Weichteilsarkome

3/2006
Onkologisch
Weichteilsarkome
E ditorial
Prof. Dr. Carsten Bokemeyer,
Hamburg
Weichteilsarkome –
zielgerichtete Therapiekonzepte
W
[
eichteilsarkome sind maligne Tumoren mesodermalen Ursprungs und mit etwa 1% aller Malignome im Erwachsenenalter selten. Für das
pathohistologische und klinische Verständnis kommt
erschwerend hinzu, dass zu den Weichteilsarkomen
mehr als 50 verschiedene Subtypen gehören. Am
häufigsten treten im Erwachsenenalter das Liposarkom, das Fibrosarkom, das maligne fibröse Histiozytom, das Synovialsarkom und das Leiomyosarkom
auf.
Die genaue pathohisto„Die genaue pathohistologische logische Klassifikation
maligner WeichteiltuKlassifikation maligner
moren setzt aufgrund
Weichteiltumoren setzt aufgrund der relativen Seltenheit
der einzelnen Entitäten
der relativen Seltenheit der
viel Erfahrung voraus.
einzelnen Entitäten
Daher wurde am Institut
viel Erfahrung voraus.“
für Pathologie in Jena
ein internationales Referenzzentrum für die Diagnose von Weichteiltumoren aufgebaut.
Die größte Problematik bei der Diagnosestellung
der Weichteilsarkome ist, bei einer Gewebeschwellung diese Tumorentität in Betracht zu ziehen und
Probebiopsien bzw. Operationen bereits initial genau
zu planen, um die Chance eines organerhaltenden
Vorgehens oder einer optimalen Resektion nicht zu
beeinträchtigen.
Viele Patienten mit zunächst „ausgeschältem
Weichteiltumor“ oder nicht ausreichend weiter Resektion werden erst sekundär an entsprechend spezialisierte Zentren weitergeleitet.
Das therapeutische Konzept bei Weichteil­sarkomen
ist interdisziplinär und multimodal, sowohl die Operation als auch die Strahlentherapie und die systemische Chemotherapie sind von Bedeutung. Die
postoperative Bestrahlung nach Resektion der
meistens an den Extremitäten gelegenen Tumoren
mit entdifferenzierten Zellen und entsprechendem
Grading ist die Standardbehandlung. Die adjuvante
Chemotherapie ist zumindest für hoch maligne
(G3) Tumoren bei entsprechender Primärtumorgröße (>5cm) mittlerweile ebenfalls eine etablierte
Behandlungsstrategie, mit der die Heilungsraten
um 5% bis 10% erhöht werden können. Besonders komplex ist das Management von Patienten
mit primär irresektablen Weichteilsarkomen. Durch
eine präoperative Therapie, d.h. durch eine Radiotherapie oder eine kombinierte Radio-Chemotherapie, muss eine Tumorremission induziert werden,
um eine sekundäre Resektabilität zu erreichen.
In diesem Zusammenhang werden insbesondere auch intensivierte Chemotherapiekon­zepte mit
Wachstumsfaktoren und hoch dosierte Chemotherapieprotokolle mit autologem Stammzellersatz
untersucht.
Die Anzahl chemotherapeutisch wirksamer Sub­
stanzen bei Weichteilsarkomen ist begrenzt; wichtigste Chemotherapeutika sind Doxorubicin und
Ifosfamid, von begrenzter Aktivität sind Gemcitabin
und Dacarbazin/Temozolomid. Bei einzelnen Subentitäten der Weichteilsarkome sind auch Taxane wirksam. Mit der Substanz Ecteinascidin (ET-743) kann
bei einigen Patienten mit metastasierter Erkrankung
eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden.
Onkologisch | 3/2006
Inhalt I n halt
[ „Die Wirksamkeit einer
präoperativen intensivierten
Chemotherapie mit Wachstumsfaktoren sowie hoch dosierter
Chemo­therapieprotokolle mit
autologem Stammzellersatz
werden untersucht.“
Mit der pathohistologischen Klassifikation der gastro­
intestinalen Stromatumoren (GIST-Tumoren) und
dem Einsatz von Imatinib wurden Fortschritte in der
Therapie der Weichteilsarkome erreicht. Die Behandlung CD117-positiver GIST-Tumoren, die möglicherweise aus den Cajal-Zellen des Gastrointestinaltrakts
entstehen, ist mittlerweile das Paradigma einer molekular basierten Therapie der Sarkome: Abhängig
von der Art der zugrundeliegenden Muta­tion im
C-KIT-Gen kann das Ansprechen auf eine molekulare
Therapie mit Imatinib vorhergesagt werden. Weitere
aktive Second-line-Präparate wie z.B. Sunitinib sind
ebenfalls bereits klinisch verfügbar.
Wie die molekularbiologische Untersuchung
verschiedener Weichteilsarkome zeigt, können zielgerichtete Therapien auch bei anderen Entitäten wie
beispielsweise bei Dermatofibrosarcoma protuberans
oder beim AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkom wirksam
sein. Darüber hinaus werden neue molekulare Targets
wie z.B. mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) bei
Weichteilsarkomen untersucht. Weitere Fortschritte in
der Behandlung der Patienten mit malignen Weichteil­
tumoren werden erwartet. Wichtig ist, dass diese
Patienten an Zentren behandelt werden, die in interdisziplinären Tumorboards die entsprechenden multimodalen Therapiekonzepte festlegen.
Prof. Dr. Carsten Bokemeyer,
II. Medizinische Klinik und Poliklinik,
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,
Hamburg
Onkologisch | 3/2006
04 Chemotherapie
der Weichteilsarkome
PD Dr. Peter Reichardt, Berlin
08 Behandlungsstrategien
bei Weichteilsarkomen
Dr. Bernd Kasper und Dr. Gerlinde Egerer, Heidelberg
10 Ambulante Maximalversorgung
Im Gespräch mit
Dr. Markus Thalheimer, Heidelberg
12 Literatur
G-CSF-Schema beeinflusst
Thrombozytopenie
14 Aktuelles
Lenograstim in der supportiven Therapie
15 Service
Chugai Science Award 2006 –
Frühzeitige allogene Transplantation
15 Impressum
ÜbersichtsB E I T R A G
Chemotherapie
der Weichteilsarkome
PD Dr. Peter Reichardt, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie
und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Robert-Rössle-Klinik,
Charité Campus Buch, Berlin
Das histologische Grading (G1 bis G3) klassifiziert die Aggressivität des Tumors und ist von entscheidender Bedeutung für
die Prognose und die Therapiestrategie bei Weichteilsarkomen.
Etwa die Hälfte aller Patienten mit einem Weichteilsarkom
verstirbt innerhalb von 5 Jahren – meist an Metastasen. Die
5-Jahres-Überlebensraten betragen stadienabhängig 80%,
65%, 45% und 10% (Stadium I bis IV). Die mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Diagnose der Metastasen liegt bei
etwa 12 Monaten. Zur chemotherapeutischen Behandlung von
Patienten mit Weichteilsarkomen sind nur wenige Medikamente
verfügbar.
D
ie wirksamsten Substanzen bei der Therapie
der Weichteilsarkome sind die Anthrazykline
Doxorubicin und Epirubicin sowie Ifosfamid. Unter
diesen Therapieregimen können Remissionsraten
von 18% bis 29% in der First-lineTherapie erreicht
werden.
