In wieweit ist das Pankreaskarzinom medikamentös behandelbar

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In wieweit ist das Pankreaskarzinom
medikamentös behandelbar?
Studienlage
Radiochemotherapie
L. Moser Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie
Charité Campus Benjamin Franklin
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
keine
2. Beratungstätigkeit
keine
3. Aktienbesitz
keiner
4. Honorare
Vortragshonorar Fa. Sanofi-Aventis i.R. Therapie von HNO-Tumoren < 1000 €
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
Stellung von Gemcitabine in der EORTC-Studie 40013
6. Gutachtertätigkeit
keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
keine
Ausdehnung bei Erstdiagnose
lokal fortgeschritten
inoperabel (40%)
resektabel
(20%)
metastasiert
(40%)
Rolle der Strahlentherapie
lokal fortgeschritten
inoperabel
6-11 Monate
0%
resektabel
22 Monate
22%
• adjuvante Radiochemotherapie
• neoadjuvante Radiochemotherapie
• alleinige Radiochemotherapie
metastasiert
Medianes Überleben (Monate)
5-Jahres ÜL
3-6 Monate
0%
Adjuvante Radiochemotherapie
Nach einer R0-Resektion bei Pankreaskarzinom gibt es außerhalb von Studien keine Indikation für die Durchführung einer
adjuvanten Radiochemotherapie
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 1b, Konsens
Eine additive Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom nach
R1-Resektion kann nicht generell empfohlen werden. In Einzelfällen
kann sie eine individuell zu diskutierende Option darstellen.
Idealerweise sollten diese Patienten in randomisierten, kontrollierten
Studien behandelt werden.
Empfehlungsgrad: D, Evidenzstärke 3, Konsens
Postoperative Tumorprogression
Rationale für einen möglichen Benefit der Radiochemotherapie
Inzidenz eines Progresses
n
lokal
peritoneal
hepatisch
Tepper et al. 1976
26
13 (50%)
-
-
Griffin et al. 1990
36
19 (53%)
11 (31%)
16 (44%)
Whittington et al. 1991
29
22 (85%)
6 (23%)
6 (23%)
Ozaki et al. 1992
14
12 (86%)
5 (36%)
11 (79%)
Westerdahl et al. 1993
74
64 (86%)
-
68 (92%)
Positive Resektionsränder ≤ 38%
Adjuvante Radiochemotherapie
Metaanalysen
Stocken 2005
n = 875
Khanna 2006
Fragestellung
Überleben
Studien
adj. Chemo vs. Op,
adj. Radiochemo vs.
Op
kein Vorteil für die
Radiochemotherapie,
aber bei R1-Resektion
GITSG (Kalser 1985, 1987); NorwayTrial (Bakkevold 1993); EORTC
(Klinkenbijl 1999); ESPAC-1
(Neoptolemos 2001, 2004)
adj. Radiochemo
vs. Op
Radiochemotherapie mit
12%-Überlebensvorteil
GITSG (Kalser 1985, 1987); NorwayTrial (Bakkevold 1993); Yeo et al.
(1997 non random.); EORTC
(Klinkenbijl 1999); ESPAC-1
(Neoptolemos 2001, 2004)
Einfluss des
Resektionsrandes
auf das Überleben
Standard: Chemotherapie,
möglicher Vorteil der
Radiochemotherapie bei
R1-Resektion
Norway-Trial (Bakkevold 1993);
EORTC (Klinkenbijl 1999); Japan-Trial
(Takada 2002); ESPAC-1
(Neoptolemos 2001, 2004)
n = 607
Butturini 2008
n = 875
Adjuvante Radiochemotherapie
anschließende Studien
Studie
Fragestellung
Gesamtüberleben
5-Jahres-ÜL
Regine et al. 2008
RTOG 97-04
n = 451
random.
adj. Radiochemo (5-FU) +
seq. Gemcitabine vs. 5-FU
20.5 vs. 16.9
Monate
p = 0.09
31% vs. 22%
(3-J.-ÜL)
p = 0.09
Miller et al. 2009
Mayo Clin.
n = 472
retrosp.
adj. Radiochemo (n = 246)
vs. Op
(n = 180)
25.2 vs. 19.2
Monate
p < 0.001
28% vs. 17%
p = 0.001
21.1 vs. 15.5
Monate
p < 0.001
22.3% vs.
