Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt

Definitive
RTx - CTx
Neoadjuvante/
präoperative Therapie
Operation
Falk
Gastro-Kolleg
Oberer
GI-Trakt
Perioperative
Therapie
Adjuvante Therapie
Diagnostik und neue
(neo)adjuvante Therapieansätze
beim Magenkarzinom
Zusammenfassung
Prof. Dr. W. Fischbach
Medizinische Klinik II und Klinik für
Palliativmedizin
Klinikum Aschaffenburg
Akademisches Lehrkrankenhaus
der Universität Würzburg
Am Hasenkopf
63739 Aschaffenburg
Das Magenkarzinom stellt unverändert eine therapeutische Herausforderung dar.
Nachdem die Prognose der Patienten trotz ausgefeilter chirurgischer Techniken nach
wie vor schlecht blieb, haben sich in den letzten Jahren zunehmend (neo)adjuvante
Therapieansätze entwickelt. Sie umfassen die präoperative (neoadjuvante), perioperative
(prä- und postoperative) und die adjuvante (postoperative) Chemotherapie sowie die
kombinierte Radiochemotherapie in diesen klinischen Situationen. Die vorliegende
Arbeit gibt einen Überblick über die Therapieergebnisse und die erforderlichen Maßnahmen in Diagnostik und Staging.
Schlüsselwörter
Magenkarzinom | Diagnostik | Staging | (neo)adjuvante Therapie
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
Titelbild: Verschiedene multimodale Therapieansätze beim Magenkarzinom
31
Diagnostik und neue (neo)adjuvante Therapieansätze
beim Magenkarzinom
Einleitung
Die Therapie des Magenkarzinoms erfolgt zunehmend individualisiert auf dem Boden
von Tumorhistologie, Grading, Lokalisation, Ausbreitungsstadium und Allgemein­
zustand des Patienten. Dies wird besonders deutlich in den (neo)adjuvanten und
­multimodalen Therapieansätzen der letzten Jahre. Hierüber soll nachfolgend eine
Übersicht gegeben werden. Die endoskopische und die chirurgische Therapie des
­Magenkarzinoms sind ebenso wenig Gegenstand dieser Arbeit wie die palliative
­Therapie, da diese den Umfang des Manuskripts sprengen würden.
P Es ist eine individualisierte Therapie
des Magenkarzinoms angesagt.
Klassifikation und Epidemiologie
Üblicherweise werden die Magenkarzinome nach der WHO-Klassifikation (Tab. 1)
und nach der Lauren-Klassifikation eingeteilt. Letztere beinhaltet einen intestinalen und einen diffusen Typ, die sich durch Lokalisation, Wachstumsmuster und Prognose unterscheiden. Einen Sondertyp stellt das szirrhöse Magenkarzinom dar.
WHO-Klassifikation der Magenkarzinome
Adenokarzinom
Tab. 1
95%
• papillär
• tubulär
• muzinös
• Siegelringzellkarzinom
Adenosquamöses Karzinom
4%
Andere
selten
• Plattenepithelkarzinom
• kleinzellig
• undifferenziert
Traditionell wird das distale (Nicht-Kardia-)Karzinom vom proximalen oder Kardiakarzinom abgegrenzt. Nach Empfehlung der WHO sollte indessen der Begriff des
Kardiakarzinoms nicht mehr verwendet werden, da die Kardia topografisch schwer zu
definieren ist. Insbesondere vor dem Hintergrund unterschiedlicher operativer Strategien hat sich in Deutschland eine Differenzierung der Typen AEG (adenocarcinoma of
the esophagogastric junction) I–III nach Siewert etabliert:
AEG Typ I: Adenokarzinom des distalen Ösophagus (Barrett-Karzinom)
AEG Typ II: das Kardiakarzinom im engeren Sinn
AEG Typ III: Karzinome des proximalen Magendrittels
Die Inzidenz des Magenkarzinoms geht seit Jahrzehnten kontinuierlich zurück. So haben sich in Japan, Deutschland und den USA bei unterschiedlichen Absolutzahlen die
altersstandardisierten Mortalitätsraten seit Mitte des 20. Jahrhunderts in etwa halbiert
(Abb. 1).
32
Abb. 1
Altersstandardisierte Mortalitätsraten (nach [1])
Frauen
Männer
Japan
Standardisierte Mortalitätsrate
Standardisierte Mortalitätsrate
Japan
Deutschland
Deutschland
USA
USA
1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
Kalenderjahr
Kalenderjahr
Dies liegt an einer geringeren Exposition gegenüber Risikofaktoren (s. dort). Nichtsdestoweniger stellt das Magenkarzinom weltweit immer noch das vierthäufigste Karzinom und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache dar. In Europa wurden im
Jahr 2000 130.810 neu erkrankte Magenkarzinomfälle diagnostiziert. Dies entspricht
einem Anteil von 22,6% unter allen gastrointestinalen Karzinomen [1]. Die Inzidenz
des Magenkarzinoms liegt derzeit bei etwa 25 pro 100.000 für Männer und bei 9 pro
100.000 für Frauen. Die EUROCARE-4-Studie, die das Überleben bei Krebserkrankungen in den Jahren 2000 bis 2002 analysierte, bestätigte die unverändert schlechte
Prognose des Magenkarzinoms [2]. Die altersadaptierte 5-Jahres-Überlebensrate lag
bei knapp 25% (Abb. 2).