Dacarbazin und Doxorubicin
Es gibt nur wenige randomisierte Studien zum Vergleich verschiedener Monotherapien bei Patienten
mit Weichteilsarkomen (Tabelle 1). Dacarbazin wurde in verschiedenen Studien sowohl als Monotherapie als auch in Kombinationstherapieprotokollen
untersucht. Die Ansprechraten in 3 Monotherapiestudien betrugen 17% bis 27%.
Den Ergebnissen randomisierter Studien zufolge ist die Kombinationstherapie mit Doxorubicin
und Dacarbazin der Monotherapie mit Doxorubicin überlegen. Der Stellenwert von Dacarbazin in
komplexeren Therapieregimen – insbesondere in
Kombination mit Ifosfamid – ist aufgrund fehlender
randomisierter Studien bisher nicht geklärt.
Hinsichtlich einer reduzierten Toxizität wurden
liposomale Anthrazykline als Alternative zu Doxo­
rubicin untersucht. Pegyliertes liposomales Doxo­
rubicin war in einer randomisierten Phase-II-Studie
der EORTC (European Organisation for Research
and Treatment of Cancer) im Vergleich zu konventionellem Doxorubicin mit einer Ansprechrate von
10% versus 9% wirkungsäquivalent bei deutlich
reduzierter Toxizität. Die Rate an Grad-3/4-Neutro­
penien betrug 6% unter pegyliertem liposomalen
Doxo­rubicin im Vergleich zu 77% unter konventionellem Doxorubicin. Auch die Alopezierate war mit
6% versus 86% deutlich geringer.
Die geringere Hämatotoxizität und damit die
höhere Sicherheit der Kombinationstherapie mit
pegyliertem liposomalen Doxorubicin und Ifosfamid
wurde in einer Phase-I-Studie belegt.
Für weitere Studien beträgt die empfohlene
Dosierung 30mg/m² pegyliertes liposomales Doxo­
rubicin und 9g/m² Ifosfamid.
Trofosfamid und Ifosfamid
Trofosfamid, ein oral verfügbares Oxazaphosphorinderivat, das hauptsächlich in 4-Hydroxy-Ifosfamid
metabolisiert wird, wurde in 3 klinischen Studien
untersucht. In der ersten Studie erreichten 3 von
12 nicht vorbehandelten Patienten eine partielle
Remission. In den beiden anderen Studien wurden
nur chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten
eingeschlossen. Die Ansprechrate betrug 18% bzw.
0%. In den Studien konnten unter Trofosfamid z.T.
länger anhaltende stabile Erkrankungsverläufe beobachtet werden.
Für Patienten, die nach einer Behandlung mit
Anthrazyklinen und Ifosfamid in der Standarddosierung eine Progression der Erkrankung oder ein Rezidiv haben, ist keine etablierte Therapie verfügbar.
Aufgrund einer ausgeprägten Dosis-Wirkungs-Beziehung und der Möglichkeit, Ifosfamid in Kombination
mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren in sehr
hoher Dosierung einzusetzen, ist dies eine Behandlungsoption. Selbst nach einer Vorbehandlung mit
Ifosfamid (5g/m²–6g/m²) sind unter hoch dosiertem
Ifosfamid (12g/m²–14g/m²) Ansprechraten von etwa
30% zu erreichen.
Onkologisch | 3/2006
Taxane
Unter Paclitaxel konnten in 3 Studien bei Patienten
mit Weichteilsarkomen Ansprechraten von 7% bis
12% erreicht werden. Patienten mit Angiosarkomen
hatten hingegen Ansprechraten von 89%.
Unter Docetaxel wurden in 3 Phase-II-Studien
Ansprechraten von 0% bis 17% nachgewiesen. In
einer größeren randomisierten Phase-II-Studie wurde
unter Docetaxel im Vergleich zu Doxorubicin sowohl
bei nicht vorbehandelten als auch bei vorbehandelten
Patienten keine Aktivität festgestellt.
Gemcitabin
Gemcitabin wurde ebenfalls in mehreren Studien untersucht. Die Ergebnisse sind mit Ansprechraten von
3% bis 18% sehr unterschiedlich.
Topotecan
Aufgrund einer Ansprechrate von 10% und einer Stabilisierung der Tumorerkrankung bei 41% der Patienten in einer Studie des National Cancer Instituts
(NCI) Kanada wurde Topotecan in 3 weiteren Studien untersucht: In 2 Studien wurden keine objektiven
Remissionen beobachtet. In einer Untersuchung bei
nicht vorbehandelten Patientinnen mit Uterus-Leiomyosarkomen hatten 11% der Patientinnen eine
partielle Remission.
Bei pädiatrischen Patienten mit chemotherapeutisch vorbehandelten Rhabdomyosarkomen
war Topotecan in Kombination mit Cyclophosphamid wirksam. 10 von 15 Patienten erreichten eine
partielle Remission. Bei pädiatrischen Patienten mit
therapierefraktären Ewing-Tumoren sprachen 6 von
17 Patienten auf eine Topotecan/CyclophosphamidKombinationstherapie an.
Ecteinascidin
Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des Zytostatikums Ecteinascidin (ET-743) wurde in 3 multizentrischen Phase-II-Studien bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten evaluiert. 8% der
behandelten Patienten sprachen auf die Therapie
an (gepoolte Analyse). Die progressionsfreie Überlebensrate betrug nach 6 Monaten 18% und die
1-Jahres-Überlebensrate lag – je nach Vorbehandlung – für die Second- und Third-line-Therapie bei
49% bis 55%. Nach 2 Jahren lebten noch 29% der
Patienten. In einer Studie mit nicht vorbehandelten
Patienten betrug die Ansprechrate 17%.
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Ü bersichtsbeitrag Studiengruppe/ Substanzen
Autoren
Dosierungen (mg/m²)
Ansprechrate
(%)
EORTC
Cyclophosphamid
Ifosfamid
1.500
5.000
8
18
EORTC
Ifosfamid
Ifosfamid
5.000
9.000
10
25
EORTC
Doxorubicin
Epirubicin
75
75
25
18
EORTC
Doxorubicin
Epirubicin
Epirubicin
75
150
3 x 50
15
17
17
EORTC
Doxorubicin
liposomales
Doxorubicin
75 (alle 3 Wochen)
9
50 (alle 4 Wochen)
10
EORTC
Doxorubicin
Docetaxel
75
100
30
0
Borden et al.
Doxorubicin
70
18
Doxorubicin
20 (Tag 1–3),
15 (wöchentlich)
16
Tabelle 1 ÿ Monotherapien bei Patienten mit Weichteilsarkomen – randomisierte
Studien
Polychemotherapie
Die Kombinationschemotherapie wurde in vielen
Phase-II-Studien, aber nur in wenigen randomisierten Phase-III-Studien untersucht (Tabelle 2).
Den Ergebnissen der Phase-II-Studien zufolge
lagen die Ansprechraten bei 40% bis mehr als
50%. Etwa 10% der Patienten erreichten eine komplette Remission, die einer Analyse der EORTC
zufolge mit einer verlängerten Überlebenszeit korreliert. Jedoch sind diese Therapieregime mit einer
höheren Toxizität, insbesondere einer höheren
Hämatotoxizität, assoziiert. Daher ist der routinemäßige Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren erforderlich.
