegentlich Hautrötungen Hypotension Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Gelegentlich Bronchospasmus Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Erythem, Urtikaria Gemeldet wurden Fälle von Hautrötungen, Erythem, Urticaria, Hypotension, vorübergehender Tachycardie und Bronchospasmen. Diese Wirkungen wurden in Zusammenhang mit der Freisetzung von Histamin gesetzt. Sie treten häufiger auf, wenn rasch Initialdosen von 0,2 mg/kg oder mehr verabreicht werden, und nehmen ab, wenn Mivacron in 30 bis 60 Sekunden oder in mehreren Teildosierungen in 30 Sekunden verabreicht wird. Das Sicherheitsprofil bei Kindern ist dem bei Erwachsenen gleich. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen : Page 8 of 12 Belgien Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Luxemburg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmaciemedicament/index.html Überdosierung Symptome : Eine langdauernde Muskellähmung und deren Folgen sind die wichtigsten Anzeichen einer Überdosierung mit neuromuskulären Blockern. Die Gefahr hämodynamischer Nebenwirkungen, vor allem einer Senkung des Blutdrucks, kann gesteigert werden. Behandlung : In diesen Fällen ist es unerläßlich, die Permeabilität der Atemwege und eine kontrollierte Ventilation sicherzustellen, bis die spontane Atmung wieder einsetzt. Eine komplette Sedierung ist notwendig, da das Bewußtsein nicht verändert wird. Wenn Anzeichen spontaner Rekuperation vorhanden sind, kann diese Rekuperation durch die gleichzeitige Verabreichung von Cholinesterase-Inhibitoren und Atropin oder Glycopyrolat beschleunigt werden. Der Blutkreislauf kann verbessert werden, indem man den Patienten in korrekte Position bringt und ihm, falls erforderlich, Flüssigkeiten oder Vasopressoren verabreicht. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien mit peripherer Wirkung, andere Bestandteile von quaternärem Ammonium, ATC-Code: M03AC10. Mivacron ist ein nicht-depolarisierender, sehr selektiver neuromuskulärer Blocker mit kurzer Wirkungsdauer und kurzer Rekuperationszeit. Die durchschnittliche ED95 (erforderliche Dosis für die Erzielung einer 95-prozentigen Inhibition der Reaktion des einfachen Zuckens des Adduktors des Daumens nach Stimulierung des Ellenbogennervs) von Mivacron beträgt 0,07 mg/kg (Extremwerte: 0,06 - 0,09 mg/kg) bei Erwachsenen unter OpiatAnästhesie. Bei Säuglingen und Kindern von 7 Monaten bis 12 Jahren hat Mivacron eine höhere ED 95 (0,1 mg/kg); die Wirkung tritt schneller ein, die Wirkungsdauer ist kürzer und die spontane Rekuperation erfolgt schneller als bei Erwachsenen. Bei Säuglingen von 2 bis 6 Monaten hat Mivacron eine ähnliche ED95 wie bei Erwachsenen (0,07 mg/kg), aber die Wirkung tritt schneller ein, die Wirkungsdauer ist kürzer und die spontane Rekuperation erfolgt schneller als bei Erwachsenen. Bei Verabreichung der empfohlenen Dosis lassen sich mit Mivacron innerhalb von 1,5 bis 2,5 Minuten beim Erwachsenen und 1,4 bis 2 Minuten bei Säuglingen und Kindern von 7 Monaten bis 12 Jahren gute bis ausgezeichnete Intubationsbedingungen erzielen. Erhaltungsdosen verlängern eine klinisch adäquate Blockade ohne kumulative Wirkung. Wenn die spontane Rekuperation beginnt, ist sie bei Erwachsenen in etwa 15 Minuten und bei Säuglingen und Kindern von 7 Monaten bis 12 Jahren in etwa 10 Minuten abgeschlossen, unabhängig von der verabreichten Dosis Mivacron. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Page 9 of 12 Der wichtigste Abbauweg von Mivacron ist eine enzymatische Hydrolyse durch plasmatische Cholinesterasen mit Bildung vierwertiger Alkohol- und Monoester-Metaboliten. Pharmakologische Versuche an Katzen und Hunden zeigten, daß diese Metaboliten auch bei Konzentrationen, die höher als die beim Menschen beobachteten lagen, keine neuromuskuläre, autonome oder kardiovaskuläre Wirkung haben. Das Verschwinden der blockierenden neuromuskulären Wirkung und damit die Wiederherstellung der neuromuskulären Funktion hängen hauptsächlich von der Hydrolyse von Mivacron durch Pseudocholinesterase ab, die im Plasma ausreichend vorhanden ist. Es gibt offensichtlich unzählige Wege des Abbaus und der Eliminierung von Mivacron, unter anderem die Hydrolyse durch Leberesterasen, die Eliminierung in der Galle und die Ausscheidung durch die Nieren. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Mutagenizität: Mivacurium hat sich in den folgenden 4 Mutagenizitätstests von kurzer Dauer nicht als mutagen erwiesen: Ames-Salmonella-Test, Mäuse-Lymphom-Test, Test mit Human-Lymphozyten und zytogenetischer Test in vitro am Knochenmark der Ratte. Karzinogenität: Es liegen keinerlei Daten bezüglich eventueller karzinogener Eigenschaften von Mivacurium vor. Teratogenizität: Tierversuche ergaben, daß Mivacurium keinen schädlichen Einfluß auf die Entwicklung des Fötus hat. Fertilität: Es liegen keinerlei Daten bezüglich einer eventuellen Auswirkung auf die Fruchtbarkeit vor. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Die injizierbare Mivacron -Lösung ist sauer (pH-Wert ca. 4,5) und darf weder in derselben Spritze mit stark alkalischen Lösungen (z.B. Lösungen von Barbituraten) gemischt, noch zusammen mit diesen Produkten mit derselben Nadel verabreicht werden. Mivacron ist mit bestimmten Produkten kompatibel, die während einer Operation verwendet werden, z.B. Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Droperidol und Midazolam. Wenn andere Produkte mit derselben Nadel oder Dauerkanüle wie Mivacron verabreicht werden, ist es wichtig, daß jedes Produkt durch Spülung mit einer physiologischen Flüssigkeit entfernt wird. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate. Angesichts der Tatsache, daß Mivacron keine Konservierungsmittel enthält, muß der Gebrauch unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Jede Verdünnung ist unmittelbar vor dem Gebrauch zuzubereiten. Offene und unverbrauchte Ampullen müssen vernichtet werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern um den Inhalt vor Licht zu schützen Nicht einfrieren. Page 10 of 12 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Packung mit 5 Ampullen à 5 ml Packung mit 5 Ampullen à 10 ml Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröβen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Zubereitung und Stabilität der Perfusion Mivacron kann in Form einer Perfusionslösung mit folgenden Perfusionsflüssigkeiten verabreicht werden: - 0,9 %ige Natriumchloridlösung - 5 %ige Glukoselösung - 0,9 %ige Natriumchlorid- und 5 %ige Glukoselösung - Ringer-Laktatlösung Verdünnungen im Verhältnis 1 Teil injizierbare Lösung Mivacron und 3 Teile Perfusionsflüssigkeit, die eine Konzentration von 0,5 mg/ml ergeben, sind bei 30°C mindestens 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Angesichts der Tatsache, daß Mivacron keinerlei Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen, die Verdünnungen unmittelbar vor der Verabreichung zuzubereiten und überschüssige Lösungen zu vernichten. Mivacron Injektion kann auch unverdünnt für Perfusion verwendet werden. Gebrauchsanweisung zum Öffnen der Ampullen Ampullen die mit einem Öffnungssystem OPC (One Point Cut) ausgestattet sind, müssen gemäß folgenden Anweisungen geöffnet werden: Unteren Teil der Ampulle mit einer Hand festhalten wie in Abbildung 1 dargestellt. Oberen Teil der Ampulle mit der anderen Hand greifen, der Daumen liegt dabei auf dem farbigen Punkt und drückt, wie in Abbildung 2 dargestellt. Page 11 of 12 Abbildung 1 7. Abbildung 2 INHABER DER ZULASSUNG GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Site Apollo Avenue Pascal 2-4-6 1300 Wavre 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Mivacron 10 mg/5 ml Injektionslösung Mivacron 20 mg/10 ml Injektionslösung BE172076 BE172067 Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 27/11/1995 Datum der Verlängerung der Zulassung: 10/05/2012 10. STAND DER INFORMATION 08/2016 Das Zulassungsdatum: 08/2016 Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Belgien/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tel: + 32 (0)10 85 52 00 Page 12 of 12
