Komplikationen der Leberzirrhose

medizin
Juni 2008 Der Salzburger Arzt
■ von Dr. Michael Strasser
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Leber und Verdauungskrankheiten –
(Vorstand: Primar Univ.-Prof.
Dr. Frieder Berr)
Einleitung
Die Leberzirrhose stellt die gemeinsame
Endstrecke verschiedener Lebererkrankungen dar, die in Europa in erster Linie
der alkoholischen und nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, der Infektion mit hepatotropen Viren (chronische
Virushepatitis B und C), aber auch der
primär biliären Zirrhose (PBC), der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC)
und der autoimmunen Hepatitis zuzuordnen sind. Hereditäre Erkrankungen
wie die genetische Hämochromatose,
der alpha1-Antitrypsinmangel und der
Morbus Wilson müssen als Ursache
chronischer Lebererkrankungen ebenfalls in Betracht gezogen werden.
Patienten mit einer Leberzirrhose sind
für eine Reihe von Komplikationen
empfänglich und haben dadurch eine
deutlich reduzierte Lebenserwartung.
Versteht man die Leberzirrhose als
Systemerkrankung, so ist nicht nur die
Leber selbst, sondern auch das Gehirn
(hepatische Encephalopathie, HE), die
Nieren (hepatorenales Syndrom, HRS),
das Herz (zirrhotische Kardiomyopathie)
und die Lunge (hepatopulmonales Syndrom) betroffen sein. Eine weitere Komplikation stellt das Auftreten von Aszites
und eine spontane bakterielle Peritonitis
(SBP) dar. Die hohe Mortalität der Zirrhose ist Folge dieser Komplikationen.
Die Lebensqualität und das Überleben
dieser Patienten kann durch Prävention
und Therapie derselben jedoch deutlich
verbessert werden.
Portale Hypertension
Durch den erhöhten sinusoidalen Flusswiderstand und einer vermehrten
Durchblutung im Splanchnicusgebiet
kommt es zu einem Anstieg des Drucks
im Pfortaderkreislauf (> 10 mm Hg)
und in den vorgeschaltenen Gefäßprovinzen sowie zu Bildung von Kollateral-
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Komplikationen der
Leberzirrhose
kreisläufen, meist im Sinne von Ösophagusvarizen. Derartige Varizen werden
zum Zeitpunkt der Diagnose einer Leberzirrhose bei ca. 30 % aller Patienten
mit einer kompensierten und ca. 60 %
aller Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose diagnostiziert. Therapeutisch wird die Primärprophylaxe
(Verhinderung der ersten Blutung bzw.
einer weiteren Progression) bei Varizen
> 5mm Durchmesser durch nicht selektive Beta-Blocker empfohlen. Ziel ist die
Senkung des portalvenösen Druckes (soferne die Option einer invasiven Leber-
Im Vordergrund des Management der
akuten Blutung steht die vasoaktive Therapie mit Terlipressin als Bolusapplikation, alternativ kommen Somatostatin
und Octreoid in Frage. Gleichzeitig sollte, noch vor einer endoskopischen Intervention, ein Antibiotikum verabreicht
werden, da die Bakteriämie als Trigger
für eine Blutung eine essentielle Rolle
spielen dürfte. Die Anlage eines transjugulären intrahepatischne portosystemischen Shunt (TIPS) wird für ausgewählte
Hochrisikopatienten empfohlen, bei denen die endoskopische und medikamentöse Rezidivblutungsprophylaxe
wiederholt scheitert.
Zur Rezidivblutungsprophylaxe werden
nicht selektive Beta- Blocker eingesetzt,
die in der Lage sind, das Risiko für eine
Rezidivblutung um etwa 20 % zu reduzieren. Als gleichwertige, jedoch wesentlich kostenintensivere und den Patienten belastendere Therapie steht die
zyklische Ligaturtherapie mit dem Ziel
einer kompletten Varizeneradikation zur
Verfügung.
Abb. 1: Ösophagusvarizen
venen- verschlußdruckmessung verfügbar ist) um zumindest 20% vom Ausgangswert bzw. auf unter 12 mmHg.
Limitiert ist die Therapie mit BetaBlockern durch deren Nebenwirkungsprofil und der damit verbundenen reduzierten Compliance sowie der beträchtlichen Rate an Non- Respondern.
