1/2015 - Co-Analgetika spielen zunehmend eine Rolle in der

Freies Thema
Co-Analgetika spielen zunehmend
eine Rolle in der Schmerzbehandlung
W
ie schon die Definition der
Arzneimittelgruppe der „CoAnalgetika“ oder „adjuvanten Analgetika“, ist auch deren Stellenwert
in der Schmerztherapie mit nicht geringen
Unschärfen behaftet. Nichtsdestotrotz
gewinnen sie zunehmend an Bedeutung,
insbesondere vor dem Hintergrund der
teilweise limitierten Einsatzmöglichkeiten
der klassischen nicht-opioiden und opioiden Analgetika einerseits und dem zunehmenden Anspruch auf eine effiziente
Schmerztherapie auch in schwierigen Fällen andererseits. Unser Beitrag soll einen
kompakten, Mechanismus-basierten Überblick über die wichtigsten, in Österreich für
diese Indikation zugelassenen Pharmaka
bieten.
Unter Co-Analgetika verstehen wir Wirkstoffe, die überwiegend nicht zur Behandlung von Schmerzen entwickelt wurden, die jedoch direkt an Neuronen der
Schmerzbahn wirken. Dabei sind unter
„Schmerzbahn“ sowohl alle untereinander vernetzten neuronalen Strukturen der
aufsteigenden Bahnen als auch der absteigenden Bahnen zusammengefasst. Dies
ist deshalb gerechtfertigt, da eine Aktivierung aufsteigender Bahnen zu höheren
Hirnregionen, die uns die komplexe dynamische Empfindung Schmerz vermittelt,
stets mit einer Aktivierung schmerzmodulierender absteigender Bahnen verknüpft
ist. Bei Schmerzreizen ist die gleichzeitige
Aktivierung endogener pronozizeptiver
und antinozizeptiver Systeme die Norm.
Co-Analgetika greifen in dieses System
ein, indem sie das pronozizeptive System
hemmen oder das antinozizeptive System
stärken.
Wir berücksichtigen hier nur Substanzen,
die auch offiziell zur Schmerztherapie zugelassen sind und wegen ihrer systemischen Wirkungen eingesetzt werden. Dazu gehören neben einigen Antidepressiva
und Antikonvulsiva auch Esketamin und
Ziconotid. Lokalanästhetika und Capsaicin
entsprechen mechanistisch gesehen auch
Von
UNIV.-PROF. DR.
ULRIKE HOLZER
Institut für Experimentelle und Klinische
Pharmakologie an der
Medizinischen Universität Graz
Univ.-Prof. Dr.
Josef Donnerer
Stellvertretender Vorstand des Instituts für
Experimentelle und
Klinische Pharmakologie
an der Medizinischen
Universität Graz;
Vorstandsmitglied
der ÖSG
Antidepressiva und Antiepileptika
bei neuropathischen Schmerzen
Die hier genannten Antidepressiva und Antiepileptika sind als Co-Analgetika im Wesentlichen bei neuropathischen Schmerzen
indiziert. Diese entstehen durch pathologische Veränderungen (häufig infolge
von Schädigungen) im peripheren oder
zentralen Nervensystem und gehen mit
Sensibilisierungsvorgängen im Bereich
der Schmerzbahn einher. Dabei kann es zu
vermehrter Expression von spannungsabhängigen Natrium- oder Calciumkanälen
kommen, was die Entstehung von ektopischen Entladungen, die Weiterleitung von
Nervenimpulsen bzw. die Freisetzung pronozizeptiver Transmitter begünstigt. Auf
spinaler Ebene wurden komplexe Veränderungen der Empfindlichkeit von pro- und
antinozizeptiven Neuronen beschrieben,
die in Summe die Weiterleitung von Signalen afferenter Nerven verstärken.
Da in der Praxis bei einem einzelnen Patienten nicht festgestellt werden kann,
welcher der nozizeptiven Prozesse im Fall
einer Neuropathie verstärkt ist, beruht die
Auswahl des Medikaments nach wie vor
auf den Empfehlungen aus Ergebnissen
klinischer Studien und der individuellen
Verträglichkeit. Die Dosiseinstellung muss
individuell erfolgen, die Dosistitration kann
mühsam sein, und nicht selten sind auch
Versuch und Irrtum nötig, um überhaupt
das wirksame Pharmakon zu ermitteln.