In einer Phase-III-Studie wurde eine Gemcitabin-Monotherapie mit einer Gemcitabin/DocetaxelKombinationstherapie bei Patienten mit Weichteil­
sarkomen verglichen. Aufgrund bekannter Daten
erfolgte eine Stratifikation hinsichtlich der Leiomyosarkome und anderer Histologien. Die Ansprechrate
lag unter der Kombinationstherapie bei 16% und
unter der Monotherapie bei 8%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Intention-toTreat-Analyse 3 Monate bei den Patienten unter
der Monotherapie und 6,2 Monate bei den Patienten unter der Kombinationstherapie. Bei den mit
Gemcitabin/Docetaxel behandelten Patienten wur-
Übersichts B E I T R A G
Autoren
Therapieregime
Dosierungen
Ansprechrate (%)
Überleben
(mg/m²)
gesamt
komplette (Monate)
Remission
Schoenfeld et al. Doxorubicin
Doxorubicin/Vincristin/Cyclophosphamid
Actinomycin D/Vincristin/Cyclophosphamid
70
50/1,4/750
0,4/1,4/750
27
19
11
Omura et al.
Doxorubicin
Doxorubicin/Dacarbazin
60
60/1.250
16
24
6
11
Borden et al.
Doxorubicin
Doxorubicin/Dacarbazin 70
60/1.250
18
30 5
6
8
8
Borden et al.
Doxorubicin
Doxorubicin/Vindesin
70
70/3
17
18
4
6
9,4
9,9
80
60/7.500
40/60/8
20
34 32
2
3
7
9
12
12
12,8
11,8
Edmonson et al. Doxorubicin
Doxorubicin/Ifosfamid
Doxorubicin/Cisplatin/Mitomycin Santoro et al.
Doxorubicin
75
Doxorubicin/Ifosfamid
50/5.000
Cyclophosphamid/Vincristin/Doxorubicin/Dacarbazin 500/1,4/50/750
23
28
28
2
3
4
Tursz et al.
Doxorubicin/Ifosfamid
Doxorubicin/Ifosfamid
50/5.000
75/5.000
20
21
4
2
Antman et al.
Doxorubicin/Dacarbazin
Doxorubicin/Dacarbazin/ Ifosfamid
60/1.000
60/1.000/7.500
17
32 2
2
Jelic et al.
Epirubicin
Epirubicin/Cisplatin 180
180/120
29
54 2
13
9,2
8,5
10,2
7,7
7,3
13,3
11,9
0% (3 Jahre)
11% (3 Jahre)
Tabelle 2 ÿ Polychemotherapien bei Patienten mit Weichteilsarkomen – Phase-III-Studien
de ein Gesamtüberleben von 17,9 Monaten und bei
den mit Gemcitabin therapierten Patienten von 11,5
Monaten beobachtet. Die Wahrscheinlichkeit einer
Überlegenheit der Kombinationstherapie liegt dabei
bei 0,98 (Bayesisches Modell).
In einer retrospektiven Analyse der französischen Sarkom-Studiengruppe wurde bei Patienten
mit Leiomyosarkomen unter Gemcitabin/Docetaxel
eine Ansprechrate von 24% festgestellt. Nur 10%
der Patienten mit Weichteilsarkomen anderer Histologien sprachen auf die Therapie an.
Hochdosischemotherapie
Zur Hochdosischemotherapie mit Blutstammzelloder Knochenmarksupport liegen bislang nur wenige Phase-I- und -II-Studienergebnisse vor. Es
wurden meist sehr inhomogene Patientenkollektive
in die Studien eingeschlossen und unterschiedliche
Therapieregime eingesetzt. Da bislang keine Daten
randomisierter Studien vorliegen, kann der Stellen-
wert dieser Therapieverfahren nicht abschließend
beurteilt werden. Die Hochdosischemotherapie
bei Patienten mit Weichteilsarkomen ist ein experimentelles Therapiekonzept, das außerhalb von
klinischen Studien nicht indiziert ist.
Adjuvante Chemotherapie
Bei etwa 10% der Patienten mit Weichteil­sarkomen
liegen bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Metastasen vor. Bei 40% bis 60% der Patienten mit
undifferenzierten (G2/3) Tumoren, die tief sitzend
und größer als 5cm sind (Stadium III B), treten trotz
lokaler Tumorkontrolle Metastasen, insbesondere
in der Lunge (seltener Knochen und Leber), auf.
Daher könnte eine adjuvante Chemotherapie von
Bedeutung sein. Die Ergebnisse der bislang publizierten Studien zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit Weichteilsarkomen, die unterschiedliche
Einschlusskriterien hatten und in denen sowohl eine
Doxorubicin-Monotherapie als auch verschiedene
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Ü bersichtsbeitrag Kombinationstherapien eingesetzt wurden, sind
unterschiedlich. Deshalb wurde eine Metaanalyse
aller 14 publizierten Studien basierend auf den Daten einzelner Patienten durchgeführt. Den Ergebnissen dieser Metaanalyse zufolge, beeinflusst die
adjuvante Chemotherapie das rezidiv- und metastasenfreie Überleben, nicht aber das Gesamtüberleben. Patienten mit Extremitätensarkomen haben
jedoch auch einen Vorteil hinsichtlich des Gesamt­
überlebens. Dieses Ergebnis wird durch die Daten
einer randomisierten Studie der italienischen Sarkom-Studiengruppe bestätigt, die bei Patienten mit
Extremitätensarkomen (G3) unter einer aggressiven
Kombinationstherapie mit Epirubicin und Ifosfamid
einen Überlebensvorteil dokumentieren.
Ein genereller Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie nach einer potenziell kurativen Resektion
Monotherapie, nur eine geringe Effektivität bei
Weichteilsarkomen haben. Bei 34 behandelten
Patienten – einschließlich 29 Patientinnen mit
Leiomyo­sarkomen des Uterus – wurde eine Ansprechrate von 53% nachgewiesen. Diese unterschied sich dabei nicht wesentlich zwischen vorbehandelten und nicht vortherapierten Patienten.
Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression lag bei
5,6 Monaten, die mediane Überlebenszeit bei 72
Wochen.
Alveoläre Weichteilsarkome wurden erst 1952
als eigenständige Tumorentität beschrieben und
sind mit einem Anteil von etwa 1% aller Weichteilsarkome sehr selten. Besondere Merkmale sind die
weitgehende Resistenz gegenüber einer Chemotherapie und das häufige Auftreten von Metastasen im
zentralen Nervensystem.
eines Weichteilsarkoms kann derzeit nicht empfohlen werden. Patienten mit Rhabdomyosarkomen in
jüngerem Lebensalter und Patienten mit so genannten klein-, rund- und blauzelligen Sarkomen aus der
Gruppe der Ewing-Tumoren sollten hingegen grundsätzlich eine adjuvante Chemotherapie erhalten.
Endometriale Stromasarkome mit einem niedrigen Grading sind fast immer hormonrezeptorpositiv. Die Ergebnisse mehrerer Untersuchungen bestätigen die Wirksamkeit von Aromatasehemmern
bei Patienten mit dieser Tumorerkrankung.
In mehr als 90% der Dermatofibrosarcoma protuberans – einem extrem seltenen, meist kutanen
Weichteilsarkom – liegt eine t(17;22) Translokation
vor, die zu einem Fusionsonkogen unter Beteiligung
von PDGFB (Platelet-Derived Growth Factor Beta)
führt. Studienergebnissen zufolge ist die zielgerichtete Therapie mit Imatinib bei dieser Tumorentität
wirksam.