P Das Magenkarzinom geht in seiner
Häufigkeit zurück, weist aber eine der
höchsten krebsbedingten Sterblichkeitsraten auf.
Abb. 2
Krebsmortalität in Europa (nach [2])
Altersadaptiertes 5-Jahres-Überleben
97,3
Hodenkrebs
Melanom
86,1
Schilddrüse
83,2
Brustkrebs
79
Prostatakrebs
77,5
24,9
24,9%
Magenkrebs
10,9
Lungenkrebs
0
50
100
150
33
Risikofaktoren und Prävention
Die großen regionalen Unterschiede in der Häufigkeit des Magenkarzinoms weisen
auf den Einfluss exogener Faktoren in seiner Entstehung hin. Hierfür sprechen auch
die Ergebnisse von Migrantenstudien. Ethnischen und genetischen Faktoren kommt
ebenfalls eine gewisse Bedeutung zu. Zweifelsohne hat das Magenkarzinom eine
multifaktorielle Genese. Es gibt anerkannte Schutz- und Risikofaktoren, die in Tabelle 2
zusammengefasst sind.
Schutz- und Risikofaktoren des Magenkarzinoms
Schutzfaktoren
Risikofaktoren
Frisches Obst
Hoher Salzkonsum
Frisches Gemüse
Pökeln, Räuchern
Betacaroten
Hoher Nitratgehalt des Trinkwassers
Ascorbinsäure
Rauchen
Helicobacter-pylori-Eradikation
Helicobacter pylori
Acetylsalicylsäure/
nicht-steroidale Antirheumatika
Niedriger sozioökonomischer Status
Tab. 2
Blutgruppe A
Typ-A-Gastritis/Perniciosa
Morbus Ménétrier
Magenstumpfkarzinom
Familiäre Belastung
Eine besondere Bedeutung kommt der Helicobacter-pylori-Infektion zu. Sowohl
zahlreiche epidemiologische Daten, experimentelle Untersuchungen als auch prospektive Beobachtungs- und Interventionsstudien unterstreichen die pathogenetische Bedeutung des H. pylori für das Magenkarzinom und belegen die richtige Einstufung des Bakteriums als Gruppe-I-Karzinogen, die die WHO bereits 1994 vorgenommen
hat [3]. Dennoch wird eine Keimeradikation allein aus karzinoprotektiver Indikation
nicht allgemein empfohlen. Gemäß der deutschen S3-Leitlinie aus dem Jahr 2009
kann sie aber sehr wohl bei Risikopersonen erfolgen [6]. Hierzu zählen Individuen mit
pan- oder korpusdominanter Gastritis (Risikogastritis), Atrophie und nach endoskopischer Resektion eines Magenadenoms oder Frühkarzinoms. Screeninguntersuchungen der asymptomatischen Allgemeinbevölkerung haben in den westlichen Ländern,
im Gegensatz zu Japan, wegen der niedrigen Inzidenz, der geringen Kosteneffektivität und fehlender nicht-invasiver Methoden keinen Stellenwert.
P Helicobacter pylori ist ein ent­
scheidender Risikofaktor für
das Magen­karzinom.
Diagnostik und Staging
Die Ösophagogastroduodenoskopie ist die entscheidende Untersuchung zur
Diagnose des Magenkarzinoms, die selbstverständlich histologisch bestätigt werden muss. Auf die endoskopisch-makroskopische Einteilung der Tumoren (z. B. nach
Borrmann, Paris-Klassifikation) kann hier nicht näher eingegangen werden. Ist die
­Diagnose eines Magenkarzinoms endoskopisch-bioptisch gestellt, so ist ein nachfolgendes Staging obligat. Es dient der Erfassung der Tumorausbreitung (klinisches Stadium – cS) als notwendige Basis für eine differenzierte Therapie. Das Staging ­umfasst
als notwendige Untersuchungen die klinische Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung des supraklavikulären Lymphknotenstatus, eine Abdomensonografie,
ein Abdomen-CT mit oraler und intravenöser Kontrastierung und eine Röntgen­
thoraxaufnahme in 2 Ebenen. Bei AEG-Tumoren ist zudem ein Thorax-CT angezeigt.
