Sekundäre Immundefizienzen: erworben, virale Infektionen

Zusammenfassung der Immunologievorlesung vom 11. Juni 2003
Fiona Dieterle
Immundefizienzen


Werden durch Defekte im Immunsystem ausgelöst
- kann humorale Komponenten beeinträchtigen (Antikörper, Komplement)
- kann zelluläre Komponenten beeinträchtigen (Lymphozyten, Granulozyten)
Kann zu schweren persistierenden Infektionen führen, oftmals ausgelöst durch ansonsten
opportunistische Erreger
Was sie am Ende dieser Vorlesung wissen sollten
Was man unter primären und sekundären Immundefizienzen versteht
- Primäre Immundefizienzen : vererbt, kongenital
 Sind normalerweise rezessiv, autosomal oder X-chromosomal gekoppelt
 Es sind ca. 70 verschiedene kongenitale Immundefizienzen in der Literatur beschrieben – bei vielen
ist die genetische Grundlage unbekannt
 Die Mehrheit der angeborenen Immundefizienzen resultiert aus Defekten oder Fehlfunktionen in
lymphoider oder myeloider Zelldifferenzierung oder anderen Effektorfunktionen
 In einigen Fällen führen auch Defekte in der Funktion oder Bildung lymphoider Organe zum Fehlen
bestimmter Lymphozytenpopulationen
 Primäre Immundefizienzen der lymphoiden Zellen können entweder vom B+SCID oder B-SCID Typ
sein
 Mildere Formen der primären Immundefizienzen kommen in Frequenzen von bis zu 1/700 Geburten
vor, SCID Fälle sind sehr selten und treten in ca. 1/500'000 Geburten auf
- Sekundäre Immundefizienzen: erworben, virale Infektionen, Immunsuppression, Krebstherapie
 Sekundäre Immundefizienzen werden durch externe Faktoren oder Pathogene verursacht
 Immunsuppressiva, z.B. Corticosteroide oder Cyclosporin A, die für die Behandlung bestimmter
Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, oder um eine GvHD nach einer
Knochenmarkstransplantation zu kontrollieren
 HIV (human immunodeficiency virus)
- Aquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)
- erste Fälle wurden 1981 in den USA beschrieben
- Erkrankungen durch opportunistische Erreger
- Kaposi’s Sarkom (Hautkrebs)
- progressiver Verlust der CD4 TH Lymphozyten
Was SCID bedeutet
SCID: severe combined immunodeficiency (schwere kombinierte Immundefizienz)
Beschreibung 1958 in Zürich  ursprünglich als Swiss type of agammaglobulinemia bezeichnet
Formal: Fehlen von T & B Lymphozyten
Aber: Ohne T-Tell Effektor Funktionen ist die terminale Differenzierung von B Zellen und deren
Effektorfunktionen ebenfalls stark beeinträchtigt.
In welche Typen man SCID Patienten einteilt
 B+SCID
 B-SCID
Die 3 häufigsten Grundlagen für SCID
- B+SCID:
 X-chromosomal gekoppelte SCID (40-45% aller SCID Patienten)
Ausgelöst durch eine Mutation in der c (common gamma chain) der Interleukin Rezeptoren 2,
4, 7, 9, 11, 15 und 21
1
Zusammenfassung der Immunologievorlesung vom 11. Juni 2003
Fiona Dieterle