Derzeit werden molekulare Therapieansätze in
Studien evaluiert, um die Behandlungsstrategien bei
Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen
zu verbessern. ■❚
Identifikation
therapierelevanter Subgruppen
Obwohl zu den Weichteilsarkomen mehr als 50 Subtypen gehören, wurden diese bislang meist als einheitliche Tumorentität angesehen und entsprechend
therapiert. Die molekulare Charakterisierung von
gastrointestinalen Stromatumoren und die da­raus
abgeleitete zielgerichtete Therapie führte zu einer
Identifizierung spezieller Subgruppen hinsichtlich
klinischer Besonderheiten und Unterschiede im
Ansprechen auf bestimmte Therapieverfahren.
Patienten mit Angiosarkomen sprechen gut auf
Paclitaxel an, obwohl die Substanz bei Weichteilsarkomen im Allgemeinen unwirksam ist. Nachdem in
einer Phase-II-Studie bei 28 Patienten mit Weichteilsarkomen nur bei 2 Patienten ein Ansprechen
auf Paclitaxel beobachtet wurde – einschließlich
einer kompletten Remission bei einem Patienten mit
einem Angiosarkom der Kopfhaut – wurden in einer
weiteren Studie 9 Patienten mit Angiosarkomen der
Kopfhaut und des Gesichts mit Paclitaxel behandelt.
8 der 9 Patienten sprachen auf die Therapie an.
Eigene, unpublizierte Daten bestätigen die spezifische Aktivität von Paclitaxel auch bei Angiosarkomen anderer Lokalisationen.
Bei Patientinnen mit Leiomyosarkomen des
Uterus war die Kombination Gemcitabin/Docetaxel
wirksam, obwohl beide Substanzen, zumindest als
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Literatur beim Verfasser
S tudien Beitrag
Behandlungsstrategien
bei Weichteilsarkomen
Dr. Bernd Kasper und Dr. Gerlinde Egerer, Medizinische Klinik V,
Universitätsklinikum Heidelberg
Weichteilsarkome – maligne Tumoren des nicht epithelialen
Gewebes – sind mit etwa 1% aller Malignome im Erwachsenenalter selten. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten
mit Weichteilsarkomen beträgt 50% bis 60%. Die wichtigsten
prognostischen Faktoren sind die Größe, der Malignitätsgrad
sowie die Lokalisation des Tumors. Doxorubicin als Monotherapie oder in Kombination mit Ifosfamid ist seit mehr als 30
Jahren der therapeutische Standard in der First-line-Therapie.
Es werden Ansprechraten zwischen 20% und 30% erreicht.
Unter Kombinationstherapien und dosisintensivierten Regimen
konnten zwar höhere Ansprechraten, aber keine Verlängerung
des Gesamt­überlebens nachgewiesen werden.
D
urch genetische Untersuchungen wurden bei
Subtypen von Sarkomen spezifische chromosomale Veränderungen festgestellt, beispielsweise bei Ewing-Sarkomen (EWS-FLI-1), bei myxoiden
Liposarkomen (TLS-CHOP) oder bei Synovialsarkomen (SYT-SSX). Diese genetischen Alterationen
führen zur Aktivierung spezifischer Tyrosinkinasen,
die wiederum gezielt durch neue Medikamente inhibiert werden können. Die Klassifizierung der Weichteilsarkome anhand bio­logischer Eigenschaften wird
neue therapeutische Strategien ermöglichen.
Neue Therapiekonzepte
und aktuelle Studien
Der Standard in der First-line-Therapie bei fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichteil­sarkomen im
Erwachsenenalter ist Doxorubicin als Monotherapie
oder in Kombination mit Ifosfamid. Der Stellenwert der
neoadjuvanten und der adjuvanten Chemotherapie
konnte bisher nicht eindeutig geklärt werden. Die Ergebnisse der Studie EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) 62931 zur adjuvanten Therapie, in der randomisiert die Kombina­tionsbehandlung Ifosfamid/Doxorubicin versus keine
adjuvante Therapie untersucht wird, sind noch nicht
publiziert.
In der neoadjuvanten Weichteilsarkom-Studie (NeoWTS) zur Therapieoptimierung werden Patienten
mit hohem Risiko (Weichteilsarkom ≥5cm, G 2/3)
mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt
von einer Operation und einer intraoperativen Bestrahlung, einer lokalen Nachbestrahlung sowie
einer anschließenden adjuvanten Chemotherapie
behandelt. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die
Chemotherapie werden in dieser Studie Positronen­
emissionstomographie-Untersuchungen durchgeführt
(Abbildung 1).
Um neue chemotherapeutische Ansätze zu evaluieren, wurden 122 Patienten mit fortgeschrittenen
Weichteilsarkomen in einer multizentrischen SARC
(Sarcoma Alliance through Research and Collaboration)-Phase-III-Studie mit Gemcitabin bzw. mit der
Kombination Gemcitabin/Docetaxel behandelt [1].
Die Randomisierung erfolgte dynamisch je nach
Therapieansprechen in den entsprechenden Studienarmen. Die Studienergebnisse zeigen einen
Vorteil für die Kombinationstherapie bezüglich der
Ansprechrate, des krankheitsfreien Überlebens (6,2
Monate versus 3 Monate) sowie des Gesamtüberlebens (17,9 Monate versus 11,5 Monate); allerdings
wurde unter der Kombinationstherapie eine höhere
Toxizität beobachtet [1]. Bei refraktären Weichteil­
sarkomen kann demzufolge eine Behandlung mit
Gemcitabin plus Docetaxel in Betracht gezogen
werden.
Der selektive Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR) GW786034
wird in der Phase-II-EORTC-62043-Studie bei 78 Patienten mit refraktären Weichteil­sarkomen untersucht;
Ergebnisse werden in Kürze erwartet.
Gefitinib, ein oral applizierbarer TyrosinkinaseInhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), wurde in der EORTC-62022-Phase-IIStudie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen
und/oder metastasierten, synovialen, EGFR1-exprimierenden Weichteilsarkomen untersucht [2].
Jedoch konnte unter Gefitinib bei keinem Patienten ein objektives Ansprechen beobachtet werden,
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bei 7 Patienten kam es zu einer Krankheitsstabilisierung.
Da RAF-Proteine die Zellproliferation, -teilung
und -differenzierung regulieren, ist die Anwendung
von Substanzen, die wie Sorafenib (BAY 43-9006)
Inhibitoren von B-RAF und C-RAF sind, ein viel versprechender Therapieansatz bei Patienten mit
Weichteil­sarkomen. Derzeit werden in 3 Phase-IIStudien mehr als 200 Patienten rekrutiert, um die
Wirksamkeit von Sorafenib zu evaluieren.
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) ist eine
Serin-/Threoninkinase, die bei vielen zellulären Funktionen, wie beispielsweise Translation und Zellteilung,
von Bedeutung ist. In einer multizentrischen PhaseII-Studie wurden 213 Patienten mit Weichteilsarkomen und Knochensarkomen mit dem gut verträglichen mTOR-Inhibitor AP23573 behandelt [3]. Den
Studien­ergebnissen zufolge konnte bei 5 Patienten
eine partielle Remission erreicht werden; bei 49
Patienten stabilisierte sich die Erkrankung.
