State-of-the-Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten Michael GABRIEL AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin 18. Jänner 2013 OGN – Zell am See Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär vorkommenden Tumore entspringt dem Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5%) bzw. dem Bronchopulmonalsystem (ca. 25,3%). Diese Art der Tumore zeigen häufig typische klinische Symptome (Diarrhoe oder Flush), verursacht durch biogene Amine, Neuropeptide und Neurotransmitter des Tumorgewebes (funktionell-aktiv) Bei 40-60% aller Patienten liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen vor. Somatostatinrezeptorexpression !! Folie 2 In: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 Folie 3 „Rezeptor-mediierte-Bildgebung“ Als Beispiel das Somatostatin – Analogon ([68Ga]DOTA-TOC) [68Ga]DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol) Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR) Metabolisierung Tumorzelle Anreicherung Affinity Profiles: Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 1):S103–S112 Folie 5 Radionuklidpeptidtherapie Folie 6 Lutetium-177 versus Yttrium-90 Nuklid Halbwertszeit (d) Zerfallsart Max. BetaEnergie (MeV) Optimaler Durchmesser von Läsionen 90Y 2,7 Beta 2,27 3,4 cm 177Lu 6,7 Beta, 0,497 2 cm Gamma Physikalische Charakteristika von derzeit am meisten verwendeten Radionukliden für die Radionuklidtherapie mit markierten SST-Analoga 177Lu ist durch seine Beta- und Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann zugleich für die Szintigraphie und Dosimetrie genutzt werden. Folie 7 Combination Radionuclide Therapy Using 177Lu- and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs Marion de Jong et al. J Nucl Med (46): 2005, suppl 1:13S-17S. Folie 8 Therapiemodalität: Bei wem? Wie? Wann? Folie 9 Indikationen: 1. Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei Patienten mit metastasierten / inoperablen Tumoren mit deutlicher SSTR-Expression in der nuklearmedizinischen Bildgebung (Szintigraphie / PET) 2. In erster Linie bei Patienten mit Tumoren neuroendokrinen Ursprungs Folie 10 Kontraindikationen: • Schwangerschaft und Stillzeit • Läsion(en) die keine SSTR-Expression aufweist(en) • Lebenserwartung < 3 Monaten • Karnofsky-Index < 50% • Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin > 1.7 mg/dl, 24 h-KreatininHarnausscheidung < 70 ml/min, GFR < 30ml/min) • Ausgeprägte Blutbildveränderungen • CRP-Anstieg als Indikator für eine akute Entzündung • Laufende antitumorale Therapie wie Chemotherapie,… • Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT individuell zu entscheiden Folie 11 Cave! - Nierenfunktion Diabetes Mellitus Arterielle Hypertonie Bodei L et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1847–1856 Protokolle: 90Y-DOTA-TOC 177Lu-DOTA-TATE 2-4 Einzelgaben 4 Einzelgaben 2000-4400 MBq Einzeldosis 7400 MBq Einzeldosis Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-Oct Therapiebegleitende Dosimetrie Abstand zw. den Therapien, 6-8 Wochen Abstand zw. den Therapien, 6-10 Wochen „Basler Protokoll“ „Rotterdamer Protokoll“ Folie 13 „Innsbrucker Protokoll“ Folie 14 111In-DOTA-Tyr3-OCTREOTIDE Dosimetrie Primärtumor: >50 Gy/GBq Lebermetastasen: >20 Gy/GBq 24h p.i. 48h p.i. Treatment Algorithm. Folie 16 Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 ??? Algorithm for the treatment of patients with inoperable and/or metastasized GEPNETs. Kwekkeboom et al. Endocrine-Related Cancer (2010) Folie 17 1. Interdisziplinäres Management („Tumorboard“) 2. Zentrumsbildung Folie 18 Ergebnisse – 90Y-DOTA-TOC Folie 19 2/3 objektives Ansprechen resp. Stabilisierung + Besserung der Symptome bei einem Großteil der Patienten mit Carcinoidsyndrom J Clin Oncol 28:1652-1659 Gutes Therapieansprechen korreliert mit einem längeren Überleben ! - Analyse in 1109 Patienten J Clin Oncol 29:2416-2423. Ergebnisse – 177Lu-DOTA-TATE Folie 22 Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2008: 26:2124-2130. Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts. Analyse der Toxizität in 504 Pts. Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq 4 Therapiezyklen Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen Wirksamkeit Median Time to Progression in Patienten, die keine PD hatten: 40 Mo. Median OS von der Diagnose: 128 Mo. Verglichen mit historischen Kontrollen Überlebensvorteil von 40 – 72 Mo. Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130. Prädiktoren für gutes Therapieansprechen + hoher initialer Tumoruptake geringe Lebermetastasierung geringer KarnofskyIndex hohe Tumorload Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 23:2754-2762. Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben 177Lu-DOTA-TATE; Posttherapeutischer Scan Patientin der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Innsbruck Folie 27 Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130. Folie 28 68Ga vor PRRT 68Ga nach PRRT 18F-FDG nach PRRT 34-jähriger Patient mit einem metast. NE-Pankreastumor vor und nach PRRT; CT vor PRRT CT nach PRRT Gabriel et al. J Nucl Med. (2009), 50:1427-1434 Folie 29 Zeichen einer Entdifferenzierung mit prognostisch schlechtem Verlauf Nebenwirkungen Akute: - Übelkeit in 25%, Erbrechen in 10% - Hormon-bezogene Krise in 6 Pts. Subakute: - Hämatolog. NW: WHO III,IV in 9,5% - passagerer Haarverlust: 62% der Pts. Schwerwiegende NW in 9 Pts.: - Niereninsuffizienz in 2 Pts. - Leberschaden in 3 Pts. - MDS in 4 Pts. Folie 30 Quality of Life in 265 Patients with Gastroenteropancreatic or Bronchial Neuroendocrine Tumors Treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Khan et al. J Nucl Med 2011; 52:1361–1368 1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life (QOL), Karnofsky Index, and symptoms improved clinically significant . 2. There was no decrease in QOL in patients who had no symptoms before therapy. 3. Improves the patients’ self-assessed QOL. Folie 31 Improved Control of Severe Hypoglycemia in Patients with Malignant Insulinomas by Peptide Receptor Radionuclide Therapy van Schaik E et al. J Clin Endocrinol Metab 2011 1. Five patients with metastatic insulinomas had stable disease for a mean period of 27 months. During these months, the patients were without any hypoglycemic episodes. Finally, three of five patients died because of progressive disease. 2. PRRT can stabilize tumor growth and can be very successful in further controlling severe hypoglycemia in malignant insulinomas. 3. This resulted in improved survival outside the hospital setting. Folie 32 68Ga-PET im Nov. 2010 68Ga-PET im Mai 2011 Insulinom, Primum im Pankreasschwanz mit ausgedehnter hep. Filial. Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC - Gesamtaktivität von 8580 MBq Zusammenfassung: Folie 34 Wirksamkeit der PRRT Author, year n Compound % Remission Otte A, 1999 29 Y-90-DOTA-TOC 40 Paganelli G, 2001 30 Y-90-DOTA-TOC 23 Waldherr C, 2001 41 Y-90-DOTA-TOC 24 Virgolini I, 2002 154 Y-90-DOTA-LAN 14 Waldherr C, 2002 39 Y-90-DOTA-TOC 23 Chinol M, 2002 256 Y-90-DOTA-TOC 20 Teunissen JJ, 2004 50 Lu-177-DOTA-TATE 48 Paganelli G, 2002 87 Y-90-DOTA-TOC 28 Kwekkeboom DJ, 2005 131 Lu-177-DOTA-TATE 28 Forrer F, 2005 27 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25 Forrer F, 2006 116 Y-90-DOTA-TOC 27 Frilling A, 2006 20 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25 *In case of progression after 90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TOC Folie 35 was used mean: 24% range: 14-48% Zusammenfassung (2): Rel. vergleichbare Ergebnisse; Lu-177 und Y-90; Passageres NW-Profil; v.a. GI-NW, hämatologische NW; Cave – dauerhafte Nierenschäden; speziell bei höheren Einzeldosen, Vorschäden, hoher Nierenuptake,… Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für QOL. Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere Ergebnisse; Responder zeigen auch ein längeres progressionsfreies Überleben Folie 36 Quo Vadis? - Herausforderungen für die Zukunft Folie 37 1. Therapiemodalität: - Fraktioniert vs. hochdosierte Aktivitäten; - Lu-177 / Y-90 2. Kombinationen mit anderen Therapie-(formen), z.B.: Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,… 3. Neue Isotope: Bi-213,… 4. Verbesserter Nierenschutz 5. Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev. auch im (neo-)adjuvanten Setting 6. Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten 7. Finanzierung - Zentrumsbildungen Folie 38 Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit! Folie 39