Immundefekte
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Immundefekte Prof Dr. med. J.P. Haas [email protected] Anamnese & Klinik physiol. pathol. gesund Chronisch krank 2. Familiäre Häufung/ Konsanguinität - + 3. Infekte – ungewöhnliche Häufung – Unerwartete Erreger – Komplizierter Verlauf – Folgeschäden – Re-Infekt - + 4. Impfinfekte - + 5. Hypo-/Hyperplasie lymphatischer Organe - + 6. Verzögerung von Wachstum und Entwicklung - + 1. Allgemeiner Eindruck Unterschiedliche Keime Verschiedne Verläufe Wie häufig sind Infekte ? Anzahl der Atemwegsinfekte/Jahr “Tecumseh” Studie (Monta & Ullmann 1974) Alter (Jahre) STAW +2 n MW/Person/ Jahr <1 121 6.1 2,6 11,3 1–2 302 5.7 3,0 11,7 3-4 284 4.7 2,9 10,5 5–9 844 3.5 2,6 8,7 10 - 14 720 2.7 2,2 7,2 Ursachen von Immundefekten Angeborene Immundefekte SCID Humorale, zelluläre Immundefekte Komplementdefekt, Organaplasien/-dysplasien i.R. anderer Grunderkrankungen Asthma bronchiale Allergie Bronchopulmonale Fehlbildungen Cystische Fibrose GÖR Chronische Erkrankungen Erworbene Immundefekte Mangelernährung Infektionen (z.B. HIV) SIRS Myelodysplasien Immunsuppressive Therapie Asplenie Erworbene Immundefekte HLA-DR Expression von Monozyten Peters et al. BMJ 1999 Mangelernährung Infektionen (z.B. HIV) SIRS Myelodysplasien Immunsuppressive Therapie Asplenie HIV/AIDS UNAIDS-Report 2006 Prävalenz unterernährter Kinder (<5 Jahre) Malnutrition ist ein Killer ! Alle 7 Sekunden stirbt ein Kind unter 10 Jahren an den Folgen der Unterernährung Eigenes Material, Tansania, Pangani District Picture of IDP camp in Sudan resulting from the Darfur conflict. From: http://www.usaid.gov/locations/sub-saharan_africa/sudan/images/displaced_persons/photo01_highres.html Kinder sind die lebenden Botschaften, die wir einer Zeit übermitteln, an der wir selbst nicht mehr teilhaben werden. Neil Postman (*1931) Immundefekt i.R. anderer Grunderkrankungen Asthma bronchiale Allergie Bronchopulmonale Fehlbildungen Cystische Fibrose GÖR Chronische Erkrankungen Lokale Ursachen rezidivierender Infekte ohne ID Infektion Hautinfektionen Rez. respiratorische Infektionen Rez. Otitis media Rez. Meningitis Rez. Harnwegsinfekte mögliche Ursachen Ekzem Verbrennung schlechte Pflege Gestörte Mukociliare Clearance Tracheoösophagiale ehlbildung Fremdkörperaspiration sekretorischer IgA-Mangel Adenoide Allergie Neuroporus Liquorfistel Reflux Urogenitale Fehlbildungen Mikrobiologische Befunde bei ID Verdacht Dominierende Infektion Bakterien Viren Pilze Parasiten/Protozoen betroffenes Abwehrsystem B, GZ, NK, T, Komplement T T, GZ T Screening Untersuchungen bei ID Verdacht Differentialblutbild, BKS, CRP Kultureller Nachweis Serologie, PCR: HIV, EBV Zytofluorometrie: CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-ABC, HLA-DR Immunglobuline: IgA, -G, -M, -E, ggf. IgG-Subklassen, Impftiter Lymphozytentransformationstest Komplementlyse: klassischer & alternativer