Ecteinascidin-743 (ET-743) ist ein SeescheidenToxin, das durch eine Blockade des Zellzyklus das
Tumorzellwachstum verlangsamen oder inhibieren
kann. In Phase-II-Studien wurden Ansprechraten
von 10% bei vorbehandelten sowie von 18% bei
nicht vorbehandelten Patienten mit Weichteilsarkomen dokumentiert. Die mittlere Ansprechdauer betrug 10 Monate. Die Wirksamkeit konnte besonders
bei Patienten mit Leiomyosarkomen und Liposarkomen nachgewiesen werden. Bei myxoiden Liposarkomen, die durch die Transloka­tionen t(12;16)
(q13;p11) oder t(12;22)(q13;q12) mit dem Fusionsprodukt TLS-CHOP oder EWS-CHOP gekennzeichnet sind, wurde eine Ansprechrate von 50% erreicht;
der Wirkmechanismus ist allerdings noch unklar [4].
Dermatofibrosarkome sind Weichteilsarkome
niedrigen Grades und betreffen etwa 0,1% aller
Tumoren der Haut. Sie sind zu 90% durch die Translokation t(17;22) charakterisiert, die zu einer Aktivierung des Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta
(PDGFRB) führt, der ein mögliches therapeutisches
Ziel für Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib ist. In
einer Phase-II-Studie konnten bei 10 Patienten mit
Dermatofibrosarkomen durch eine Therapie mit Imatinib (800mg/Tag) 4 komplette und 5 partielle Remissionen sowie eine Krankheitsstabilisierung erreicht
werden [5]. Weitere Studienergebnisse belegen die
Aktivität dieser Sub­stanz bei diesen Patienten [6].
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Abbildung 1 ÿ Design der neoadjuvanten Weichteilsarkom-Studie
(Neo-WTS-Studie)
suchung und den Einsatz spezifischer therapeutischer Maßnahmen. In zukünftigen Studien werden gezielt Patienten mit bestimmten Subtypen der
Weichteilsarkome behandelt werden, um die Wirksamkeit entsprechender Sub­stanzen zu überprüfen.
Wenn es auch derzeit noch zu früh ist, den tatsächlichen Benefit spezifischer zielgerichteter Substanzen
zu beurteilen, könnten diese Therapieergebnisse in
Zukunft die Standardbehandlung der Patienten mit
Weichteilsarkomen beeinflussen, sodass das Über■❚
leben der Patienten verbessert wird.
Weitere Informationen:
Dr. Bernd Kasper, Tel. 06221/568008 oder
unter www.sarkome.de/eortc bzw.
www.sarcomaca.asco.org
Literatur
[1] Maki RG et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 523s, # 9514
[2] Blay J et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 524s, # 9517
[3] Chawla SP et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 521s, # 9505
Zusammenfassung
[4] Grosso F et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 522s, # 9511
[5] McArthur GA et al. (2005) J Clin Oncol 23: 866–873
Fortschritte in der Erforschung molekularer Charakteris­tika der Weichteilsarkome erlauben die Unter-
Onkologisch | 3/2006
[6] Ugurel S et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 535s, # 9561
10 I nterview
Ambulante Maximalversorgung
Interview mit
Dr. Markus Thalheimer,
Medizinische Klinik V,
Universitätsklinikum Heidelberg
Immer mehr medizinische Leistungen, die in der Vergangenheit ambulant nicht durchführbar waren, werden
heute in der so genannten ambulanten Maximalversorgung in Spezialambulanzen erbracht. Ein Beispiel aus der
Hämatologie/Onkologie ist die autologe Stammzellgewinnung, die seit etwa zwei Jahren in der hämatologischen
Spezialambulanz der Heidelberger Universitätsklinik
erfolgreich durchgeführt wird.
■ Warum findet die Umstellung auf eine ambulante Maximalversorgung gerade jetzt statt?
Thalheimer: Die Verlagerung aufwändiger medizinischer Leistungen in den ambulanten Bereich erfolgt im Rahmen der multimodalen Therapie. Der
Tumorpatient wechselt im Verlauf der Behandlung
zwischen den verschiedenen Sektoren – in bestimmten Behandlungsphasen wird er ambulant,
in anderen stationär oder teilstationär behandelt.
In diesem ständigen Wechsel gibt es immer mehr
medizinische Leistungen, die ambulant durchführbar sind, ohne den Patienten einem erhöhten
Risiko auszusetzen. Zudem wird die Krankengeschichte jedes Patienten in einem interdisziplinär
zusammengesetzten Tumorboard besprochen.
Darüber hinaus sind der Kostendruck und die
zunehmende Öffnung der Krankenhäuser für den
ambulanten Bereich von Bedeutung. In der Vergangenheit gab es beispielsweise für bestimmte
ambulante Leistungen keine Abrechnungsmöglichkeit. In diesem Bereich wurden jedoch einige
Regelungen liberalisiert. Die Krankenhäuser haben
mittlerweile einen größeren Verhandlungsspielraum mit den Krankenkassen, um Leistungen der
ambulanten Maximalversorgung kostendeckend
abzurechnen. Ein weiterer Grund für die zunehmende ambulante Behandlung ist das DRG (Diag­
nosis Related Groups)-System, das deutlich mehr
Transparenz in die stationäre Behandlung gebracht hat und damit die Entscheidung, ob eine
medizinische Leistung auch ambulant durchgeführt
werden kann, erleichtert. Außerdem ist eine ambulante Behandlung für viele Patienten angenehmer
als eine stationäre Therapie.
■
Welche medizinischen Leistungen in der
Hämatologie/Onkologie werden zunehmend
ambulant durchgeführt?
Thalheimer: Ein Beispiel in der Hämatologie/Onkologie ist die autologe Stammzellgewinnung, die
in Heidelberg seit etwa zwei Jahren erfolgreich ambulant durchgeführt wird. Mittlerweile können auch
autologe Stammzelltransplantationen ambulant
erfolgen. Dies erfordert allerdings eine gut funktionierende Logistik, um die Patienten keinem erhöhten Risiko auszusetzen. Die Patienten müssen
beispielsweise in den ersten 14 Tagen nach der
Transplantation intensiv ambulant betreut werden.
Weitere Indikationen für eine ambulante Maximalversorgung sind komplexe Antikörpertherapien,
aggressive Chemotherapien oder die Gabe von
Spender-Lymphozyten bei allogen transplantierten
Patienten. Wichtig ist, dass in kritischen Behandlungsphasen jederzeit die Möglichkeit besteht, den
Patienten unverzüglich stationär aufzunehmen.
■ Was bedeutet die zunehmende ambulante
Behandlung für den Patienten?
Thalheimer: Wir ersparen vielen Patienten lange
stationäre Behandlungsphasen. Die Patienten
müssen nicht mehr sechs Wochen ununterbrochen stationär therapiert werden, sondern können
Onkologisch | 3/2006
zwischenzeitlich – abhängig von der Behandlungsphase – einige Wochen ambulant betreut werden.
Jedoch muss der Patient während einer ambulanten Betreuung selbstständig erkennen, wann er
medizinische Unterstützung benötigt, und an die
Kontrolluntersuchungen denken. Die meisten Patienten akzeptieren dies – nach unseren Erfahrungen – gerne zugunsten einer verkürzten stationären Behandlung. Ein ambulant behandelter
Patient fühlt sich meist gesünder, was sich positiv
auf seine psychische und meist auch physische
Verfassung auswirkt.