Die Endosonografie dient der Erfassung der lokalen Tumorausbreitung (T- und N-Status). Eine systematische Literatursuche hat kürzlich gezeigt, dass endoskopischer
­Ultraschall (EUS), Multidetektor-CT und Magnetresonanztomografie (MRT) im lokalen
Staging von Magenkarzinomen als gleichwertig zu betrachten sind [4]. Das FDG-PET
könnte in Zukunft im Staging von Magenkarzinomen an Bedeutung gewinnen. In
P Nach der histologischen Bestätigung
des Magenkarzinoms ist ein Staging zur
Erfassung des Tumorstadiums und zur
Festlegung der Therapie erforderlich.
34
e­ iner prospektiven Studie an 119 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG I und II) hat sich gezeigt, dass
schon sehr frühzeitig (nach 14 Tagen) mithilfe des PET ein Ansprechen auf eine Induktionschemotherapie zuverlässig vorausgesagt und damit die weitere Therapie gesteuert werden kann [5].
Abbildung 3 zeigt einen Algorithmus der Untersuchungsmethoden im derzeitigen
Staging des Magenkarzinoms.
Diagnostik und Staging des Magenkarzinoms
Abb. 3
Endoskopie + Biopsie:
Diagnose
Ultraschall, CT-Abdomen
Keine
Fernmetastasen
Fernmetastasen
Endosonografie
T3/4 oder N+
T1m
Resektion
T1/2
Palliative
Therapie
Laparoskopie
Keine
Fernmetastasen
Endoskopische Resektion
Neoadjuvante Therapie
Therapie
Definition des Therapieansatzes
Die Therapie des Magenkarzinoms ist in den letzten Jahren immer differenzierter
­geworden. Der Grund hierfür waren in erster Linie die unbefriedigenden Therapie­
ergebnisse der alleinigen Operation. Grundsätzlich sollte, am besten in einem interdisziplinären Ansatz (z. B. im Rahmen der Tumorkonferenz), ein individuelles therapeutisches Konzept festgelegt werden. Ist die Therapie kurativ oder potenziell
kurativ intendiert oder liegt eine palliative Situation vor? Kann die kurative Option
endoskopisch oder chirurgisch erreicht werden? Erhöht eine neoadjuvante oder
­perioperative Chemotherapie die individuelle Heilungschance? Diese Fragen sollten vor Einleitung der Therapie gemeinsam beantwortet werden. Postoperativ stellt
sich die Frage nach der Fortsetzung der präoperativen Chemotherapie vor dem Hintergrund des Allgemeinzustands des Patienten, des Ansprechens auf die neoadjuvante Therapie und des pathologischen Tumorstadiums. Im Einzelfall wird auch über eine
adjuvante oder additive Chemo- oder Radiochemotherapie zu entscheiden sein.
P Vor Einleitung der Therapie muss das
Behandlungsziel definiert werden:
kurativ, potenziell kurativ oder palliativ?
Die neoadjuvante Chemotherapie hat eine Größenreduktion („Downstaging“) des
­Tumors zur Erreichung einer R0-Resektion als Voraussetzung für eine Heilung und
die Elimination verstreuter Tumorzellen zum Ziel, die Ausgangspunkt eines Rezidivs
werden könnten. Letzteres ist auch die Begründung für die perioperative Chemo­
therapie (neoadjuvant plus postoperativ). Eine adjuvante Therapie setzt eine R0-Resektion voraus und zielt auf eine Risikominderung für ein Lokalrezidiv oder eine Metastasierung ab.
Nachfolgend soll auf die neuen Ansätze in der multimodalen Therapie des Magenkarzinoms eingegangen werden. Chirurgische Techniken und die endoskopische Therapie des Magenfrühkarzinoms sind nicht Gegenstand dieser Übersicht. Abbildung 4
zeigt zusammenfassend die Therapiestrategien.
35
Abb. 4
Therapiestrategien beim Magenkarzinom
Stadium I
Stadium II/III
T1m1
Resektabel
Stadium IV
Nicht oder fraglich
resektabel
EMR
Primäre
Resektion
?
R1/2
R0
Adjuvante
RTx-CTx
Additive
RTx-CTx
Präop.
CTx
Metastasierung
Palliative
Therapie
R0
Postop.
CTx
R1/2
Resektion
≥ D1-LD
Nachsorge
Neoadjuvante/perioperative Chemotherapie des Magenkarzinoms
Die neoadjuvante Chemotherapie in den UICC-Stadien II und III kann heute als etabliert gelten, nachdem mehrere große randomisierte Studien ihre Wirksamkeit belegt
haben.
P Die neoadjuvante Chemotherapie
kann in den UICC-Stadien II und III
als Standard betrachtet werden.