pathway Chemoluminiszenz, Respiratory burst Rechtzeitig DNA und RNA sichern ! Wie häufig sind angeborene Immundefekte? Inzidenz 1:10000 (exkl. IgA-Mangel) Immundefekte Anteil B-Zell Defekte 50% T-Zell Defekte 10% Kombinierte Immundefekte 20-25% Phagozytäre Defekte 15% Komplementdefekte <3% ID-verdächtige Routine Laborbefunde Befund Niedrige BKS trotz schwerer bakterieller Infektion Leukopenie Lymphopenie Eosinophilie fehlende HLAAntigene/Chimärismus Ig-Verminderungen Generelle Ig-Erhöhung fehlende Isohämagglutinine Verdacht B, GZ, Komplement SCID, B, T, GZ, AIDS SCID, T, AIDS SCID, Hyper-IgE SCID SCID, B, T T, AIDS, ALPS SCID, B, T Angeborene ID > 100 verschiedene molekulare Defekte beschrieben erhöhtes Risiko: - Infektionen - Autoimmunität - Malignome Versch. Molekulare Defekte gleicher Phänotyp Immunglobulinmangel Altersabhängige Werte IgA-Mangel Häufigkeit 1:500 – 1:1000 (Europa) Kriterien Serum IgA<5mg/dl, sekretorisches IgA negativ, normales IgG-M Klinik Variabel, altersabhängig Mukosainfektionen Allergien Autoimmunphänomene Therapie symptomatisch keine IVIg-Substitution Bakterienlyophilisate (umstritten) Symptom CVID IgAD Sinusitis / Otitis +++ ++ Pneumonie +++ (+) Bronchiektasien ++ GI-Infektionen + Splenomegalie + Lymphadenopathie ++ Konjunktivitis + Meningitis + Virale Infektionen + Malignomrisiko + + Autoimmunität + + Hämolytische Anämie (+) Thrombozytopenie (+) IgAD - CVID (+) Ähnlich ist nicht gleich IgG-Subklassenmangel Häufigkeit Kriterien Klinik Therapie IgG2>IgG1>IgG3>IgG4 häufig Komb. mit anderen ID Serum IgG-Subklasse unter Altersnorm Variabel, altersabhängig IgG1: Pyogene Infektionen, prog. Lungenerkrnakungen IgG2: Rez. Infektionen mit bekapselten Keimen (Pneumonie, Sinusitis, Otitis) IgG3: Rez. Atemwegserkrankungen, HWI IgG4: Rez. Atemwegsinfekte, Bronchiektasen symptomatisch IVIg-Substitution Subtypen beim SCID n=142, Buckley et al. NEJM 2000 X-chromosomal vererbte ID Chronische Granulomatose (gp91phox) Properidin Defizienz (Neisserien) Wiskott-Aldrich Syndrom (WASP-Gen) X-geb. SCID [T-, B+, NK- ] (Common cytokine c-chain) X-geb. Agammaglobulinämie (Btk) X-geb. Lymphoproliferation (SH2D1AAdapter) X-geb. Hyper-IgM Syndrom (CD40 Ligand [CD154]) Molekulare Ursachen B-Zell ID und SCID Buckley et al. NEJM 2000 Lymphozytensubpopulationen bei T-pos. ID NK+ CD4: CD8: LTT neg.: CD45 CD3, Ig, AID: p56lck, MHC-II neg. ZAP70, TAP CD25 B+ NK- T+ NK+ B- NK- : : AR Agammaglobulinämie Xchr.-Agammaglobulinämie Molekulare Ursachen CD4-Zell ID und SCID Buckley et al. NEJM 2000 Lymphozytensubpopulationen bei T-neg. ID NK+ AR-SCID: IL-7 Rezeptor NK- X-SCID: AR-SCID: Zytokine Rezeptor Kette JAK 3 NK+ Omenn-Syndrom: CD3-Rezeptor: RAG1,2 CD3, CD3 B+ T- BNK- AR-SCID: Adenosin-Deaminase Molekulare Ursachen T- NK+ B- SCID Buckley et al. NEJM 2000 Omenn Syndrom (T-, B-, NK+ SCID) generalisierte Erythrodermie chronische Diarrhoe Ödeme Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie Immundefekt RAG 1/ RAG 2 Mutation (11p13) Schwarz et al. 1999 Immundefekte der Phagozytose Erkrankung Molekularer Defekt Merkmal Zyklische Neuropenie ELA 2 (Neutrophile Elastase) 21 Tage Zyklus Kostman Syndrom GCSF-Rezeptor Entwicklungsarrest Schwachman-Diamond Syndrom ? Anämie, Pankreasinsuffizienz, Skelettanomalien Periodontitis Typ 2: Dysmorphie Leukozyten-Adhäsions Defekt Typ 1: CD18 Typ 2: Carbohydrat Fukosylation INF , IL-12 Defekt INF R, IL-12R 1 CGD Chediak-Higashi Syndrom gp91phox, X-geb. gp47, 67, 22phox, AR LYST-Mutation Schwere Infektionen mit Mykobacterien Multiple Abzesse Partieller Albinismus, periphere Neuropathie Septische Granulomatose (CGD) • gp91phox, X-geb. • gp47, 67, 22phox, AR • Gedeihstörungen, m ultiple Abzesse Immundefekte des Komplementsystems Komplement Defekt Funktionelle Folge Klinik C3 Aktivierung des MembranAngriffskomplexes unterbleibt Aktivierung des MembranAngriffskomplexes unterbleibt Regulationsverlust Pyogene Infektionen, Exanthem Neisserien Infektionen Toleranzverlust des Membran-Angriffskomplexes gegenüber autologen Zellen Verlust der alternativen Pathwayaktivierung Regulationsverlust für C3, sekundärer C3 Mangel Hämolyse, Thrombose C3, Properidin, MembranAngriffskomplex C1-Inhibitor CD59 C1q, C1r, C1s, C4, C2 Faktor H, -I Angioödem SLE HUS, MPGN Cerebraler Gefäßverschluss bei Komplementdefekt mit Vasculitis Therapien bei ID Immundefekt Therapiemöglichkeiten B-Zell Defekte (exkl. IgA-Mangel) IVIg-Substitution KMT Antibiotische Prophylaxe T-Zell Defekte KMT Thymustransplantation Antibiotische Prophylaxe SCID IVIg-Substitution KMT Gentherapie Antibiotische Prophylaxe Phagozytäre Defekte KMT GCSF-Gabe Antibiotische Prophylaxe Komplementdefekte C1-Substitution Komplementsubstitution Antibiotische Prophylaxe Therapie schwere Neutropenien mit rH-GCSF Lenograstim 5-20µg/kg sc Neutrophile Infektionen Donadieu et al. Eur. J. Ped. 1997 Therapie ID: Transplantation 1 Allogen (HLA-identisch haploidentisch) Transplantat T- SCID T-Zelldepletion > 10-4 T+ SCID KM CD34+ Placenta Konditionierung: T- SCID Ø Kond. T+ SCID Konditionierung „Ulmer“-Zelt Therapie ID: Transplantation 2 Erste BMTx bei SCID 1968 Gatti et al. Lancet Seither > 500 SCID Patienten weltweit BMTx Menge 1-5x108 Zellen/kg KG Erfolgsquote bei c SCID 95% Therapie ID: Gentherapie Gene-Repair: Transfektion in Vektor Allogen Autolog Selektionierung CD34+ Stammzellen KM CD34+ Placenta Kultivierung (Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren, Stimulatorzellen) Gentranfer Merke ! Abgeborene ID selten Anamnese & Klinik entscheidend gezielte Diagnostik rechtzeitig genetisches Material asservieren Spezialisten einschalten großzügige antibiotische Prophylaxe Wohin geht die Reise? Prof. Dr. med. J. P. Haas Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie Gehfeldstr. 24 D-82467 Garmisch-Partenkirchen Tel: 08821-70117 e-mail: [email protected]