16,1%
p < 0.001
(T1-3N1-1M0, R0)
Hsu et al. 2010
Mayo u. J. Hopkins
n = 1092
retrosp.
adj. Radiochemo (n = 583)
vs. Op
(n = 509)
Adjuvante Radiochemotherapie
Übersicht randomisierter Studien
Gutt et al. 2009 NatClinPrac
EORTC-Adjuvante
Studie 40013-22012
(Radio)Chemotherapie
European Organization for Research and Treatment of Cancer
EORTC- Studie 40013-22012
European Organization for Research and Treatment of Cancer
Pankreaskopfkarzinom
R0-Resektion
4 Zyklen Gemcitabine
2 Zyklen Gemcitabine
gefolgt von einer
Radiochemotherapie
mit Gemcitabine
Gemcitabine allein: 3 weeks dosing (Monday D1, D8, D15) + 1 week rest / cycle) of gemcitabine 1000 mg/m2 - 30 min Infusion
Gemcitabine kombiniert : 300 mg/m2 - 30 min Infusion – 4 hours before RT, once a week (D 57 after first cycle, 64, 71, 78, 85, 92)
EORTC-Adjuvante
Studie 40013-22012
(Radio)Chemotherapie
European Organization for Research and Treatment of Cancer
EORTC- Studie 40013-22012
European Organization for Research and Treatment of Cancer
Rekrutierung
n=
Gemcitabine
45
Radiochemotherapie
mit Gemcitabine
med. follow-up
°IV-NW.
med. DFS
med. OS
Lokalrezidiv
0%
11 Monate
24 Monate
24%
4.4%
12 Monate
24 Monate
11%
27.1 Monate
45
p = 0.6
p = 0.16
Van Laethem et al 2009 ASCO abstr. 4527
Lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome
Keine Operation
Med. ÜL
(Monate)
ECOG 4202
GERCOR
Huguet 2007
Wilkowski 2009
Lokalrezidive (%)
Metastasierung (%)
Toxizität (%)
RCT
CT
RCT
CT
RCT
CT
RCT
CT
11
9.2
23
41
23
14
32
38
6 Häm
14 GI
15
11.7
Chemotherapie 3 Monate, dann Randomisierung
9.6
9.3
7.3
RT + 5-FU
RT + Gem + Cis
RT + Gem + Cis und seq. Gem + Cis
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Mögliche Rationale:
• Präoperative Tumorregression – downstaging/downsizing
• Höhere Rate an Resektionen – damit bessere Prognose
• Frühe systemische Therapie
(bis 25% erhalten nicht die geplante adjuvante Therapie)
• Verhinderung einer unnötigen Laparotomie bei aggressiven Tumoren
• Keine Bestrahlung der operativen Anastomose
• Reduktion intraoperativer Tumorzellverschleppung
Neoadjuvante Radiochemotherapie
• Überlebensvorteil der kombinierten Radiochemotherapie im
Vergleich mit der Resektion als initiale Therapie bei Patienten mit
regionalem Pankreas-Karzinom. An outcomes trial.