Die MAGIC-Studie schloss Patienten mit resezierbaren Adenokarzinomen des Ösophagus (n = 73), der Kardia (n = 58) und des Magens (n = 392) ein [7]. Die Patienten
wurden randomisiert einer alleinigen Operation oder einer Operation mit perioperativer Chemotherapie zugeführt. Die Chemotherapie bestand aus jeweils 3 Zyklen ECF
(Epirubicin 50 mg/m² und Cisplatin 60 mg/m² am Tag 1 sowie kontinuierliche 5-Fluorouracil [FU]-Infusion von 200 mg/m²/Tag über 21 Tage) vor und nach der Operation.
Der Eingriff erfolgte innerhalb von 3–6 Wochen nach dem dritten präoperativen Chemotherapiezyklus bzw. innerhalb von 6 Wochen nach der initialen Randomisierung.
Er wurde im Sinne einer radikalen totalen Gastrektomie oder einer radikalen subtotalen distalen Magenresektion durchgeführt. Das Ausmaß der Lymphknotendissektion
lag im Ermessen des einzelnen Operateurs. Die postoperative Chemotherapie startete
6–12 Wochen nach dem Eingriff. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 4 Jahren waren 149 der kombiniert
behandelten Patienten und 170 der nur Operierten verstorben. Die entsprechenden
5-Jahres-Überlebensraten errechneten sich mit 36% in der Chemotherapiegruppe
und 23% in der nur operierten Gruppe. Dies bedeutet eine 25%ige Reduktion des
Sterberisikos durch die perioperative Chemotherapie. Sie führte auch zu einer sig­
nifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Hazard-Ratio 0,66;
0,53–0,81; p < 0,001). Die 30-Tages-Mortalitätsraten und die Inzidenz postoperativer
Komplikationen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Auch wenn die MAGIC-Studie
zweifelsohne einen Meilenstein in der multimodalen Therapie des Magenkarzinoms
darstellt, weist sie doch einige Kritik- oder Schwachpunkte auf. So fehlten im prätherapeutischen Staging Endosonografie und explorative Laparoskopie. Auch war kein
standardisiertes Vorgehen hinsichtlich der Lymphknotendissektion vorgegeben. Allerdings lag der Anteil von D1- oder D2-Resektionen mit circa 60% bei einer Rate
­kurativer Operationen von knapp 70% hoch, sodass von einer guten chirurgischen
Qualität ausgegangen werden kann. Nur bei 40% der präoperativ behandelten Patienten konnte die Chemotherapie postoperativ fortgesetzt werden. Indirekt kann man
daraus folgern, dass wahrscheinlich die präoperative (neoadjuvante) Therapie die entscheidende Komponente im Gesamtkonzept darstellt.
Die französische FFCD-Studie bestätigte eindrucksvoll den Nutzen einer perioperativen Chemotherapie bei resektablen Karzinomen des Magens, der Kardia und des unteren Ösophagus. 3 präoperative Zyklen mit Cisplatin (100 mg/m²) und 5-FU (800 mg/m²,
an den Tagen 1–5 als kontinuierliche Infusion) in monatlichen Abständen sowie 3 weitere Zyklen postoperativ bei den Patienten, die auf die präoperative Chemotherapie
36
mit einer partiellen Remission oder zumindest einem „Stable Disease“ reagiert hatten
und die pathohistologisch nodal positiv waren, verbesserten signifikant das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben [8]. Abbildung 5 zeigt die Überlebenskurven und
die 5-Jahres-Überlebensraten, die nahezu identisch mit denen der MAGIC-Studie
­waren.
Neoadjuvante Chemotherapie und alleinige Operation:
5-Jahres-Überlebensraten (nach [7, 8])
1,00
— Surgery
— Chemotherapy
+ Surgery
0,80
Abb. 5
Log rank p-value = 0,021
Hazard-Ratio = 0,69
(95% CI: 0,50–0,95)
0,60
0,40
38% (36% MAGIC)
0,20
0,00
0
–111
–113
24% (23% MAGIC)
1
2
3
4
5
6
7
79
93
53
65
38
53
27
41
16
27
13
17
7
14
Jahre
Eine perioperative Chemotherapie ist Standard bei lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen, wenn keine Resektabilität vorliegt oder fraglich erscheint. Nach den beiden
oben genannten Studien ist sie aber auch bei primär resektablen Karzinomen zu befürworten. Die FFCD-Studie ist aus meiner Sicht aus 2 Gründen überzeugender bzw.
praktikabler: Eine 5-tägige 5-FU-Therapie ist leichter anwendbar als eine kontinuier­
liche Infusion über 21 Tage. Nach den Daten der REAL-2-Studie wird man anstelle des
infusionalen 5-FU zukünftig auf das orale Capecitabin zurückgreifen können [9]. Von
der postoperativen Chemotherapie sollten am ehesten die Patienten profitieren, die
auf die präoperative Therapie angesprochen haben. Angesichts der Tatsache, dass der
entscheidende Effekt vermutlich durch die präoperative Gabe erreicht wird, wäre eine
Studie wünschenswert, die eine nur präoperativ verabreichte Chemotherapie mit der
alleinigen Operation vergleicht. Eine solche Studie liegt jetzt als Abstrakt vor [10]. In
dieser Phase-III-Studie der EORTC ließ sich indessen nur ein relativer Vorteil von 3%
zugunsten der Chemotherapie mit PLF (Cisplatin, Leucovorin und 5-FU) nach 2 Jahren
erkennen. Allerdings war die R0-Resektionsrate nach kombinierter Therapie mit 81,9%
signifikant höher als nach alleiniger Operation (66,7%). Die Aussagekraft dieser Studie
wird indirekt dadurch eingeschränkt, als sie nur Patienten mit AEG-II/III-Karzinomen
einschloss und wegen zögerlicher Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden musste.
Neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie
Eine neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie des Magenkarzinoms galt bislang als nicht etabliert, was letztlich in der spärlichen Datenlage begründet ist. In einer
multizentrischen Phase-II-Studie aus den USA wurden 20 Patienten mit einem lokalisierten Adenokarzinom des Magens einer kombinierten neoadjuvanten Therapie zugeführt [11]. Obligat war eine initiale negative laparoskopische Evaluation. Die Patienten erhielten zunächst 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin,
Leucovorin und 5-FU (PLF) und nachfolgend simultan eine Bestrahlung mit 45 Gy und
eine kontinuierliche 5-FU-Infusionstherapie (5 Tage/Woche) plus Paclitaxel einmal
wöchentlich. Die Operation erfolgte 5–6 Wochen nach Abschluss der RTx-CTx und
erreichte eine R0-Resektionsrate von 77%. Eine komplette pathologische Remission
konnte im Resektat in 26% der Fälle nachgewiesen werden. Sie bedingte eine höhere
1-Jahres-Überlebensrate von 82% im Vergleich zu den Patienten ohne komplette
­pathologische Remission (69%). Grad-4-Toxizitäten wurden bei 21% der Patienten beobachtet.
37
Seit diesem Jahr liegt auch aus Deutschland eine randomisierte Phase-III-Studie zu
dieser Problematik vor [12]. In die Studie aufgenommen wurden 126 Patienten mit
einem lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom des unteren Ösophagus und der Kardia (AEG Typ I–III). Behandlungsarm A umfasste eine Induktionschemotherapie mit
PLF über 15 Wochen und die Operation. In Behandlungsarm B folgte der Induktionschemotherapie nach PLF über 12 Wochen eine Bestrahlung mit 30 Gy begleitet von
einer Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid, ehe die Patienten sich der standardisierten Operation unterzogen. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Die kombinierte Radiochemotherapie verbesserte die 3-Jahres-Überlebensrate
von 27,7% auf 47,4%, verfehlte indessen knapp die statistische Signifikanz (p = 0,07).
Eine komplette pathologische Remission wurde in 2% der chemotherapierten und in
15,6% der kombiniert behandelten Patienten beobachtet. Die postoperative Mortalität war in beiden Gruppen gleich (3,8% und 10,2%). Auch wenn das primäre Studienziel nicht erreicht wurde, sehen die Autoren in einer präoperativen Radiochemo­
therapie eine gute Option für Patienten mit Karzinomen des gastroösophagealen
Übergangs (AEG I–III). Für das distale Magenkarzinom lassen sich daraus meines Erachtens keine Schlüsse ziehen.
Adjuvante Chemotherapie
2 prospektive randomisierte Studien zur adjuvanten Chemotherapie des Magenkarzinoms kamen zu ganz unterschiedlichen Ergebnissen:
In der italienischen Studie wurden 258 Patienten mit einem Magenkarzinom der
­Stadien IB, II, IIIA/B oder IV (T4N2M0) nach potenziell kurativer Chirurgie randomisiert
einem Beobachtungsarm oder einer adjuvanten Chemotherapie zugeordnet [13].
Letztere bestand aus 4 Zyklen nach dem PELF-Protokoll (Cisplatin, Epirubicin, Leucovorin, 5-FU). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 72 Monaten ließ sich kein
signifikanter Unterschied im krankheitsfreien und Gesamtüberleben zwischen beiden
Gruppen feststellen.
In die japanische Studie wurden 1059 Patienten mit Magenkarzinom der Stadien II
und III aufgenommen. Nach Gastrektomie mit D2-Lymphknotendissektion wurde
eine Gruppe nur nachbeobachtet, die andere erhielt eine adjuvante Chemotherapie
[14]. Die Chemotherapie beinhaltete die Einnahme von S-1, einer oralen Kombination
von Tegafur (Prodrug des 5-FU), Gimeracil (Inhibition des 5-FU-Abbaus) und Oteracil
(hemmt die Phosphorylierung des 5-FU im Gastrointestinaltrakt und reduziert damit
dessen Toxizität). Die Studie wurde bereits nach 1 Jahr gestoppt, nachdem sich in
der ersten Interimsanalyse eine signifikant höhere Überlebensrate in der chemotherapierten Gruppe gezeigt hatte. Nach 3 Jahren ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der Gruppe mit adjuvanter Chemotherapie sowohl in Bezug auf die Gesamtüberlebensrate (80% versus 70%) als auch auf die rezidivfreie Überlebensrate (72%
versus 59%).