Eine Alternative stellt die endoskopische
Ligaturtherapie (EVL) dar, die der BetaBlockertherapie zumindest ebenbürtig
ist. Beide Therapieformen sind in der
Lage, das Risiko aus einer Varize zu bluten
von 30–40 % auf etwa 20% zu reduzieren.
Die Ösophagusvarizenblutung ist nach
wie vor mit einer sehr hohen Letalität
behaftet, wenngleich Inzidenz und Mortalität auf Grund verbesserter Therapiemodalitäten in letzter Zeit rückläufig
sind.
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Hepatorenales Syndrom (HRS)
Das hepatorenale Syndrom stellt eine
weitere Komplikation der terminalen
Lebererkrankung dar, welche durch ein
ausgeprägtes „underfilling“ der arteriellen Zirkulation mit vermindertem renalen Blutfluß und herabgesetzter glomerulärer Filtrationsrate charakterisiert ist.
Als häufiger präzipitierender Faktor werden auch großvolumige Paracentesen
(LVP) ohne entsprechende Volumsexpansionen angeschuldigt. Aus klinischer
Sicht werden 2 Typen des HRS unterschieden:
Das HRS Typ 1 ist durch ein rasch fortschreitendes Nierenversagen (Verdoppelung des Serumkreatinins innerhalb
14 Tagen mit Werten > 2,5 mg/dl, im
allgemeinen 4–5 mg/dl, GFR zumeist
< 20 ml/min.) mit assoziiertem Leber-
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versagen bzw. Multiorganversagen
(MOF) und einer äußerst schlechten
Prognose charakterisiert.
Das HRS Typ 2 zeigt eine weniger stark
eingeschränkte GFR bzw. Kreatininwerte und ist auch mit einer besseren
Prognose vergesellschaftet. Klinisch dominiert nicht das MOF, sondern der oft
diuretikarefraktäre Aszites. Das Fehlen
von Aszites bei einem Patienten mit Zirrhose und Nierenversagen ist ein starkes
Argument gegen das Vorliegen eines
HRS und sollte Anlaß geben, andere
Ursachen auszuschließen, wie Volumsdepletion (Diuretika, Erbrechen, Durchfall), akute Tubulusnekrose (z.B. Schockgeschehen bei GI-Blutung oder inapparenter Sepsis), Verwendung nephrotoxischer Medikamente (NSAR, Aminoglykoside) und Nierenerkrankungen eo
ipso (z.B. Glomerulonephritiden).
Spezifische Therapien: Die Lebertransplantation gilt als Therapie der Wahl,
weil sie nicht nur die Lebererkrankung
an sich, sondern auch das assoziierte
Nierenversagen „heilt“. Die wesentliche
Kontraindikation für diese Therapieform
ist eine häufig vorliegende Infektion.
Therapie mit Vasokonstriktoren: Die
Verwendung dieser Medikamente stellt
die derzeit einzige effektive medikamentöse Therapie dar. Das zu Grunde
liegende Prinzip ist die Vasokonstriktion
der extrem dilatierten arteriellen
Splanchnicusgefäße mit Verbesserung
des „arterial underfilling“ , Dämpfung
des endogenen Vasokonstriktor-Systems
und Verbesserung der renalen Perfusion. In erster Linie werden hier Vasopressin- Analoga wie Terlipressin und
alpha- adrenerge Agonisten wie Noradrenalin und Midodrin verwendet. In
den meisten Studien wurden Terlipressin (initial 1mg/4-6 h i.v. bis zu 2mg/
4-6 h i.v. nach 2 Tagen), in Kombination
mit Humanalbumin, verabreicht, was in
40 % der Patienten zu einer deutlichen
Verbesserung der Nierenfunktion führte.
Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt: TIPS konnten in
einigen wenigen Studien die Aktivität
des Vasokonstriktor-Systems reduzieren.
Der Salzburger Arzt
Dies führt zu einem langsamen Rückgang des Serum-Kreatinins in ca. 60 %
der Fälle, allerdings finden sich häufig
Kontraindikationen für diese Therapie
(schweres Leberversagen, hepatische
Encephalopathie). Die Therapie des
HRS Typ 2 beschränkt sich auf die Gabe
von Diuretika, wenn damit eine signifikante Natriurese, also > 30 mmol/l erreicht werden kann. Parazentesen mit
Albuminsubstitution und „fluid restriction“, also Limitierung der Tagestrinkmenge auf 1000–1500 ml/tgl. bei Zeichen
einer Hyponatriämie, die zeitige Erkennung von Infekten und deren antibiotische Therapie ergänzen die oft im ambulanten setting mögliche Therapie.