Abbildung 1: Schematische Darstellung nachgewiesener Angriffspunkte von Co-Analgetika im
ZNS (1 Amitriptylin, 2 Duloxetin, 3 Gabapentin/
Pregabalin, 4 Carbamazepin, 5 Esketamin, 6 Ziconotid) NA Noradrenalin, 5-HT Serotonin, Glu
Glutamat
unserer Definition von Co-Analgetika, jedoch werden sie primär topisch angewendet und daher hier nicht besprochen.
Viele der sogenannten Co-Analgetika beeinflussen gerade die Veränderungen,
welche die Chronifizierung von Schmerzen
ausmachen, besonders günstig (Abbildung 1). So führt die Reuptake-Hemmung
für Noradrenalin und Serotonin durch die
Antidepressiva zu einer erhöhten Konzentration dieser Amine im synaptischen Spalt,
was das endogene antinozizeptive System verstärkt und zu einer verminderten
Freisetzung von Schmerztransmittern am
ersten Neuron der Schmerzbahn im Rückenmark führt. Interessanterweise ist für
einen therapeutischen Effekt die gleichzeiSchmerz nachrichten
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tige Erhöhung sowohl der noradrenergen
als auch der serotonergen Transmission
besonders günstig. Während für Trizyklische Antidepressiva (TCA) und Selektive
Serotonin- und Noradrenalin-ReuptakeHemmer (SNRI) in Metaanalysen Numberneeded-to-treat-(NNT)-Werte von 2,5 bis
5 errechnet wurden, haben sich verschiedene SSRI als deutlich weniger bis gar
nicht wirksam erwiesen. Die TCA, von denen in Österreich nur Amitriptylin auch zur
Schmerzbehandlung zugelassen ist, haben
zusätzlich noch die Fähigkeit, durch die
Blockade von Natriumkanälen die schnelle
Reizweiterleitung und damit auch indirekt
die Freisetzung von nozizeptiven Transmittern zu reduzieren. Der Antagonismus
an NMDA-Rezeptoren wird für die antihyperalgetische Wirkung von Amitriptylin
verantwortlich gemacht, er geht jedoch
nicht mit einer eigentlich analgetischen
Wirkung ohne vorherige Sensibilisierung
einher. Von den TCA sind zur Schmerztherapie meist nur niedrigere Dosen als bei
Depression notwendig, was den Vorteil
von geringeren Nebenwirkungen mit sich
bringt (Tabelle 1). Dennoch sollen wegen
der anticholinergen Wirkungen, die ein
Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen
und kognitive Einschränkungen mit sich
bringen, TCA bei älteren Patienten grundsätzlich vermieden werden. Von Duloxetin
werden jedoch für alle Indikationen die
gleichen Dosen benötigt. Obwohl die analgetische Wirkung unabhängig von der
antidepressiven zu sehen ist, ist Duloxetin
naturgemäß besonders auch für Patienten
mit komorbider Depression geeignet.
Hemmstoffe von Ionenkanälen, wie die
hier besprochenen Antikonvulsiva, vermindern generell die Schmerzweiterleitung
durch Reduktion hochfrequenter Entladungen und Dämpfung der Erregbarkeit
von Neuronen, womit auch eine reduzierte Transmitterfreisetzung einhergeht.