Wie erklären sich diese gänzlich unterschiedlichen Ergebnisse beider Studien und
welche Erkenntnisse lassen sich daraus ableiten? Zunächst kann man sagen, dass Erfolg versprechende Daten in der palliativen Therapie (für PELF) nicht zwangsläufig auf
die adjuvante Situation übertragen werden können. Dies hatte sich in gewisser Weise
auch in einer früheren Studie bei Hochrisikopatienten gezeigt. Patienten profitieren in
der adjuvanten Situation nicht unbedingt von einer vermeintlich intensiveren Chemotherapie (5-Jahres-Überlebensraten unter PELF 52% versus 50% unter 5-FU/Leucovorin; [15]), sondern leiden unter Umständen unter einer höheren Toxizität. Weiterhin
spielt natürlich die Operationstechnik eine wichtige Rolle. In der Studie aus Japan
wurde bei 95% der Patienten eine D2- und bei den restlichen 5% eine D3-Lymphknotendissektion durchgeführt. In der italienischen Studie fand nur in 55% der Fälle eine
D2-Lymphknotendissektion statt. Ein weiterer Unterschied bestand in der Chemotherapie. Hier hätte man indessen eher eine Überlegenheit des PELF gegenüber dem S-1
erwarten dürfen. Nebenbei sei erwähnt, dass S-1 in Deutschland nicht zugelassen ist.
Schließlich mögen Unterschiede zwischen der japanischen und europäischen Be­
völkerung eine gewisse Rolle spielen. So konstatieren die japanischen Autoren in ihrer
Schlussfolgerung, dass S-1 eine effektive adjuvante Behandlung für ostasiatische
­Patienten darstellt. Sie glauben indessen, dass sie übertragbar sind, sofern eine
D2-Lymphknotendissektion als Standardoperation durchgeführt wird.
38
Adjuvante Radiochemotherapie
Die bereits 2001 publizierte MacDonald-Studie hat eine anhaltende Diskussion über
die adjuvante Radiochemotherapie entfacht [16]. In dieser amerikanischen Multizenterstudie wurden 556 Patienten mit Adenokarzinomen des Magens oder des ösophagokardialen Übergangs nach R0-Resektion in keine weitere Therapie („Chirurgie allein“) oder kombinierte Radiochemotherapie randomisiert. Letztere bestand in der
Gabe von 425 mg/m² Fluorouracil und 20 mg/m² Folinsäure an 5 Tagen. Nach 28 Tagen wurde die Bestrahlung mit 4500 cGy eingeleitet. An den ersten 4 und den letzten
3 Tagen erfolgte simultan eine erneute Chemotherapie. Nach Abschluss der Strahlentherapie schlossen sich 2 weitere Chemotherapiezyklen über jeweils 5 Tage im monatlichen Abstand und in der oben genannten Dosis an. Das mediane Gesamtüber­
leben in der nur operierten Gruppe lag bei 27 Monaten, dasjenige der multimodal
behandelten Patienten bei 36 Monaten. Die 3-Jahres-Überlebensraten waren 41%
und 50%. Das relative Todesrisiko der nur operierten Patienten errechnete sich im Vergleich zur multimodal behandelten Gruppe mit 1,35 (95% CI: 1,09–1,66; p = 0,005), das
relative Rezidivrisiko mit 1,52 (95% CI: 1,23–1,86; p < 0,001). Die Autoren schlussfolgerten, dass eine postoperative Radiochemotherapie bei allen Patienten mit hohem
­Rezidivrisiko nach kurativer Resektion in Erwägung gezogen werden sollte. Diese
Schlussfolgerung wie auch die ganze Studie sind in den Jahren seither sehr heterogen
diskutiert worden. Die Kritik richtete sich in erster Linie an die schlechte chirurgische
Qualität (< 50% D1-Resektion). Im Gegensatz zu den USA ist die adjuvante Radiochemotherapie in Europa und Asien nicht etabliert. Sie stellt meiner Einschätzung nach
eine Option für den Einzelfall dar und bietet sich besonders bei Risikokonstellation
an (< D2-Resektion; hohe Anzahl befallener Lymphknoten; ungenügendes Lymphknotensampling; R1-Situation – dann ist allerdings keine adjuvante Situation mehr
gegeben).
P Die adjuvante Radiochemotherapie
ist eine Option im Einzelfall, wenn ein
hohes Rezidivrisiko vorliegt.