• n = 159
• nicht resektable Tumoren wurden
neoadjuvant behandelt (RT-FSP)
• resektable wurden operiert und
adjuvant behandelt
Snady et al. 2000 Cancer 89:314-327
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Phase II - Studien
Referenz
Jahr
n=
Regime
Resektions
Rate (%)
Med. OS
(Monate)
Breslin
2001
132
EBRT + 5-FU, or Tax or Gem
-
21
Magnin
2003
32
EBRT + 5-FU + CDDP
59
-
Aristu
2003
47
EBRT + 5-FU ± PAC + CDDP
19
23
Sasson
2003
116
EBRT + 5-FU/MMC or Gem
-
18
White
2005
193
EBRT + 5-FU or Gem
36
23
Mornex
2006
41
EBRT + 5-FU + CDDP
63
9
Talamonti
2006
20
EBRT + Gem
85
26
Evans
2008
86
EBRT + Gem
74
23
Heinrich
2008
28
EBRT + CDDP
80
27
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Systematisches Review und Metaanalyse
Gruppe
Anzahl Studien (%)
Patienten
pro Studie (Median)
alle Patienten (n = 4394)
111
31
Gruppe 1 – primär resektabler Tumor
35 (31.5%)
32
Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor
57 (51.4%)
27
Gruppe 3 - beides oder nicht definiert
19 (17.1%)
38
Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Systematisches Review und Metaanalyse
Komplette Remission: 3.9% (CI 3% - 4.9%)
Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Systematisches Review und Metaanalyse
Komplette Remission: 3.9% (CI 3% - 4.9%)
Partielle Remission: 29.1% (CI 24.5% - 34%)
stable disease: 43.9% (CI 37.9% - 50%)
Tumorprogress: 20.8% (CI 17.3% - 24.6%)
Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Systematisches Review und Metaanalyse
Exploration und Resektion
Gruppe
exploriert/
alle
reseziert/
alle
reseziert/
exploriert
R0/
reseziert
alle Patienten (n = 4394)
69.5%
50.7%
77.9%
79.6%
Gruppe 1 – primär resektabler
Tumor
88.1%
73.6%
85.7%
82.1%
Gruppe 2 - primär nicht resektabler
Tumor
46.9%
33.2%
69.9%
79.2%
Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Systematisches Review und Metaanalyse
Überleben
Überlebensrate
resezierter Patienten
Medianes Überleben
Gruppe
reseziert
nicht
reseziert
1 Jahr
2 Jahre
alle Patienten (n = 4394)
22.4 Monate
9.5 Monate
78.9%
49.2%
Gruppe 1 – primär resektabler
Tumor
23.3 Monate
8.4 Monate
77.9%
47.4%
Gruppe 2 - primär nicht resektabler
Tumor
20.5 Monate
10.2 Monate
79.8%
50.1%
Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Systematische Reviews und Metaanalyse
Zusammenfassung:
• Überlebensraten durch eine neoadjuvante Therapie von Patienten
mit initial als operabel eingeschätzten Tumoren entspricht den
Raten der adjuvanten Therapie operierter Patienten
Medianes Überleben
Überlebensrate
23.3 Monate
77.9%
47.4%
•Gruppe
Patienten
mit lokal nicht resektablen Tumoren sollten in
2 - primär nicht resektabler
20.5 Monate
10.2 Monate
79.8%
neoadjuvanten
Therapieprotokollen
behandelt
werden
Tumor
50.1%
• 1/3 aller primär als nicht resektabel gewerteten Tumoren können
nicht
Gruppe
reseziert
1 Jahr werden
2 Jahre
nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie
reseziert
reseziert
und haben eine Prognose die den initial als resektabel gewerteten
alle Patienten (n = 4394)
22.4 Monate 9.5 Monate
78.9%
49.2%
Patienten entspricht (med. ÜL: 20.5 - 23.6 Monate)
Gruppe 1 – primär resektabler
Tumor
8.4 Monate
Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Morganti et al. 2010 Ann Surg Oncol 17:194-205
Induktionstherapie
Phase III – Studie:
Induktionsradiochemotherapie vs. Gemcitabine allein
Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom
Radiochemotherapie
ED 2 Gy, GD 60 Gy +
5-FU 300 mg/m2/d +
Cisplatin 20 mg/m2/d d1-5, 1. und 5. Woche
vs.
Gemcitabine 1000 mg/m2 wöchentlich über 7 Wochen
In beiden Armen Erhaltungschemotherapie mit Gemcitabine 1000 mg/m2
wöchentlich in 3 von 4 Wochen
Chauffert et al. 2008 Ann Oncol 19:1592-1599
Induktionstherapie
Phase III – Studie:
Induktionsradiochemotherapie vs. Gemcitabine allein
Gruppe
Gesamtüberleben
1-JahresÜberleben
Radiochemo
8.6 Monate
32%
Chemo
13 Monate
53%
p = 0.003
Chauffert et al. 2008 Ann Oncol 19:1592-1599
Neoadjuvante Radiochemotherapie
prospektiv-randomisierte Multicenterstudie (AIO, ARO, CAO)
Neoadjuvante Radiochemotherapie
prospektiv-randomisierte Multicenterstudie (AIO, ARO, CAO)
Zusammenfassung
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