Während Carbamazepin alle diese Effekt
durch frequenzabhängige Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle bewirkt,
hemmen die Gabapentinoide Gabapentin
und Pregabalin bestimmte spannungsabhängige Calciumkanäle, die bei vielen
Arten von neuropathischen Schmerzen
vermehrt exprimiert werden. Dadurch wird
in erster Linie die Transmitterfreisetzung
reduziert. Experimentelle Befunde deuten
darauf hin, dass dies nicht an allen Synapsen gleichmäßig geschieht, sondern dass
im Rückenmark die Freisetzung von Glutamat, Substanz P und CGRP stärker betroffen ist als die Freisetzung von MonoaminTransmittern. Pregabalin ist wegen seiner
anxiolytischen Wirkung besonders auch
für Patienten mit zusätzlichen Angststörungen geeignet. Während Gabapentinoide in erster Linie eine gute Wirksamkeit
Tabelle 1: Trizyklische Antidepressiva – Selektive Reuptake-Hemmer
Wirkmechanismus Amitriptylin (Saroten®)*
Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin
Rezeptorprofil
Antagonismus an α1-Adrenozeptoren, Histamin-H1-Rezeptoren, muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren, Glutamat-NMDA
Rezeptoren; Glutamat-NMDA-Rezeptoren; Blockade von Na+-Kanälen
Indikationen in der
1. Wahl bei schmerzhafter Polyneuropathie, postherpetischer
Schmerztherapie
Neuralgie, zentralen Schmerzen (nach Schlaganfall)
Positive klinische Studien für schmerzhafte diabetische Neuropathie, Postmastektomieschmerzen, Fibromyalgie
Duloxetin (Cymbalta®)**
keine Wirkung an Rezeptoren
1. Wahl bei schmerzhafter
diabetischer Neuropathie
nur geringe Wirkung bei
Fibromyalgie
Nicht ausreichend wirksam bei HIV-assoziierter, Chemotherapieinduzierter und Karzinom-assoziierter Neuropathie,
Phantomschmerzen, Ischiassyndrom
NNT (95 % Amitriptylin: 3,6 (3–4,5)4; 4,6 (3,6–6,6)5
Konfidenzintervall
„TCAs“: 2.1 (1.9–2.6)6
in Klammer)
Duloxetin: 5 (4–7)7
„SNRIs“: 5.0 (3.9–6.8)6
Dosierung
10–150 mg/d am Abend
Anfangsdosis 20–30 mg/d,
Erhaltungsdosis 60–120 mg/d
Nebenwirkungen
Sedierung, Erniedrigung der Krampfschwelle, atropinartige Neben-
wirkungen, orthostatische Hypotension, bei hohen Dosen Herz-
rhythmusstörungen
Übelkeit (v. a. zu Therapiebeginn), Antriebssteigerung,
Schlafstörungen, Erniedrigung der Krampfschwelle, Schwindel,
Kopfschmerzen, erhöhte Leber-
enzymwerte
* In Deutschland und der Schweiz sind zusätzlich Clomipramin und Imipramin zur Schmerzbehandlung zugelassen, in der Schweiz auch Trimipramin.
Diese haben gegenüber Amitriptylin den Vorteil, dass sie nicht sedierend wirken.
** Venlafaxin zeigt ähnlich gute Therapieergebnisse wie Duloxetin, kann aber im deutschsprachigen Raum nur off-label verwendet werden.
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Schmerz nachrichten
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gegen neuropathische Schmerzen zeigen,
ist Carbamazepin, wie auch off-label Oxcarbazepin und Valproinsäure, in erster
Linie gegen anfallsartig einschießende
neuralgische Schmerzen gut wirksam. Beiden Klassen von Antikonvulsiva ist eine sedierende Wirkkomponente eigen (Tabelle
2). Bei den Antikonvulsiva ist zur Schmerztherapie die gleiche Dosis wie bei Epilepsie
notwendig. Vorsichtige Dosistitration hilft
im Allgemeinen, die Nebenwirkungen geringer zu halten.
Esketamin für akute Schmerzen
Die bisher genannten Co-Analgetikagruppen sind aufgrund ihrer Wirkmechanismen
primär für chronische Schmerzen geeignet.
Esketamin fungiert als nicht-kompetitiver
Antagonist des Schmerztransmitters Glutamat am NMDA-Rezeptor und könnte eigentlich für sich in Anspruch nehmen, ein
prototypisches Analgetikum zu sein, wären
da nicht die psychotomimetischen und narkotischen Effekte bei höherer Dosierung.
Wegen dieses direkten Angriffspunktes
ist es ideal für akute Schmerzen geeignet
(Tabelle 3). Bei Patienten mit chronischen
Schmerzen wurde auch eine Aktivierung
des absteigenden antinozizeptiven Systems durch Esketamin nachgewiesen, was
zur guten Wirkung gegen neuropathische
Schmerzen beitragen kann. Allerdings ist
für eine länger anhaltende Schmerzreduktion eine mehrtägige Infusion unter stati-
onären Bedingungen nötig. 1 Daher kann
Esketamin bei chronischen, v. a. Karzinomassoziierten Schmerzen nur als Mittel dritter Wahl angesehen werden. Allerdings ist
es zur Kombination mit Opioiden geeignet.