■
Welche Anforderungen muss der betroffene
Patient erfüllen, um ambulant behandelt zu werden?
Thalheimer: Der medizinische Zustand des Patienten
muss bestimmte Mindestanforderungen erfüllen. Für
Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, z.B. einer schweren Niereninsuffizienz, ist das medizinische
Risiko einer ambulanten Behandlung zu hoch. Die
Patienten müssen zudem nicht nur zur Eigenverantwortung bereit sein, sondern auch in der Lage sein,
diese umzusetzen. Des Weiteren sollte der Patient
nicht zu weit entfernt von der Spezialambulanz wohnen, um gegebenenfalls schnell vorstellig zu werden.
Bei allein lebenden Patienten muss sicher gestellt
sein, dass ihnen eine Vertrauensperson zur Seite
steht, beispielsweise ein niedergelassener Arzt. Das
Alter des Patienten ist für eine ambulante Maximalversorgung nicht entscheidend.
In terview Thalheimer: Verschiedene Voruntersuchungen
oder Nachkontrollen, die mit der ambulanten
Maximalversorgung verbunden sind, können von
einem niedergelassenen Arzt übernommen werden. Dies erleichtert die ambulante Behandlung,
da der Patient nicht zwingend in die Spezialambulanz kommen muss. Eine wichtige Funktion hat
der niedergelassene Arzt auch als Ansprechpartner
bei möglichen Komplikationen; er kann eine erste
Risiko-Einschätzung vornehmen und gegebenenfalls weitere Maßnahmen einleiten, notfalls kann
er auch die Erstversorgung übernehmen. Solche
Modelle sind zum Teil schon Realität. Mit einem
kompetenten niedergelassenen Kooperations- bzw.
Ansprechpartner können auch Patienten ambulant
versorgt werden, die weiter entfernt wohnen. Potenzielle Kooperationspartner für die Spezialambulanz sind nicht nur Schwerpunktpraxen für Onkologie/Hämatologie, sondern im Einzelfall auch
Hausarztpraxen.
[ „Eine ambulante Behandlung
ist für viele Patienten angenehmer
als eine stationäre Therapie.“
■ In Heidelberg haben Sie bereits Erfahrung mit
■ Welche Voraussetzungen müssen in den Ambulanzen erfüllt sein, um eine qualitätsgesicherte
ambulante Maximalversorgung zu gewährleisten?
Thalheimer: In den Spezialambulanzen werden
entsprechend qualifiziertes Personal – einschließlich eines Pflegeteams – eine umfangreiche Logistik und geeignete apparative Einrichtungen
benötigt. Es sollte eine 24-Stunden-Erreichbarkeit
gewährleistet sein, sodass der Patient gegebenenfalls sofort medizinische Unterstützung erhält. Damit sich eine solche Spezialambulanz trägt, müssen bestimmte Patientenzahlen erreicht werden.
Außerdem sollte ein leistungsfähiges Krankenhaus
mit entsprechenden stationären Versorgungsmöglichkeiten in unmittelbarer räumlicher Nähe sein.
Welche weiteren Standards im Einzelfall erfüllt sein
müssen, ergeben sich aus den Qualitätskriterien
der Fachgesellschaften und der Ärztekammer.
■ Wie sollte zukünftig die Zusammenarbeit mit
den niedergelassenen Ärzten aussehen?
Onkologisch | 3/2006
der ambulanten Maximalversorgung. Wie sieht
das Heidelberger Modell aus?
Thalheimer: In Heidelberg gibt es verschiedene
Spezialambulanzen. Einige sind auf bestimmte
Abläufe, z.B. auf die Stammzellgewinnung spezialisiert. Für die autologen Stammzelltransplantationen hat Heidelberg bundesweit das größte Zentrum. Andere Spezialambulanzen sind auf bestimmte Krankheiten spezialisiert. In diesen erfolgen die
notwendigen diag­nostischen Maßnahmen und die
entsprechenden Therapien werden eingeleitet. Zusätzlich gibt es eine zentrale Tagesklinik.
Die Spezialambulanzen, die Tagesklinik und der
stationäre Bereich sind in einem Gebäude, sodass
wir kurze Wege haben.
Unsere Erfahrungen mit diesem Modell zur ambulanten Maximalversorgung sind gut, und die Akzeptanz bei den Patienten ist groß. Wir haben ein
bundesweites Einzugsgebiet und im ersten Halbjahr
2006 ungefähr 13.000 Patienten in unseren Spezial­
ambulanzen behandelt.
■❚
11 12 Literatur
G-CSF-Schema beeinflusst
Thrombozytopenie
Eine prophylaktische Gabe von G-CSF (Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor) nach einer Chemotherapie reduziert die
Neutropenie. Nach Beendigung der G-CSF-Applikation haben
die Progenitorzellen für weitere 2 bis 4 Tage eine erhöhte
Proliferationsrate, sodass eine Chemotherapie in diesem Zeitintervall zu einer stärkeren Myelosuppression – insbesondere
zu einer Thrombozytopenie – führen kann. Vor allem bei dosisdichten Chemotherapien könnte die rechtzeitige Beendigung
der G-CSF-Gabe von Bedeutung sein.
I
n verschiedenen Studien wurde bei Patienten unter
dosisdichter Chemotherapie eine erhöhte Myelotoxizität – insbesondere Thrombozytopenie – beobachtet. In diesen Studien erhielten die Patienten
prophylaktisch G-CSF an etwa 10 Tagen, d.h. bis
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7DJ ±
7DJH
7DJ ±
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Abbildung 1 ÿ Studiendesign (modifiziert nach [1])
kurz vor dem nächsten Chemotherapiezyklus. Da die
hämatopoetischen Progenitorzellen nach Gabe von
G-CSF noch für einige Tage vermehrt in der S-Phase
des Zellzyklus sind, kann ein kurzes G-CSF-freies
Intervall vor dem nächsten Chemotherapiezyklus
die Ursache für die gesteigerte Myelotoxizität bei
dosis­intensivierten Chemotherapien sein. Ein kurzes
G-CSF-freies Intervall vor dem nächsten Chemotherapiezyklus kann somit auch als G-CSF-Priming für
den Folgezyklus interpretiert werden.
Timmer-Bonte et al. untersuchten den Einfluss
von zwei verschiedenen G-CSF-Regimen auf die
Thrombozytenwerte bei einer dosisdichten Chemotherapie [1]. Das Studiendesign schloss ein intraindividuelles Crossover ein, wodurch jeder Patient seine
eigene Kontrolle war. Diese Studienplanung ist bei
Therapien geeignet, bei denen zwischen einzelnen
Patienten Differenzen hinsichtlich des Ansprechens
bestehen. Bei der Therapie mit G-CSF werden große
interindividuelle Unterschiede beobachtet. Insbesondere bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen mit G-CSF können diese Abweichungen festgestellt werden.
Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom wurden mit einem intervallverkürzten, 2-wöchigen CMF-Schema (Cyclophosphamid 700mg/m2/Methotrexat 40mg/m2/5-Fluoro­uracil 600mg/m2; jeweils Tag 1+2) behandelt.
G-CSF wurde entweder an den Tagen 3 bis 10 oder
an den Tagen 3 bis 13 appliziert (Abbildung 1).
