1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Glypressin, Pulver

1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
GLYPRESSIN 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Durchstechflasche mit Pulver: der Wirkstoff ist Terlipressinacetat (INN), vorhanden in Form von
Terlipressinacetat (1 mg) entsprechend 0,86 mg Terlipressin freie Base.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung nach Rekonstitution.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Terlipressin ist bei der Behandlung blutender Ösophagusvarizen indiziert.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
GLYPRESSIN wird unter aseptischen Bedingungen in der sterilen physiologischen Salzlösung (5 ml)
rekonstituiert. Auf diese Weise erhält man eine Terlipressin-Lösung à 0,2 mg/ml.
Die Initialdosierung beträgt 2 mg Terlipressin als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von Injektionen à
2 mg alle 4 Stunden. Die Behandlung wird über 24 aufeinanderfolgende Stunden oder bis maximal
48 Stunden fortgesetzt, bis die Blutung unter Kontrolle ist.
Nach der initialen Injektion können die nachfolgenden Injektionen für Patienten mit einem
Körpergewicht < 50 kg, oder falls die Nebenwirkungen es erfordern, bis auf 1 mg reduziert werden.
Man kann GLYPRESSIN ebenfalls durch eine Infusion à 20 µg/kg Körpergewicht über 20 –
30 Minuten verabreichen. Die berechnete Dosis wird in 100 ml einer isotonischen NatriumchloridLösung verdünnt.
Eine höhere Dosierung, beschrieben als bis 100 µg/kg Körpergewicht hinreichend, ergibt keinen
klinischen Nutzen, kann jedoch nur die Schwere der Nebenwirkungen, die bei einer Dosierung über
50 µg/kg Körpergewicht auftreten, erhöhen.
Die Dauer der Behandlung scheint wichtiger als die Dosierung zu sein. Die maximale Tagesdosierung
beträgt 6 x 20 µg pro kg Körpergewicht. Eine Blutdruck- und EKG-Kontrolle ist erforderlich.
GLYPRESSIN kann sowohl als Monotherapie als auch zusammen mit einer ösophagealen LintonSonde oder Sengstaken-Blakemore-Sonde angewendet werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Vorsicht ist in folgenden Fällen geboten: bronchiales Asthma, arterielle Hypertonie,
fortgeschrittene Arteriosklerose, koronare Insuffizienz, Herzrhythmusstörungen und epileptiforme
Spasmen.
Eine Blutdruck-, Herzschlag-, Flüssigkeitshaushalts-Kontrolle ist immer erforderlich.
Es muss berücksichtigt werden, dass die Wirkung von GLYPRESSIN eine bestimmte Zeit anhält.
Terlipressin wirkt nicht bei arteriellen Blutungen.
Wenn eine Wirkung nicht eintritt oder falls sich die Blutung verschlimmert, kann ein chirurgischer
Eingriff wünschenswert sein.
Eine Verlangsamung der Herzfrequenz und der Herzleistung, die durch die Behandlung hervorgerufen
wird, kann auf eine reflexogene Inhibition der Herzaktivität auf der Nervus-vagus-Ebene als Folge
eines erhöhten Blutdruckes zurückzuführen sein.
Bei Patienten mit einer aus der Anamnese bekannten arteriellen Hypertonie oder bekannter
Herzerkrankung ist Vorsicht geboten. Um den Blutdruck bei diesen Patienten unter Kontrolle zu
halten, wurden 150 µg Clonidin intravenös verabreicht. Bei pulmonaler Problematik, wie zum
Beispiel bei bronchialem Asthma, kann eine künstliche Beatmung erforderlich sein.
Während der Behandlung mit Terlipressin kann eine geringe Wasserretention auftreten. Falls der
Flüssigkeitsverlust durch die Blutung zum Stillstand gebracht wird, kann der Flüssigkeitshaushalt
durch Diurese oder Serumosmolalität im Gleichgewicht gehalten werden. Da GLYPRESSIN eine
schwache antidiuretische Aktivität ausübt, ist bei renaler Insuffizienz im Endstadium Vorsicht
geboten.
Bei Anfälligkeit für Spasmen zerebralen Ursprungs und bei Patienten mit koronarer Sklerose muss die
Dosierung genau bestimmt werden.
Um eine lokale Nekrose zu vermeiden, darf das Arzneimittel ausschließlich intravenös verabreicht
werden.
Da mit der Verabreichung bei Kindern und älteren Personen wenig Erfahrung vorhanden ist, ist bei
diesen Patientengruppen Vorsicht geboten. Es gibt keine Daten über Dosisanpassungen bei diesen
Patientengruppen verfügbar.