Ziconotid nur intrathekal
applizieren
Das Oligopeptid Ziconotid ist ein Antagonist des spannungsabhängigen N-TypCalciumkanals und hemmt dadurch den
präsynaptischen Calciumeinstrom und damit die Freisetzung der Schmerztransmitter Glutamat und Substanz P (Tabelle 3).
Wegen des ubiquitären Vorkommens der
N-Typ-Calciumkanäle im ZNS darf es aber
nur intrathekal mittels Schmerzpumpe ap-
Tabelle 2: Antikonvulsiva
Gabapentin (GBP, Neurontin®, Generika), Pregabalin (PGB, Lyrica®)
Wirkmechanismus Blockade bestimmter spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle, die besonders nach Nervenschädigungen exprimiert werden
Indikationen in der
1. Wahl bei schmerzhaften Polyneuropathien (PN), Schmerztherapie
postherpetischer Neuralgie (PHN), zentralen Schmerzen
Teilweise wirksam bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie (DNP), Phantomschmerzen
Carbamazepin (Tegretol®, Neurotop®)
Blockade spannungsabhängiger Na+-Kanäle
1. Wahl bei Trigeminusneuralgie*
Weitere zugelassene Indikationen:
Glossopharyngeusneuralgie, schmerzhafte diabetische Neuropathie
Nicht ausreichend wirksam bei CRPS, HIV-assoziierter und
Chemotherapie-induzierter NP
NNT (95 % GBP: PN: 6.4 (4.3–12); PHN: 4.3 (3.3–6.1)6 PHN: 8,0 (6,0–12);
Konfidenzintervall
DNP: 5,9 (4,6–8,3)8
in Klammer)
PGB: PN: 4.5 (3.6–5.9); PHN: 4.2 (3.4–5.4); zentrale Schmerzen 5.6 (3.5–14)6
PHN: 3,9 (3,1–5,1); DNP: 5,0 (4,0–6,6); Fibromyalgie: 11 (7,1–21)9
Trigeminusneuralgie: 2.6 (2,2–3,3)10
„SNRIs“: 5.0 (3.9–6.8)6
Dosierung
GBP: 100–300 mg 1–3 x tgl., maximal 3.600 mg/d in 3 Einzeldosen
100–400 mg/d, maximal 1.200 mg/d
in 3–4 Einzeldosen
Nebenwirkungen
Müdigkeit, Schwindel, Ataxie (cave: Therapie nicht plötzlich absetzen! Auch bei Patienten, die nicht unter
Epilepsie leiden, sind Krampfanfälle möglich.)
„Chronische Neuropathien“
1,7 (1,5–2,0)11 PN 3.7 (2.6–6.4)6
PGB: 150–600 mg/d in 2–3 Einzeldosen
GBP: Leukopenie, periphere Ödeme (lassen mit Dauer der
Behandlung nach) PGB: leichte gastrointestinale Störungen, Diplopie, Euphorie
oder Reizbarkeit, Gewichtszunahme
Übelkeit, Kopfschmerzen, Diplopie, erhöhte Leberenzymwerte, Flüssigkeits-
retention mit Gewichtszunahme, Leuko-
penie, Thrombopenie, Exantheme
(Toleranzentwicklung bei einschleichen-
der Therapie)
* Oxcarbazepin wird in dieser Indikation von der American Academy of Neurology und der European Federation of Neurological Societies ebenfalls
als Mittel 1. Wahl empfohlen und hat ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als Carbamazepin, kann aber nur off-label verwendet werden.
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Schmerz nachrichten
pliziert werden. Bei Verabreichung außerhalb des ZNS würde es rasch von Peptidasen hydrolysiert werden. Nebenwirkungen
können eine schwere Ausprägung zeigen,
sind aber nach Absetzen komplett reversibel. Eine Behandlung mit Ziconotid darf
nur durch erfahrene Schmerztherapeuten
in spezialisierten Zentren durchgeführt
werden. Etwa 50 Prozent der behandelten
Patienten profitieren von Ziconotid.