Aszites
Die Neigung zu Aszitesbildung ist ein
multifaktorielles Geschehen und in der
Regel an das Vorliegen eines sinusoidalen Hochdrucks gebunden. Die Sinusoide der Leber weisen eine Fenestrierung auf und durch eine erhöhte
Permeabilität kommt es zum Abpressen
von Lymphe in den Disse’schen Raum
und zu einer Ansammlung von Flüssigkeit in der Peritonealhöhle. Therapeutisch wird oft als erster Schritt die
Reduktion der Kochsalzzufuhr empfohlen, wobei eine exzessive Restriktion
den Erfolg einer Aszitestherapie nicht
wesentlich verbessert, patientenseits
auch nicht toleriert wird und deshalb
eine moderate Reduktion auf 2g/Tag
ausreichend erscheint. Die diuretische
Therapie stellt die eigentliche Basistherapie dar: Diuretikum der ersten Wahl
sollte Spironolacton (oder ein anderer
Aldosteronantagonist) sein. Alternativ
kann auf Grund des verzögerten Wirkbeginns letztgenannter Substanz auch
ein Schleifendiuretikum wie Furosemid
verwendet werden. Bei mangelhaftem
Therapieansprechen können beide
Medikamente auf die empfohlenen
Höchstdosen titriert werden. Die Gewichtsabnahme sollte bei Fehlen peripherer Ödeme maximal 500g/Tag betragen. Bei ausgeprägtem Aszites kann
auch zusätzlich eine Parazentese mit begleitender Albuminsubstitution durchge-
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Juni 2008
Abb. 2: Leberzirrhose mit Aszites
führt werden. Bei therapierefraktärem
Aszites ist bei ausgewählten Patienten
auch eine TIPS- Anlage zu erwägen.
Spontane bakterielle Peritonitis
(SBP)
Die spontane bakterielle Peritonitis stellt
bei Patienten mit dekompensierter
Leberzirrhose und Aszites eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation
dar und ist, obwohl therapeutisch meist
beherrschbar, noch immer mit einer
Mortalität von 20 % behaftet. Auf Grund
des häufig oligo- oder asymptomatischen Verlaufes sollte bei Patienten mit
terminaler Lebererkrankung und Aszites
immer an die Möglichkeit einer SBP gedacht werden. Beweisend für eine SBP
ist eine erhöhte Anzahl von mehr als
250 neutrophilen Granulozyten pro mm
3 im Ascites. Die Konzentration von
bakteriellen Mikroorganismen im Aszites ist üblicherweise sehr gering, was die
hohe Rate von SBP mit negativem Kulturbefund erklärt. Therapeutisch sollte
bereits bei klinischem Verdacht eine
empirische antibiotische Akuttherapie
initiiert werden. Als Mittel der Wahl gelten Cephalosporine der 3. Generation,
alternativ Penicilline mit Beta- Lactamase-Inhibitoren oder Chinolone (bei
Penicillinunverträglichkeit). Die Dauer
der Therapie beträgt üblicherweise 5
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Tage bzw. sollte solange durchgeführt
werden, bis die Zahl der neutrophilen
Granulozyten im Aszites unter 250/mm3
fällt. Zusätzlich sollen diese Patienten
Humanalbumin erhalten (1,5 g/kg KG
am ersten Tag und 1g/kg Kg am Tag 3),
da bei rund einem Drittel aller Patienten
mit SBP eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt. Nach stattgehabter
SBP ist die Rezidivrate erhöht, was eine
antibiotische Sekundärprophylaxe erfordert. Empfohlen wird die tägliche orale
Gabe eines Chinolon (z.B. Norfloxacin
400 mg/tgl.). Diese Prophylaxe sollte bis
zum Verschwinden des Aszites, bis zu
einer möglichen LTX oder bis zum Tode
durchgeführt werden. Eindeutige Empfehlungen für eine Primärprophylaxe
existieren nicht- eventuell kann diese
aber bei Patienten mit Aszites empfohlen werden, wenn das Gesamtprotein
im Ascites < 1g/dl beträgt.
Der Salzburger Arzt
nale Blutungen, Infektionen, Pharmaka
wie Sedativa, Analgetika und Diuretika
oder nutritive Komponenten wie Eiweißexzess sein.