Bei der Dosierung der Behandlung von Patienten mit septischem Schock ist Vorsicht geboten. Wenn
diese mit einer niedrigen Herzleistung (< 5 l/Minute) verbunden ist, ist die Behandlung mit
Terlipressin nicht angezeigt.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die hypotensive Wirkung von nicht-selektiven Betablockern auf die Vena porta wird durch
Terlipressin erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie
induzieren (z.B. Propofol – Sufentanil), kann zu einer Verlangsamung der Herzfrequenz und des
kardialen Outputs führen. Diese Wirkungen können der reflexogenen Hemmung der Herzaktivität aus
dem Nervus vagus als Folge des erhöhten Blutdruckes zugeschrieben werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Auf Grund der Erfahrung beim Menschen sollte GLYPRESSIN vermutlich Reproduktions- und
Entwicklungstoxizität hervorrufen können, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird.
Es ist nachgewiesen, dass GLYPRESSIN uterine Kontraktionen und einen erhöhten intrauterinen
Druck in der Frühschwangerschaft hervorruft und dass es die uterine Durchblutung vermindern kann.
Studien bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
GLYPRESSIN darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der
klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Terlipressin.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Terlipressin in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Terlipressin
in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht
ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die
Behandlung mit Terlipressin verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das
Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Eine Studie bei männlichen Ratten suggerierte eine Wirkung von Terlipressin auf die männliche
Fertilität. Die Fruchtbarkeit bei der Frau wurde nicht in nicht-klinischen Studien untersucht.
Daten über den Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität beim Menschen sind nicht
verfügbar.
Frauen im gebärfähigen Alter
Auf Grund einer möglichen Entwicklungstoxizität bei der Anwendung von GLYPRESSIN während
der Schwangerschaft müssen Frau im gebärfähigen Alter nach der Behandlung mit GLYPRESSIN
1 Tag eine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Nicht zutreffend auf Grund des medizinischen Zustandes des Patienten.
Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit,
Maschinen zu bedienen, durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Wenn es bei Ösophagusblutungen varikösen Ursprunges zu einer Dosis gleich oder höher als 1 mg i.v.
verabreicht wird, kann das Produkt folgende Reaktionen fördern:
Systemorganklasse
gemäß MedDRADatenbank
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Erkrankungen des
Nervensystems
Herzerkrankungen
Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
Schwangerschaft,
Wochenbett und
perinatale Erkrankungen
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Gelegentlich
(≥ 1/1000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10 000,
< 1/1000)
Hyponatriämie falls der
Flüssigkeitshaushalt nicht
kontrolliert wird
Bradykardie
Atriumfibrillation,
Ventrikuläre Extrasystolen,
Tachykardie, Schmerzen in der
Brust, Myokardinfarkt,
Flüssigkeitsansammlung mit
pulmonalem Ödem, Torsade de
pointes, Herzinsuffizienz
Periphere Vasokonstriktion, Intestinale Ischämie, Periphere
Periphere Ischämie,
Zyanose, Hitzewallungen
Gesichtsblässe, Hypertonie
Atemnot, Ateminsuffizienz
Dyspnoe
Vorübergehende
abdominale Krämpfe,
Vorübergehender Durchfall
Vorübergehende Übelkeit,
Vorübergehendes Erbrechen
Hautnekrose
Uterine Kontraktionen, Uterine
Ischämie
Nekrose an der Injektionsstelle
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
anzuzeigen über:
Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte, Abteilung Vigilanz
Eurostation II, Victor Hortaplein 40/40, B-1060 Brüssel
Website: www.fagg.be - E-mail: [email protected]
4.9
Überdosierung
Die empfohlene Dosis (2 mg/4 Stunden) darf nicht überschritten werden, da das Risiko auf schwere
Störungen des Blutkreislaufs dosisabhängig ist.
Bei Überdosierung können folgende Symptome beobachtet werden: abdominale Schmerzen,
Blutdruckanstieg und Bradykardie. Bei Überdosierung ist die Dialyse in Erwägung zu ziehen.
Um den Blutdruck unter Kontrolle zu halten, kann Clonidin, 150 µg i.v., verabreicht werden.
Schwere Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Neurohypophyse-Hormone (Vasopressin und Analoga).
ATC-Code: H01BA04.
GLYPRESSIN enthält eine hormonogene Substanz, Terlipressin (N-α-Triglycyl-8-Lysin-Vasopressin
oder TGLVP), die zur Gruppe der Neurohypophyse-Hormone gehört.