Co-Analgetika auch als BasisSchmerztherapeutika
Bei starker Schmerzsymptomatik können
Co-Analgetika die Wirkung der klassischen
Opioid- und Nicht-Opioidanalgetika verstärken, indem sie an zusätzlichen Punkten der Schmerzbahn angreifen. Alternativ
kann es durch derartige Kombinationen
auch möglich werden, mit niedrigeren
Dosen der Einzelkomponenten bei weniger Nebenwirkungen auszukommen. Das
Prinzip, dass Co-Analgetika immer nur als
Add-on zu klassischen Analgetika eingesetzt werden sollten, ist aufgrund klinischer
Erfahrungen überholt – in einigen Indikationen werden sie ohne nicht-opioide oder
opioide Analgetika als Basis-Schmerztherapeutika eingesetzt, in Einzelfällen auch
Kombinationen verschiedener Co-Analgetika. So hat eine kürzlich publizierte Vergleichsstudie gezeigt, dass bei schmerzhafter peripherer diabetischer Neuropathie
die Standarddosis-Kombinationstherapie
mit Duloxetin und Pregabalin eine Option
im Vergleich zur Dosisausreizung der Einzelsubstanzen bietet.2 Bei schmerzhafter
diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie war die Kombination von
Gabapentin mit Nortriptylin besser wirksam als die jeweiligen Einzelsubstanzen.3
Fazit
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Co-Analgetika eine heterogene
Medikamentengruppe darstellen. Sie haben aber längst ihre ursprünglichen Grenzen in der Schmerztherapie übersprungen.
Nachdem immer mehr und mehr spezifische pathophysiologische Mechanismen entlang der Schmerzbahn gefunden
werden, die nicht gut auf die klassischen
nicht-opioiden und opioiden Analgetika
ansprechen, kann den Co-Analgetika bei
einer Reihe von Schmerzsyndromen eine
eigenständige Rolle zugesprochen werden.
Literatur:
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“COMBO-DN study – a multinational, randomized,
double-blind, parallel-group study in patients
with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain.
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3 Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC,
Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin, alone
and in combination for neuropathic pain: a doubleblind, randomised controlled crossover trial. Lancet.
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Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD008242. DOI:
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Cochrane Database of Systematic Reviews 2009,
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Cochrane Database Syst Rev. 2011, Art. No.:
CD005451. DOI: 10.1002/14651858.CD005451.pub2
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Weiterführende Literatur:
Beubler E. Kompendium der medikamentösen
Schmerztherapie. Wirkungen, Nebenwirkungen und
Kombinationsmöglichkeiten. 5. Aufl. 2012, Wien, Springer-Verlag
Cascorbi I, Sorge JM, Strumpf R. Analgetika und Koanalgetika: Anwendung, gesetzliche Grundlagen und
Probleme. In: Baron R et al. (Hrsg.), Praktische Schmerzmedizin. 2013, Berlin-Heidelberg, Springer-Verlag, pp.
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Tabelle 3: Esketamin – Ziconotid
Wirkmechanismus Esketamin (Ketanest®)Ziconotid (Prialt®)
Nicht-kompetitive Hemmung von NMDA-Rezeptoren,
Verstärkung des absteigenden antinozizeptiven
Systems
Hemmung von N-Typ Ca2+-Kanälen,
damit Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung
Indikationen
Starke Schmerzen in der Notfallmedizin, 3. Wahl bei
opiatresistenten Tumorschmerzen und neuropathischen Schmerzen (v. a. Phantomschmerz, postherpetische Neuralgie)
Tumor-assoziierte oder neuropathische
Schmerzen bei Versagen einer Therapie
mit intrathekalen Opioiden
Dosierung
Notfallmedizin: 0,25–0,5 mg/kgKG i.m. bzw. 0,125–0,25 mg/kgKG langsam i.v.
Beginn mit 0,5 µg/d, Steigerung
bis max. 21 µg/d
Nebenwirkungen
psychotomimetische Wirkung (dagegen Vorbehandlung in > 10 Prozent der Behandelten Schwindel, mit Benzodiazepinen oder Clonidin), Erhöhung des
Übelkeit, Nystagmus, Verwirrtheit, Delir und
Sympathikotonus, starke Erhöhung der Leberwerte bei
andere neuropsychiatrische Symptome,
wiederholter Anwendung
weniger häufig auch Harnverhaltung,
Obstipation, Hypotonie
Schmerz nachrichten
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