neue Entwicklungen - 55. Bayerischen Internistenkongress
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Leberzirrhose und Komplikationen – neue Entwicklungen 48. Bayerischer Internisten-Kongress 7. November 2009, München Alexander L. Gerbes Leber Centrum München Neue Entwicklungen • • • • • Nicht-invasive Diagnostik Varizenblutung Aszites Hepatorenales Syndrom Transplantation Fibroscan – Elastographie der Leber Leber Vibrationssender induziert eine elastische Welle in der Leber Vibrationssender und Ultraschallsonde Leberbiopsie: 1:50.000 des Lebervolumens Fibroscan: 1:500 des Lebervolumens Geschwindigkeit der Welle wird in einer Tiefe von 2,5 - 6,5 cm unter der Oberfläche erfasst Fibroscan – wie wird untersucht ? • Patient muss nicht nüchtern sein • Rückenlage, rechter Arm hinter dem Kopf • Aufsetzen der Sonde auf Höhe Xiphoid, rechte mittlere Axillarlinie intercostal, rechtwinklig zur Körperoberfläche • 10 Messungen (mind. 6 gültige) • Meßdauer ca. 15 Sekunden • Angabe des Medianwertes Transiente Elastographie bei chronischer Hepatitis Korrelation zur Fibrose (METAVIR) 10 5 10 0 40 50 30 0 40 50 0 20 40 Time (ms) F0 1.0 m/s VVSS== 1.0 m/s EE = 3.0 kPa kPa = 3.0 60 -5 60 % F1 5 20 Depth (mm) 30 60 10 20 Depth (mm) Depth (mm) 20 5 30 0 40 50 0 20 40 Time (ms) F2 1.6 m/s VVSS== 3.0 m/s EE= kPa = 27.0 7.7 kPa 60 -5 60 % F3 0 20 40 Time (ms) F4 VS = 3.0 m/s E = 27.0 kPa 60 -5 % Hohe diagnostische Genauigkeit für Zirrhose Optimaler Cut-off: 13.0 kPa AUROC: 0.94 (0.93-0.95) Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008; 134:960-974 Schweregrad der Zirrhose Vorhersage der Komplikationen mittels FS 12 27 49 54 63 75 kPa Varizen Grad II / III Ascites HCC Blutung Foucher et al. Gut 2006; 55:403-8 Neue Entwicklungen • • • • • Nicht-invasive Diagnostik Varizenblutung Aszites Hepatorenales Syndrom Transplantation Sekundärprophylaxe - Ligatur + BetaBlocker ? Sekundärprophylaxe - Kombination verringert Rezidivblutung Gonzales R et al, Ann Intern Med 2008;149:109-122 Kombination – kein signifikanter Effekt auf Mortalität Gonzales R et al, Ann Intern Med 2008;149:109-122 Vorgehen bei Varizenblutung Verdacht auf Varizenblutung endoskopische Diagnose und Blutstillung Terlipressin, Antibiotika intensivmedizinische Betreuung Blutung nicht beherrschbar Blutung beherrschbar vorübergehend Ballontamponade Prophylaxe der Rezidivblutung Blutung nicht beherrschbar Endoskopische Ligatur evtl. plus ß-Blocker frühe Rezidivblutung TIPS TIPS Vorstellung in Transplantationszentrum Neue Entwicklungen • • • • • Nicht-invasive Diagnostik Varizenblutung Aszites Hepatorenales Syndrom Transplantation TIPS für massiven Aszites ? TIPS vs. Parazentese - Therapieerfolg nach 6 Monaten TIPS Parazentese teilweise vollständig vollständig 19% Klinisches Ansprechen 79% 16% 5% teilweise Parazentesen / Patient 57% nein nein 0.7 Rössle M et al., N Engl J Med 2000; 342:1701-1707 9.0 24% TIPS verbessert Überleben Metaanalyse der 4 randomisierten Studien (n = 305) Salerno F et al., Gastroenterology 2007;133:825-834 Prädiktoren der Mortalität bei 235 Pat. mit refraktärem oder rezidivierendem Aszites HR 95% Cl P Wert TIPS-Anlage 0.61 0.41-0.91 0.015 Alter (Jahre) 1.024 1.001-1.048 0.041 S-Bilirubin (mg/dl) 1.22 1.029-1.46 0.022 S-Natrium (mEq/l) 0.95 0.92-0.99 0.03 Salerno F et al., Gastroenterology 2007;133:825-834 TIPS für Aszites - Kontraindikationen • Schwere Einschränkung der Leberfunktion Bilirubin > 3-5 mg/100 ml, Child-Pugh Score > 12 • Enzephalopathie ≥ Grad II • Alter > 65 Jahre • Ausgeprägte Hyponatriämie Neue Entwicklungen • • • • • Nicht-invasive Diagnostik Varizenblutung Aszites Hepatorenales Syndrom Transplantation Neue Hauptkriterien des HRS Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V; Gut 2007 • Leberversagen mit portaler Hypertension • Typ 1: Serumkreatinin > 2.5 mg/dL bzw. GFR < 20 ml/min • Anstieg innerhalb 2 Wochen um ≥50 % bzw. Abfall um ≥ 50 %) Typ 2: Serumkreatinin > 1.5 mg/dL oder GFR < 40 ml/min • Ausschluss von Schock, florider bakterieller Infektion, nephrotoxischen Medikamenten oder Volumenmangel • Keine Besserung nach Absetzen der Diuretika und Infusion von 1500 ml NaCl 0,9% (DD prärenal) Albumin (1g/kg/d) HRS Typ 1 hat eine infauste Prognose bisher keine medikamentöse Therapie! Ruiz-Del-Arbol et al., Hepatology 2005;42:439-447 Therapieansätze bei HRS • Aszitespunktion • Dopamin • Albumindialyse • Lebertransplantation • TIPS • Vasokonstriktoren + Albumin Ornipressin bei HRS Typ 1 Natrium Ausscheidung Kreatinin Clearance 100 80 Ornipressin Ornipressin 80 [ml/min] [mmol/24 h] 60 40 20 0 -5 60 40 20 0 5 10 15 20 25 30 35 Tag 0 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 Tag Gülberg V et al., Hepatology 1999; 30: 870-875 Terlipressin bei HRS Typ 1 Bei besserer Nierenfunktion längeres Überleben Moreau R et al., Gastroenterology 2002;122:923-930 Terlipressin Bolus vs. Infusion Gerbes A et al., Gastroenterology 2009;137:1179 Neue Entwicklungen • • • • • Nicht-invasive Diagnostik Varizenblutung Aszites Hepatorenales Syndrom Transplantation Ergebnisse nach Lebertransplantation 80% der Patienten überleben 5 Jahre ! Patienten-Überleben entsprechend der Grunderkrankung in Großhadern 06/1985-12/2007 700 LTx Zirrhose Malignome Akutes LV 1 ,8 ,6 ,4 P<0,0001 ,2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Monate nach TX 96 108 120 www.eltr.com Zertifikat Hepatologie – update 2010 9./10. Juli 2010 www.lcm-münchen.de Aszites, SBP und Hepatorenales Syndrom • • Volumendepletion muß vorsichtig durchgeführt werden • Die SBP ist eine gefährliche Komplikation bei Aszites. Frühe Diagnose und Therapie (Antibiotika und Albumin) ist wichtig. • Das HRS Typ 1 ist die gefährlichste Form der Niereninsuffizienz. Die Definitionen des HRS sind modifiziert worden • Erfolgreiche konservative Therapie des HRS ist möglich (Terlipressin und Albumin) und kann das Überleben verlängern Patienten mit massivem Aszites profitieren von der TIPSAnlage in erfahrenen Zentren, wenn Kontraindikationen beachtet werden – auch bzgl Überlebenswahrscheinlichkeit Check-Liste „refraktärer Aszites“ • • • • • • Salz-Zufuhr/Ausscheidung Diuretika Lebergefäße Spontan Bakterielle Peritonitis Nierenfunktion HRS Terlipressin Infusion bei HRS - Überleben probability of overall-survival 1,0 0,8 0,6 responder 0,4 0,2 non-responder 0,0 0 200 400 600 follow-up (days) Gerbes A et al., Gastroenterology 2009, in press 800 Patients with HRS receiving terlipressin and albumin 2 multicenter, randomized, controlled studies Cárdenas A et al., EASL Postgraduate Course, Milan 2008 Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose Hämodynamische Veränderungen Portale Hypertension, periphere Vasodilatation Vermindertes effektives Blutvolumen Neurohumorale Gegenregulation Beeinträchtigung der Nierenfunktion Hepatorenales Syndrom Überleben nach TIPS bei HRS Überlebenswahrscheinlichkeit HRS Typ 1 9/23: Leberfunktion zu schlecht 1.0 0.8 0.6 HRS Typ 2 (n=17) 0.4 0.2 HRS Typ 1 (n=14) p=0.025 0.0 0 13 26 39 52 65 78 91 104 Zeit (Wochen) Brensing KA et al., Gut 2000;47:288-295 Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose Hämodynamische Veränderungen Portale Hypertension, periphere Vasodilatation Vermindertes effektives Blutvolumen Neurohumorale Gegenregulation Beeinträchtigung der Nierenfunktion Hepatorenales Syndrom Vasopressin - Rezeptoren Terlipressin Vasopressin Desmopressin Glatte Muskulatur Niere V1 V2 IP3 PKA Ca 2+ Exozytose von Aquaporin Vasokonstriktion Antidiurese Spontane bakterielle Peritonitis Definition: "Spontane" bakterielle Infektion des Peritonealraums, in der Regel in