Wissenschaftlicher Hintergrund
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NEOPA Studientreffen Wissenschaftlicher Hintergrund E. Yekebas Einleitung 60 60 stage 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 localized regional distant survival % localized Disease Stage regional distant 5-Year Survival 60 survival % 50 40 30 20 10 0 1974-1976 1983-1985 1992-1999 5-Year Survival 1974-1999 Jermal, Cancer J Clin 2004 Rezidivmuster Bis zu 90% Tumorrezidive nach „kurativer Therapie“ des duktalen Adenokarzinoms des Pankreaskopfes – Lokoregional (8-69%) – Leber (24-53%) – Peritoneal (22-56) Van den Broeck, A, EJSO, 2009 Resektabilität Anatomische Lage des Pankreas En-bloc Resektion entsprechend des embryonalen Kompartiments nicht mit Leben vereinbar (vgl. Colon) Resektabilität Falsch hohe Rate an R0 Resektionen „Standard“-Zuschnitt („Bread-loaf“) („Bi-/multivalve“) R0-Rate ≈ 80% R1-Rate ≈ 20% „Leeds“- Protokoll Axialer Zuschnitt R0-Rate ≈ 30% R1-Rate ≈ 70% Verbeke, CS, Br J Surg, 2006 Resektabilität R0 neu R1 neu Eigene Daten Hartwig et al, Ann Surg 2011 Ansatzpunkte Ø „Wirksamere“ adjuvante Therapie Ø Neoadjuvante Chemotherapie Ø Neoadjuvante Radiochemotherapie Studienlage - adjuvante Therapie ESPAC-1 Neoptolomos et al. NEJM 2004 Studienlage - adjuvante Therapie CONK0-001 10 Jahres Follow-up Oettle et al. JAMA, October 2013 Studienlage - adjuvante Therapie ESPAC-3 Neoptolomos et al. JAMA 2010 Adjuvante Therapie 9 prospektiv randomisierte Studien, 6 unterschiedliche Behandlungen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Nachsorge 5-FU mono Gemcitabine mono Radiochemotherapie + 5-FU + Gemcitabine Liao et al. Lancet Oncology, October 2013 Adjuvante Therapie è Gemcitabine bestes Wirkungs-/ Toxizitäts-Profil Liao et al. Lancet Oncology, October 2013 Neoadjuvante Therapie Rationale 1. Downstaging - > weniger R1 – Resektionen -> bessere Resektabilität von Borderline-Tumoren 2. Reduktion von Lokalrezidiven 3. Weniger Dosisreduktionen / Protokollverletzungen als bei adj. Ctx 4. Patientenselektion (poor vs. good responder) Neoadjuvante Therapie [Gillen et al, PLoS Medicine 2010] Neoadjuvante Therapie • Keine abgeschlossene Phase III Studie bisher • Über 50 Phase I oder II Studien in den letzten 20 Jahren (Vor allem irresektable und borderline resektable Tumore) • Kleine Kollektive (n < 70) • Hohe Varianz der Regime [Gillen et al, PLoS Medicine 2010] Neoadjuvante Therapie • Toxizität (Grad 3/ 4) 31.1% (22.0%-40.9%) • Tumor Response – – – – Komplett Partiell Stabile Progress • Operative Morbidität • Operative Mortalität 4.8% (3.5%-6.4%) 30.2% (24.5%-36.3%) 41.6% (34.6%-48.7%) 20.8% (14.5%-27.8%) 39.1% (29.5%-49.1%) 7.1% (5.1%-9.5%) [Gillen et al, PLoS Medicine 2010] Neoadjuvante Therapie [Gillen et al, PLoS Medicine 2010] Neoadjuvante Therapie 5-FU based [Abbott et al, JSO, 2010] Neoadjuvante Therapie Studie Patienten Bestrahlung Gemcitabin (wöchentlich) (n) (Einzel/Gesamtdosis) Crane 2002 53 3Gy/30-33Gy 250-500mg/m2 Epelbaum 2002 20 1.8Gy/50.4Gy 400mg/m2 Joensuu 2004 28 1.8Gy/50.4Gy 2x50mg/m2 Yamazaki 2007 22 2Gy/50Gy 1000mg/m2 Neoadjuvant d1,8,15 Dreimal 2 Takai 2008 32 2Gy/40Gy 400mg/m Evans 2008 86 3Gy/30Gy 400mg/m2 Ohigashi 2009 38 2Gy/50Gy 1000mg/m2 Tag 1,8,15 Wilkowski 2009 63 2Gy/50Gy 300mg/m2 +Cisplatin 30mg/m2 Habermehl 2013 215 1.8 Gy/52.2 Gy 300mg/m2 Adjuvant Mornex 2007 54 2Gy/50Gy 100mg/m2 Van Laethem 2010 45 1.8Gy/50.4Gy 300mg/m2 37 2.6Gy/39Gy 1000mg/m2 Palliativ McGinn 2001 Neoadjuvante Therapie Unterschiede Gemcitabin vs. 5-Fluouracil • Gemcitabine besserer Radiosensitizer • Geringere Toxizität • Gesamtüberleben bei Gemcitabine besser als 5-FU Studienziel Nachweis der Effizienz einer neo-adjuvanten R a d i o c h e m o t h e r a p i e (R C T x ) a u f d a s Überleben beim resektablen Adenokarzinom des Pankreaskopfes durch Erhöhung der 3Jahres Überlebensrate von 30% auf 42%. è Fallzahlkalkulation n=410 Rekrutierungsdauer: 36 Monate Beobachtungszeitraum: 72 Monate Gesamtdauer: 78 Monate Studienablauf Endpunkte Primärer Endpunkt: 3-Jahres Überlebensrate Sekundäre Endpunkte: 1. Histologisch nachgewiesene R0-Resektionsrate (LEEPP) 2. Anzahl moderater und schwerer Toxizitätsereignisse und Ausfallrate während der Therapie (gemäß der NCI Common Toxicity Criteria Version 4.0) 3. Resektabilitätsrate 4. Rate von unerwarteten intraoperativen Komplikationen, postoperative Morbiditätsrate 5. Rate der Patienten mit schweren postoperativen Komplikationen (postoperative Erholungsdauer länger als 8 Wochen) 6. Krankheitsprogression unter neoadjuvanter RCTx 7. Lebensqualitätsanalyse (EORTC QLQ C30 Questionnaire) 8. Medianes krankheitsfreies Überleben (DFS, lokal und distant), Gesamtüberleben 9. Lokalisation des ersten Tumorrezidivs Vielen Dank !