Zusammenfassende Betrachtung zur (neo)adjuvanten Therapie des
Magenkarzinoms
Das Magenkarzinom ist grundsätzlich ein chemosensibler Tumor. Cisplatin-haltige
Protokolle mit infusionalem 5-FU +/– einem Anthracyclin wie PLF oder ECF galten
bislang als am effektivsten. Nach den Ergebnissen der REAL-2-Studie können infusionales 5-FU durch das orale Capecitabin und Cisplatin durch Oxaliplatin bei gleicher
Effektivität, aber zugleich besserem Einnahmekomfort und geringeren Nebenwirkungen ersetzt werden [9]. EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin) könnte sich als zukünftiger Standard etablieren, ist aber bislang nur für die palliative Situation evaluiert.
Dies gilt in gleicher Weise für die Kombination von Docetaxel mit einem Platinderivat
und 5-FU (z. B. DCF), die vor allem für Patienten mit gutem Allgemeinzustand und
damit für die präoperative Situation eine Option darstellt. Für zielgerichtete Therapiestrategien mit Cetuximab oder Bevacizumab kann derzeit noch keine allgemeine
Empfehlung ausgesprochen werden. Gespannt sein darf man auf die Ergebnisse der
MAGIC-3-Studie, die Bevacizumab in Kombination mit ECX gegen ECX allein im perioperativen Einsatz testet.
Die Prognose von Patienten mit Magenkarzinom kann durch eine perioperative Chemotherapie oder eine postoperative Radiochemotherapie verbessert werden. In diesem Sinn äußert sich ein aktuelles Positionspapier der EORTC [17].
Wie soll man konkret vorgehen?
• Bei allen Patienten mit einem Tumorstadium T3–4NxM0 oder TxN1M0 (s. Abb. 4)
sollte eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Die Entscheidung für eine neoadjuvante Therapie erfordert immer den Ausschluss einer
Fernmetastasierung durch ein adäquates Staging, das auch eine explorative Laparoskopie einschließen sollte. Letztere dient dem sicheren Ausschluss einer Peritonealkarzinose, die sich der bildgebenden Diagnostik entziehen kann und eine palliative
Situation bedeuten würde. Präoperativ bieten sich 3 Zyklen einer Chemotherapie
mit Cisplatin und 5-FU analog zur französischen Studie oder eine Kombination von
Cisplatin mit Capecitabin an. Bei Niereninsuffizienz stellt Oxaliplatin eine Alternative
dar.
39
• Die neoadjuvante Radiochemotherapie ist nach der derzeitigen Datenlage nicht
als Standardtherapie zu betrachten. Dies gilt sowohl für die AEG-I–III-Karzinome als
noch mehr für die distalen Magenkarzinome.
• Eine postoperative Chemotherapie (im Rahmen eines perioperativen Gesamtkonzepts) bietet sich für Patienten an, die auf die präoperative Chemotherapie angesprochen und diese akzeptabel vertragen haben, die histologisch nodal positiv
sind und deren Allgemeinzustand eine postoperative Therapie erlaubt. In dieser
­Situation wird man üblicherweise 3 weitere Zyklen applizieren. Bei älteren, multimorbiden Patienten wird man mit der postoperativen Chemotherapie eher zurückhaltend sein.
• Eine adjuvante Chemotherapie kann nicht generell empfohlen werden. Ein individueller Einsatz, z. B. bei einem N2-Status, erscheint denkbar.
• Eine adjuvante Radiochemotherapie ist eine Option für den Einzelfall gemäß der
oben skizzierten Risikofaktoren. Wenn man sich hierzu entschließt, erscheint mir
­allerdings die 5-FU-Bolustherapie, wie in der MacDonald-Studie praktiziert, nicht
mehr zeitgerecht. Man sollte heute eines der oben genannten Protokolle bevorzugen.
Zu empfehlende Literatur
Literatur
1 Keighley MRB.
Gastrointestinal cancers in Europe.
Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (Suppl. 3): 7–30.
2 Verdecchia A, Francisci S, Brenner H, Gatta G, Micheli A, Mangone L, Kunkler I;
EUROCARE-4 Working Group.
Recent cancer survival in Europe: a 2000–02 period analysis of EUROCARE-4 data.
Lancet Oncol 2007; 8: 784–796.
3 WHO/IARC.
Infection with Helicobacter pylori.
IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61: 177–240.
4 Kwee RM, Kwee TC.
Imaging in local staging of gastric cancer: a systematic review.
J Clin Oncol 2007; 25: 2107–2116.
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Preiss JC, Prinz C, Rosien U, Schmidt WE, Schwarzer A, Suerbaum S, Timmer A,
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S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). In
Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie,
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40
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Anne PR, Bradley JD, Willett C, Rich TA.
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Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y, Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A,
Arai K; ACTS-GC Group.
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adenocarcinoma on behalf of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-gastrointestinal cancer group.
Eur J Cancer 2008; 44: 182–194.