Bei der Gabe von G-CSF bis Tag 10 beträgt das
G-CSF-freie Intervall bis zum nächsten Chemotherapiezyklus 5 Tage, bei der Applikation bis Tag 13 nur
2 Tage. Patientinnen der Gruppe A bekamen im ersten Chemotherapiezyklus G-CSF an den Tagen 3 bis
10, Patientinnen der Gruppe B erhielten zunächst die
längere G-CSF-Prophylaxe. Aufgrund dieser Aufteilung kann im Ergebnis ein kumulativer Toxizitäts­effekt
bedingt durch die Anzahl vorangegangener Chemotherapiezyklen ausgeschlossen werden.
Es konnten 40 Chemotherapiezyklen ausgewertet werden. Die absoluten Neutrophilenwerte (ANC)
Onkologisch | 3/2006
Literatur Schema
Vergleich von Zyklus II versus III
Vergleich von
Zyklus IV versus V
G-CSF- Zyklus II G-CSF- Zyklus III
frei
frei
(Tage)
(Tage)
G-CSF- Zyklus IV G-CSF- Zyklus V
frei
frei
(Tage)
(Tage)
A
5
133,0 2
38,6 2
63,2 5
96,4
B
2
68,7 5
81,0 5
91,3 2
54,7
Tabelle 1 ÿ Durchschnittlicher Thrombozytenwert x 109/l nach einem 2- bzw. 5-tägigen G-CSF-freien
Intervall (modifiziert nach [1])
bzw. der WBC (White Blood Cell Count) unterschieden
sich nicht zwischen den beiden G-CSF-Schemata.
Bei der Applikation von G-CSF an 8 Tagen (Tag 3 bis 10)
wurde ein ANC-Nadirwert von 0,87 x 109/l im Vergleich zu 0,81 x 109/l bei der 11-tägigen G-CSF-Gabe
be­obachtet. Der Nadir wurde bei allen Patientinnen
im Median an Tag 10 gemessen. Die Hämoglobin
(Hb)-Werte wurden nicht von den unterschiedlichen
G-CSF-Regimen beeinflusst, sanken jedoch im Verlauf der Chemotherapie.
G-CSF-freies Intervall vor
Chemotherapie wichtig
Die Thrombozytenwerte waren bei Patientinnen, die
vor der Chemotherapie ein 2-tägiges G-CSF-freies
Intervall hatten deutlich niedriger als bei Patientinnen, die einen 5-tägigen Abstand zwischen G-CSF
und Chemotherapie hatten (Tabelle 1). Der Unterschied der Nadirwerte der Thrombozyten zwischen
einem 2-tägigen und einem 5-tägigen G-CSFfreien Intervall betrug durchschnittlich 45,7 x 109/l
(p=0,0001). Zusätzlich wurde bestätigt, dass die
Thrombozytenwerte mit der Anzahl der applizierten
Chemotherapiezyklen abnehmen. Die Differenz zwischen den Thrombozytenwerten in Zyklus 2 versus
Zyklus 5 lag bei 33,8 x 109/l (p=0,0003), war jedoch
kleiner als der Unterschied in Abhängigkeit des
G-CSF-Regimes. Die Thrombozytopenie wird hauptsächlich durch das jeweilige G-CSF-Schema und
das damit assoziierte G-CSF-freie Intervall vor dem
nächsten Chemotherapiezyklus beeinflusst.
Ein Thrombozytenwert von <100 x 109/l wurde
nach 20 Zyklen mit einem vorausgehenden 2-tägigen G-CSF-freien Intervall beobachtet und nach
11 Zyklen mit einem 5-tägigen Intervall. Werte von
<25 x 109/l Thrombozyten wurden nach 4 Zyklen
gemessen. Diesen Zyk­len gingen 2-tägige G-CSFfreie Intervalle voraus. Auch die thrombozytenbedingten Intervallverlängerungen wurden mehrheitlich nach dem kürzeren G-CSF-freien Intervall
festgestellt.
Onkologisch | 3/2006
Eine erhöhte Thrombozytentoxizität wurde bereits in
mehreren Studien mit intervallverkürzter Therapie
und langer G-CSF-Gabe beobachtet. Die Intervallverkürzung auf 2 Wochen bei dem ACE (Doxorubicin/Cyclophosphamid/Etoposid)-Regime mit G-CSF
(1 Ampulle Granocyte® 34 pro Tag) an den Tagen
4 bis 14 verbesserte bei Patienten mit kleinzelligem
Bronchialkarzinom die Rate der Komplettremissionen
und die Überlebensraten [2]. Die intervallverkürzte
Therapie führte jedoch bei 36% der Patienten zu einer
Thrombozytopenie im Vergleich zu 25% bei Patienten
unter dem 3-wöchigen Regime. Die Neutropenierate
war bei Patienten unter dem 2-wöchigen Therapie­
regime mit G-CSF-Gabe deutlich geringer als bei Patienten unter dem 3-wöchigen Vergleichsregime (21%
versus 83%). Eine modifizierte G-CSF-Gabe könnte die
Thrombozytopenie vermindern und so bei dosisintensivierten Therapien die Nebenwirkungen reduzieren.
Fazit
Eine intervallverkürzte Therapie verbessert in verschiedenen Therapiesituationen das Behandlungsergebnis für die Patienten. Diese Therapieregime
können nur mit einer G-CSF-Gabe durchgeführt werden. Die Thrombozytopenie wird häufig als wichtige
Nebenwirkung bei diesen Chemotherapien diagnostiziert. Meist wird die kumulative Chemotherapiedosis
als Ursache der Thrombozytopenie angesehen. Den
aktuellen Studienergebnissen zufolge ist der Einfluss
des G-CSF-Schemas jedoch höher als der Einfluss
der kumulativen Toxizität.
Timmer-Bonte et al. zufolge muss bei 2-wöchigen
Chemotherapieregimen die G-CSF-Applikation rechtzeitig beendet werden, um die Thrombozytopenie zu
reduzieren, und um die geplante Dosisintensität einhalten zu können. ■❚
Literatur
[1] Timmer-Bonte JNH et al. (2005) Breast Cancer Res Treat 93: 117–123
[2] Thatcher N et al. (2000) J Clin Oncol 18: 395–404
13 14 Aktuelles
Lenograstim in der
supportiven Therapie
Der Wachstumsfaktor G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimu­
lierender Faktor) hat in der Therapie hämatologischer Neoplasien und solider Tumoren einen wichtigen Stellenwert. Nach
einer zytostatischen Therapie kann die Dauer der Neutropenie
durch den Einsatz des Wachstumsfaktors verkürzt und das
Risiko infektionsbedingter Komplikationen reduziert werden.
Aktuellen Empfehlungen zufolge sollte G-CSF bei einem
individuellen Risiko von ≥20% für eine febrile Neutropenie
prophylaktisch appliziert werden.
Die häufigsten Grunderkrankungen dieser Patienten
waren Mammakarzinome mit 31,6% und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) mit 30,1%. Das mediane Alter
der Patienten lag bei 60 Jahren, 33% der Patienten
waren älter als 65 Jahre. Das durchschnittliche
Körpergewicht betrug 70kg und die durchschnittliche
Körperoberfläche 1,8m2 (Tabelle 1). Bei 96,1% der
Behandlungszyklen wurden 263µg Lenograstim
(1 Ampulle Granocyte® 34 pro Tag) eingesetzt.