ADA Defizienz (15-20% der SCID Patienten)
Mutation im Adenosin Desaminase Gen, welches für den Purin Nukleotid Stoffwechsel
essentiell ist, katalysiert die Umsetzung von Adenosin zu Inosin
- B-SCID (25-30% aller SCID Patienten):
 Mutationen in den RAG-1 oder RAG-2 Genen
In einer Studie mit 16 Patienten, die B-SCID aufweisen, hatten 6 Patienten Mutationen in den
RAG-1 oder RAG-2 Genen. Die Autoren nehmen an, dass die Suche nach Mutationen zu 80%
effizient war. Daher kann man annehmen, dass RAG Mutationen für bis zu 50% der B-SCID
Fälle und 12,5-15% aller SCID Fälle verantwortlich ist.
Wie man SCID Patienten normalerweise therapiert
Falls unbehandelt, normalerweise fatal innerhalb des ersten Lebensjahres!
Während der ersten Lebensmonate sind SCID Kinder noch durch die passiv erworbenen mütterlichen
Antikörper geschützt, die während der Schwangerschaft über die Plazenta und nach der Geburt über
die Muttermilch übertragen wurden.
Therapien:
 Erstes Ziel: Behandlung akuter Infektionen:
- Antibiotika
- Antikörper-Infusion
- Zytokine
 Bei ADA Defizienz:
- Enzym-Ersatz Therapie (ADA-PEG)
 Falls der genetische Defekt nicht identifiziert wird:
- Knochenmarkstransplantation (HLA-matched)
- Knochenmarkstransplantation (haploidentisch, z.B. von einem Elternteil, aber T Zell depletiert)
 Für genetisch charakteristische SCID Fälle:
- somatische Gentherapie
Das Prinzip der somatischen Gentherapie
- Somatische Gentherapie für ADA Defizienzen:
Die ersten Gentherapie Versuche wurden mit ADA defizienten Patienten durchgeführt. ADA wurde erst
1972 als eine Grundlage für SCID identifiziert. Zehn Jahre später (1982) wurde das ADA Gen kloniert
und die erste klinische Versuchsreihe wurde 1990 mit drei Patienten durchgeführt.
 T Zellen der ADA Patienten wurden mittels Apharese aus dem Blut isoliert und mit einem Mo-MuSV
basierenden retroviralen ADA Expressionsvektor transduziert. Stabil transduzierende T Zellen
wurden noch 8-10 Jahre nach dem Transfer gefunden.
 CD34+ Nabelschnurblut Stammzellen von ADA Patienten wurden stabil mit einem retroviralen ADA
Expressionsvektor transduziert. Retrovirale ADA Konstrukte waren nach 8 Jahren in peripheren
Lymphozyten nachweisbar.
In diesen Studien konnte PEG-ADA jedoch trotzdem nicht abgesetzt werden  Stammzellentherapie
kombiniert mit „nonmyeloablative conditioning“.
- Somatische Gentherapie für c Defizienzen:
Die ersten klinischen Versuche bei X-SCID wurden 1999 für Patienten, für die kein HLA-identischer
Donor gefunden werden konnte, mit Einwilligung der Eltern durchgeführt.
 Retrovirale Transduktion CD34-angereicherter Knochenmarkszellen (Bild dazu S. 4 im Skript)
Grundlagen der wichtigsten sekundären Immunodefizienz (AIDS)
 HIV gehört zur Familie der Retroviren
 Zwei Stämme, HIV-1 und HIV-2 (weniger pathogen als HIV-1)
2
Zusammenfassung der Immunologievorlesung vom 11. Juni 2003
Fiona Dieterle

Ähnlich zu HTLV-I und SIV (simian immunodeficiency virus). SIV ist in seinem normalen Wirt nicht
pathogen, kann aber zu Immundefizienzen führen, wenn er von einer zur anderen Spezies
übertragen wird.
(siehe auch erste Frage)
Die Bedeutung von HIV Tropismus
Das HIV kann T4-Lymphozyten, aber auch andere Zellen, die den CD4-Marker an ihrer Oberfläche
tragen, infizieren. Das CD4-Molekül ist der Hauptrezeptor für das HIV, genauer für sein gp120.
Daneben wird entweder der Chemokinrezeptor CCR5 (makrophagentrope HIV-Stämme „R5“) oder
CXCR4 (Z-zelltrope „X4“Stämme) als Corezeptor benutzt.
HIV Tropismus:
 T-troper HIV  Tropism,us für CXCR4
 M-troper HIV  Tropismus für CCR5
3