Terlipressin hat anfänglich eine Wirkung auf sich selbst, aber durch enzymatische Spaltung in LysinVasopressin (Lypressin oder LVP) bewirkt es eine Kontraktion der kleinen gastrointestinalen und
uterinen Blutgefäße und wirkt auf die glatte Muskulatur des Gastrointestinaltraktes. Es verstärkt den
Tonus und stimuliert die Darmperistaltik. Im Pfortadersystem beobachtet man einen Blutdruckabfall
durch die verminderte arterielle Blutzufuhr.
Dosen à 1 und 2 mg vermindern auf wirksame Weise den portalen venösen Druck und verursachen
eine ausgesprochene Vasokonstriktion. Die Reduzierung des portalen Druckes und der ungepaarten
Durchblutung ist dosisabhängig. Die Wirkung der niedrigen Dosis ist nach 3 Stunden aufgehoben,
obwohl hämodynamische Daten zeigen, dass 2 mg wirksamer sind als 1 mg, da die höhere Dosis eine
zuverlässige Wirkung im Laufe der Behandlungsperiode (4 Stunden) hat. Zu der üblichen Dosierung
hält die hämodynamische Wirkung von GLYPRESSIN 8 Stunden an. Im Vergleich dazu wirkt eine
äquivalente Dosis Lysin-Vasopressin oder Arginin-Vasopressin nur einige Minuten.
Im Gegensatz zu Vasopressin ruft das Produkt keine ACTH-Abgabe hervor, hat keinen Einfluss auf
die Fibrinolyse und besitzt eine geringe antidiuretische Aktivität.
GLYPRESSIN ruft keine Veränderungen des EKG und keine Arrhythmien hervor.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die drei Glycylreste der biologisch inaktiven Form von TGLVP werden in den Nieren enzymatisch
abgespalten; so wird die biologisch aktive Form LVP sehr allmählich und in geringen Mengen
freigesetzt. Die maximale Lysin-Vasopressinkonzentration wird 60-120 Minuten nach der Injektion
von Terlipressin erreicht. Eine Injektion von TGLVP bewirkt eine kontinuierliche Freisetzung von
LVP, die mehrere Stunden anhält. Dies resultiert in einer pharmakologischen Wirkung auf die glatte
Muskulatur, die 2 bis 10 Stunden anhält, während eine gleich starke Dosis Lysin-Vasopressin nur
20 Minuten wirksam ist.
Über Angaben über eine Placentapassage oder Penetration in den Liquor wurde nicht berichtet. Die
Plasma-Halbwertzeit von Terlipressin beträgt 40 Minuten. Weniger als 1% der verabreichten Dosis
wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Auf Basis von konventionellen Studien von einfacher und wiederholter Dosistoxizität und
Genotoxizität zeigen präklinische Daten zeigen keine besonderen Risiken für den Menschen.
Eine embryofötale Studie bei Ratten hat keine nachteiligen Folgen von Terlipressin gezeigt. Bei
Kaninchen kamen Fehlgeburten vor, wahrscheinlich verbunden mit der maternalen Toxizität, und es
gab Anomalien der Ossifikation bei einer kleinen Anzahl Feten und einen einzigen Einzelfall von
Gaumenspalte.
Eine männliche Fertilitätsstudie bei Ratten zeigte keine Wirkungen auf die Paarungsleistungen, aber
in den behandelten Gruppen wurde ein niedrigerer Schwangerschaftsgrad und eine kleinere
Wurfgröße beobachtet, wodurch angenommen werden kann, dass Terlipressin eine Wirkung auf die
Fruchtbarkeit hat.
Karzinogenizitätsstudien mit Terlipressin wurden nicht durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Durchstechflasche mit Pulver: Mannitol 10 mg.
Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel: Natriumchlorid 45 mg – verdünntes Wasserstoffchlorid – Wasser für
Injektionszwecke bis 5 ml.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Das Verfalldatum ist auf der Verpackung angegeben nach EXP. Das Verfalldatum bezieht sich auf
den letzten Tag des angegebenen Monats.
Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Produktes wurde für 7 Tage bei 25°C
nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort nach Zubereitung anzuwenden.
Wenn das Produkt nicht sofort angewendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und
Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten
normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat
unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Lösungsmittel.
Packung mit 5 Durchstechfläschchen mit Pulver und 5 Ampullen mit Lösungsmittel.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Ferring N.V., Capucienenlaan 93C, B-9300 Aalst
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
BE150717
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
11/04/1990 10.
STAND DER INFORMATION
Datum der Genehmigung: 12/2016
11.
ART DER ABGABE
Verschreibungspflichtig