41
Fragen zu Diagnostik und neuen
(neo)adjuvanten Therapieansätzen
beim Magenkarzinom
Falk
Gastro-Kolleg
Oberer
GI-Trakt
Frage 1:
Welche Aussage ist falsch?
EE
EE
EE
EE
EE
Magenkarzinome werden nach der WHO-Klassifikation eingeteilt
Eine weitere Einteilung stellt die Lauren-Klassifikation dar
Kardiakarzinome werden in die AEG Typen I–III unterteilt
Für Magenkarzinome gibt es bislang keine akzeptierte Klassifikation
Die Inzidenz des Magenkarzinoms ist zurückgegangen
Frage 2:
Was trifft für Magenkarzinome nicht zu? Anerkannte Schutzfaktoren sind
EE
EE
EE
EE
EE
Frisches Obst und Gemüse
Ascorbinsäure
Acetylsalicylsäure/nicht-steroidale Antirheumatika
Helicobacter-pylori-Eradikation
Körperliche Bewegung
Frage 3:
Welches sind Risikofaktoren für das Magenkarzinom?
EE
EE
EE
EE
EE
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Hoher Salzkonsum
Hoher Nitratgehalt des Trinkwassers
Helicobacter pylori
Familiäre Belastung
Alle oben genannten Faktoren sind Risikofaktoren
Frage 4:
Welche Aussage trifft zu?
EE Die 5-Jahres-Überlebensraten des Magenkarzinoms liegen bei < 25%
EE Eine Helicobacter-pylori-positive pan- oder korpusdominate Gastritis gilt als
Risikogastritis
EE Die Ösophagogastroduodenoskopie kann als Screeninguntersuchung allgemein
empfohlen werden
EE Antworten 1 und 2 sind richtig
EE Antworten 1–3 sind richtig
Frage 5:
Welche Aussage zur Diagnostik und zum Staging ist nicht
zutreffend?
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
EE Die Ösophagogastroduodenoskopie ist die entscheidende Untersuchung zur
Diagnose
EE Der endoskopische Ultraschall (EUS) gibt wichtige Information zum T- und
N-Stadium
EE Ein FDG-PET ist heute eine obligate Untersuchung im Rahmen des Stagings
EE Bei Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs ist ein Thorax-CT indiziert
EE Eine Laparoskopie ist am besten geeignet, eine Peritonealkarzinose auszuschließen
42
Frage 6:
Welche grundsätzliche(n) Aussage(n) zur Therapie der Magen­
karzinome trifft (treffen) zu?
EE Es sollte ein individuelles therapeutisches Konzept festgelegt werden
EE Eine (potenziell) kurativ intendierte und eine palliative Therapie unterscheiden sich
grundsätzlich
EE Eine Heilung in den Stadien II und III ist ohne Operation nicht möglich
EE Im Stadium T1 kann auch eine endoskopische Therapie kurativ intendiert sein
EE Alle oben genannten Antworten sind richtig
Falk
Gastro-Kolleg
Oberer
GI-Trakt
Frage 7:
Welche Aussage(n) zur neoadjuvanten Therapie ist (sind) richtig?
EE Die neoadjuvante Therapie besitzt derzeit noch experimentellen Charakter
EE Eine neoadjuvante Therapie ist bei nicht oder fraglich resektablen Magen­
karzinomen ohne Fernmetastasierung angezeigt
EE Die neoadjuvante Therapie verzögert die Operation nur unnötig
EE Die neoadjuvante Therapie führt zu einer höheren postoperativen Komplikationsrate
EE Alle oben genannten Antworten sind richtig
Frage 8:
Welche Aussage zur neoadjuvanten Therapie trifft nicht zu?
EE Die neoadjuvante Chemotherapie ist Bestandteil einer perioperativen Therapie
EE Die neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie ist der alleinigen Chemo­
therapie eindeutig überlegen
EE Die neoadjuvante Therapie erfolgt in der Regel als Polychemotherapie
EE Eine alleinige neoadjuvante Strahlentherapie ist nicht indiziert
EE Die Entscheidung für eine neoadjuvante Therapie erfordert den Ausschluss einer
Fernmetastasierung
Frage 9:
Welcher Aussage zur adjuvanten Therapie stimmen Sie zu?
EE Eine adjuvante Therapie ist immer indiziert
EE Eine adjuvante Therapie kommt nie in Betracht
EE Eine adjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie ist eine Option für den Einzelfall
bei Risikofaktoren
EE Für eine adjuvante Chemotherapie steht nur 5-Fluorouracil zur Verfügung
EE Eine adjuvante Therapie ersetzt die systematische Lymphknotendissektion
Frage 10:
Welche Therapeutika sind in der Behandlung des Magenkarzinoms
nicht etabliert?
EE
EE
EE
EE
EE
Platinderivate
5-Fluorouracil
Capecitabin
Rituximab
Anthracycline (z. B. Epirubicin)
43