Gegenwart von Aszites, mit Neutrophilie des Aszites, ohne Hinweise auf eine lokale Infektionsquelle Pathogenese • • • Keimtranslokation aus dem gestauten portalen / splanchnischen Gefäßbett in den Aszites Ursache: Bakteriämien, insbesondere mit Darmkeimen, ausgelöst z. B. durch endoskopische Eingriffe (Sklerosierungs-therapie, Koloskopie, etc.) Prädisponierender Faktor: Niedrige opsonierende Aktivität des Aszites (Proteingehalt < 1g/l) Keimspektrum bei SBP 10 % Grampositive Bakterien (Streptokokken, Enterokokken) Anaerobier 20 % 70 % Gramnegative Bakterien (E. Coli, Klebsiella) Klinik und Diagnose der SBP • Abdominelle Zeichen nicht immer • Fieber eher selten • Enzephalopathie, Nierenfunktion ⇓ • Häufig zunächst asymptomatisch • Geringe Keimzahl ⇒ Diagnose bei > 250/mm3 Granulozyten im Aszites Spontane bakterielle Peritonitis: i.v.-Albumin Variable Cefotaxim Ausheilung der Infektion Dauer Antibiose (Tage) Ther. Parazentese nach Ausheilung d. Infektion Hospitalisation (Tage) 59 (94%) 6±1 Cefotaxim plus Albumin (n=63) 62 (98%) 5±1 16 (25%) 13 ± 1 14 (22%) 14 ± 1 0,83 0,48 Nierenversagen 21 (33%) 6 (10%) 0,002 Krankenhaus 18 (29%) 6 (10%) 0,01 3 Monate 26 (41%) 14 (22%) 0,03 (n=63) p 0,36 0,48 Letalität Sort et al., N Engl J Med 341:403-409, 1999 Therapie und Prophylaxe der SBP • Cephalosporin (Cefotaxim 2g/8-12 h) • Albumin Infusion (1.5 g/kg initial und 1 g/kg Tag) • Rezidivprophylaxe wird diskutiert (Norfloxacin) • Bei GI-Blutungen Prophylaxe empfohlen Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose Hämodynamische Veränderungen Portale Hypertension, periphere Vasodilatation Vermindertes effektives Blutvolumen Neurohumorale Gegenregulation Renin-Aldosteron, Sympathikus, ADH Beeinträchtigung der Nierenfunktion Retention von Na+ und H2O, Vasokonstriktion Aszites, Hepatorenales Syndrom Bei der Behandlung des Aszites sollte daher eine massive, schnelle Abnahme des Plasmavolumens unbedingt vermieden werden !! Stufentherapie des Aszites – Primär nicht Schleifendiuretika!! Erfolg % Refraktärer oder rezidivierender Aszites + + Schleifendiuretikum (Furosemid max. 120 mg/Tag) 85 65 Aldosteronantagonist (Spironolakton max. 300 mg/Tag) Natriumrestriktion, Bettruhe 10 Paracentesis-Induced Circulatory Dysfunction bei > 6 Liter Aszitespunktat : Albumin geben ! Sola-Vera J et al.,Hepatology 2003;37:1147-1153 Zusammenfassung Präprimärprophylaxe - mit BB ineffektiv Primärprophylaxe - BB oder VBL möglich Akute Blutung - Antibiose, vasoaktive Substanzen, VBL Sekundärprophylaxe - VBL ± BB, (TIPS als Reserveverfahren) ß-Blocker (BB) vs. Ligatur Schepke et al. Hepatology 2005;40:65-72 n=152 Propranolol Propranolol Ligatur n.s Blutungsinzidenz Ligatur n.s Überleben F 2 Pat. (2.6%) ligaturbedingte letale Blutungen Schlussfolgerung der Autoren: BB Î Therapie der 1. Wahl in der Primärprävention p < 0.01 Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:835–845 Transiente Elastographie (Fibroscan®) Hardware Sonde Kontrolleinheit • Niederfrequenter Vibrationssender (50 Hz) • Niederfrequente elastische Welle (Ausbreitungsgeschwindigkeit 1m/s) • Eingebauter 3,5 MHz Ultraschall Transducer • Æ hochfrequente Ultraschallwelle (Ausbreitungsgeschwindigkeit 1500 m/s) Diagnostische Aussagekraft für F ≥ 2 Metaanalyse Optimaler Cut-off: 7.6 kPa AUROC: 0.84-0.86 Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008; 134:960-974 Fibroscan® - Erweiterte Anwendungen • Therapieüberwachung (z.B. AIH, PBC, Hep. B/C) • Verlaufsbeobachtung (Zirrhotiker, Z.n. Ltx) • Kombination mit anderen nichtinvasiven Verfahren und / oder Histologie AUROC ≥ F2 ≥ F3 F4 FT* 0,85 0,9 0,87 FS 0,83 0,9 0,95 FS + FT 0,88 0,95 0,95 * Fibrotest Castera et al. Gastroenterol 2005; 128:343 Terlipressin bei HRS - Infusion vs. Bolus Gerbes A et al., Gastroenterology 2009, in press