Beginn der G-CSF-Prophylaxe
A
nlässlich des Dresdner Symposiums für Hämatologie und Onkologie stellte Hans-Heinrich
Wolf, Halle, eine aktualisierte Auswertung des Post
Marketing Surveillance von Lenograstim (Granocyte®) vor. Analysiert wurden die Daten von 1.595
Patienten, die in 117 Zentren behandelt wurden.
Die Beobachtungsstudie spiegelt die derzeit übliche Praxis der Lenograstim-Verordnung in Deutschland wider.
Mamma-
NHL/ Bronchial- andere gesamt
karzinom/ Morbus karzinom MaligOvarial-
Hodgkin
nome
karzinom
Patienten
Die Dauer der Zytostatikaapplikation beeinflusste
den Beginn der G-CSF-Prophylaxe. Ein 1-tägiges
Chemotherapieregime erhielten 65,6% der Patienten
und ein 2- bis 4-tägiges Chemotherapieregime 22,5%
der Patienten. 11,9% der Patienten wurden mit Therapieschemata behandelt, die für 5 oder mehr Tage
appliziert wurden.
Einer vorausgegangenen Analyse der Daten von
1.043 Patienten zufolge, wurde bei 15% der Chemotherapiezyklen Lenograstim bereits ab Tag 1 bis 3
nach Beginn der Chemotherapie verabreicht (Zahner
J, Kasper C, 2004, J Cancer Res Clin Oncol 130,
Suppl 1: #PO843). Bei etwa der Hälfte der Patienten
(49%) wurde die Lenograstim-Behandlung an den
Tagen 4 bis 8 und bei 36% der Patienten mehr als 8
Tage nach Beginn der Chemotherapie initiiert.
629
559
127
280
1.595
Körperoberfläche (m )
1,73
1,84
1,80
1,85
1,80
Körpergewicht (kg)
68,0
73,8
73,8
72,0
70,0
Dauer der G-CSF-Prophylaxe
Therapiezyklen
mit Lenograstim
2.864
3.099
542
1.041
7.546
durchschnittliche
Dauer der LenograstimBehandlung (Tage)
4,6
5,8
5,1
5,7
≤ 5 Tage (%)
75,8
60,6
72,5
66,2
68,3
> 5 Tage (%)
24,1
39,5
27,5
31,7
31,7
Die durchschnittliche Dauer der Lenograstim-Gabe
pro Chemotherapiezyklus war bei Patientinnen mit
gynäkologischen Tumoren mit 4,6 Tagen im Vergleich
zu Patienten mit anderen Tumor­entitäten am kürzesten. Die längste durchschnittliche G-CSF-Behandlung
erhielten Patienten mit NHL oder Morbus Hodgkin
(5,8 Tage). 68,3% der Patienten erhielten Lenograstim bis zu 5 Tagen und 31,7% der Patienten mehr als
5 Tage. Die mediane Dauer der Lenograstim-Gabe
lag bei allen Patienten – unabhängig von der Tumorerkrankung – bei 5 Tagen. ■❚
2
Tabelle 1 ÿ Post Marketing Surveillance – Patientencharakteristika und
Lenograstim-Gabe (modifiziert nach Wolf H-H, Vortrag anlässlich des
Dresdner Symposiums für Hämatologie und Onkologie, September 2006)
Onkologisch | 3/2006
SERVICE / IMPRE SSUM 15 Editorial Board
Chugai Science Award 2006
Frühzeitige allogene
Transplantation
Basara, Nadežda,
Abteilung Hämatologie und Internistische
Onkologie, Universitätsklinikum Leipzig
Ehninger, Gerhard,
Medizinische Klinik und Poliklinik I,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus,
Dresden
Ho, Anthony D.,
Medizinische Klinik und Poliklinik V,
Universitätsklinikum Heidelberg
Uwe Platzbecker, Dresden, wurde für seine
Arbeit zum Stellenwert einer frühzeitigen allogenen Transplantation bei Hochrisikopatienten
mit akuter myeloischer Leukämie mit dem
Chugai Science Award 2006 ausgezeichnet. Der
Preis wird jährlich für herausragende wissen­
schaftliche Leistungen auf dem Gebiet der
klinischen und experimentellen Knochenmarkund Stammzelltransplantation verliehen.
Gesamtüberleben
Das Gesamt­überleben und das krankheitsfreie Überleben betrugen 73% bei
einer medianen Nachbeobachtungszeit
von 22 Monaten. Der Karnofsky-Index
dieser Patienten lag bei der jeweils letzten Untersuchung im Median bei 80%
(70%–100%).
Die frühzeitige allogene Stammzelltransplantation bei AML-Hochriskopatienten wird derzeit in einer multizentrischen
Onkologisch | 3/2006
Schmitz, Norbert,
Abteilung Hämatologie,
Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg
Straka, Christian,
Medizinische Klinik – Innenstadt,
Ludwig-Maximilians-Universität München
Impressum
Herausgeber:
Chugai Pharma Marketing Ltd.,
Frankfurt am Main
D
er mit 5.000 Euro dotierte Chugai
Science Award wurde von Gerhard
Ehninger anlässlich des Dresdner Symposiums für Hämatologie und Onkologie
am 23. September 2006 überreicht.
Uwe Platzbecker untersuchte den
Stellenwert einer frühzeitigen allogenen
Stammzelltransplantation bei Hochrisikopatienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) [1]. 26 Patienten erhielten nach
median 40 Tagen seit Diagnosestellung
eine allogene Stammzelltransplantation.
Die Konditionierung mit reduzierter Intensität zur Vorbereitung der Transplantation
erfolgte in der Aplasiephase nach der Induktionschemotherapie.
Link, Hartmut,
Medizinische Klinik I,
Westpfalz-Klinikum GmbH, Kaiserslautern
Springer Medizin Verlag GmbH
Wissenschaftliche Kommunikation
Tiergartenstraße 17
69121 Heidelberg
Abbildung ÿ Preisverleihung –
Gerhard Ehninger (links) und
Uwe Platzbecker (rechts)
Corporate Publishing:
PD Dr. Beate Fruhstorfer (Leitung),
Ulrike Hafner (verantwortlich),
Katharina Finis, Dr. Friederike Holthausen,
Sabine Jost, Dr. Ingeborg König,
Dr. Claudia Krekeler, Dr. Christine Leist, ­
Dr. Sabine Lohrengel, Katrin Stobbe
Redaktionelle Mitarbeit:
Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen
© Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2006
Studie der deutschen Studieninitiative
Leukämie (DSIL, AML 2003) weiter untersucht.
Bewerbungsfrist für den Chugai
Science Award 2007 ist der 31. Mai 2007.
Wei­tere Informationen:
www.chugaiphar­ma.de
■❚
Literatur
[1] Platzbecker U et al. (2006) Reduced
intensity conditioning allows for up-front
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation after cytoreductive induction
therapy in newly-diagnosed high-risk acute
myeloid leukemia. Leukemia 20: 707–714
Grafische Konzeption & Design:
Künkel+Lopka Medienentwicklung
Layout: buske-grafik, Heidelberg
Druck: Wörmann & Partner, Mannheim
Titelbild: Rasterelektronenmikroskopische
Aufnahme von Sarkomzellen,
Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus
online: www.chugaipharma.de
www.onkodin.de
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Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeit­schrift berechtigt
auch ohne besondere Kenn­zeich­nung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichenund Marken­schutzgesetz­gebung als frei zu betrachten
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