Klinisch sind die Beschwerden in einem
frühen Stadium (Stadium I) sehr uncharakteristisch und manifestieren sich
meist in Form von Konzentrationsstörungen, Müdigkeit und Schlafstörungen.
Das Spätstadium (Stadium IV) manifestiert sich im Sinne einer komatösen
Bewusstseinsstörung. Therapeutisch im
Vordergrund steht die Beseitigung präzipitierender Faktoren. Die Verminderung
der intestinalen Ammoniumproduktion
mittels Lactulose und nicht resorbierbarer Antibiotika sowie die Steigerung der
NH4+- Entgiftung mittels L-Ornithin-LAspartat stellen weitere therapeutische
Optionen dar.
Der Autor:
Leber-Ambulanz: Mo, Mi, Fr
ab 08.00 Uhr mit Voranmeldung unter: 0662/4482-2803
Dr. M. Strasser
Abklärung und Therapieplanung von
akuten und chronischen Lebererkrankungen, mit Spezialanalytik (immunologische und serumchemische
Diagnostik, Genteste für hereditäre
Erkrankungen),Teilnahme an multizentrischen klinischen Studien (neue
Therapiekonzepte bei Virushepatitiden, akut-auf-chronischem Leberversagen).
Studien: Therapiestudien für Virus
Hepatitis – Dr. Strasser
In der nächsten Ausgabe vom
„Salzburger Arzt“ lesen Sie:
Hepatische Enzephalopathie (HE)
Die hepatische Enzephalopathie ist ein
komplexes, aber potentiell reversibles
neuropsychiatrisches Syndrom auf dem
Boden einer kompromittierten Clearencefunktion der Leber. Durch die
Wirkung endogener Neurotoxine
kommt es zu Funktionsstörungen der
Astroglia, Permeabilitätsstörungen der
Blut- Hirn- Schranke und Veränderungen des intrazerebralen Neurotransmittergehaltes. Auslöser einer hepatischen
Enzephalopathie können gastrointesti-
Juni 2008
„Mechanische Cholestase“
FA Dr. Michael Strasser
[email protected]
Der Vorstand:
Prim. Univ.-Prof.
Dr. Frieder Berr
von Primar Univ.-Prof. Dr. Frieder Berr
und OA Dr. Gernot Wolkersdörfer
Universitätsklinik für Innere Medizin I
mit Gastroenterologie-Hepatologie,
Nephrologie, Diabetologie und
Stoffwechselerkrankungen
Vorstand:
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Arzneimittels sollte nicht mit der Wirksamkeit anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben therapeutischen Klasse verglichen werden. Für weitere Informationen siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt "Pharmakodynamische Eigenschaften". Sonstiger Bestandteil: Benzylalkohol (10 mg/1 ml). Anwendungsgebiete: Chronische Hepatitis B: Pegasys ist indiziert zur Behandlung der HBeAgpositiven und HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, mit Nachweis viraler Replikation, erhöhten GPT-Werten und histologisch verifizierter
Leberentzündung und/oder -fibrose (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitte "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" und "Pharmakodynamische Eigenschaften").
Chronische Hepatitis C: Pegasys ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C, deren Serum HCV-RNA-positiv ist, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose
und/oder mit einer klinisch stabilen HIV-Begleitinfektion (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Pegasys wird bei Patienten
mit chronischer Hepatitis C am besten in Kombination mit Ribavirin angewendet. Diese Kombination ist sowohl bei unvorbehandelten Patienten indiziert als auch bei Patienten, die vorher auf eine Therapie mit
Interferon alfa angesprochen und nach Absetzen der Therapie einen Rückfall erlitten haben. Die Monotherapie ist hauptsächlich bei einer Intoleranz oder Kontraindikationen gegen Ribavirin indiziert. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, alfa-Interferone oder einen der sonstigen Bestandteile. – Hepatitis als Autoimmunerkrankung. – Schwere Dysfunktion der Leber oder dekompensierte Leberzirrhose. – Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung" zu Benzylalkohol). – Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Herzerkrankung in den vergangenen sechs Monaten (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung") - Die Anwendung von Pegasys ist bei HIV/HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert >
6 kontraindiziert. Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der Kontraindikationen zu Ribavirin auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
(Fachinformation) von Ribavirin. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumchlorid, Polysorbat 80, Benzylalkohol (10 mg/1 ml), Natriumacetat, Essigsäure, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanz/Cytokin, ATC-Code: L03A B11. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
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