Klinische Aussagekraft des EliA anti-TSH-R

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Klinische Aussagekraft
des EliA anti-TSH-R
Thomas Luther1, Sigrid Sjölander2, Matthias Kast2, Christian Konrad2
1
Medizinisches Labor Ostsachsen, 02625 Bautzen, Germany, 2Thermo Fisher Scientific, Uppsala, Sweden.
Bei Fragen kontaktieren Sie bitte: [email protected]
Abstract
Hintergrund
Der Rezeptor des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH-R) spielt gemeinsam mit dem Thyreoidea-stimulierenden Hormon (TSH) bei der Regulierung der Schilddrüsenfunktion eine zentrale Rolle. Bei diesem Protein
handelt es sich um ein primäres Antigen bei der Hyperthyreose Morbus Basedow, und das Vorliegen TSH-Rspezifischer Antikörper ist ein diagnostisches Kriterium für diese Erkrankung. In neueren Studien wurde die
Bedeutung vollautomatischer Assays für die ­Messung von TSH-R-spezifischen Antikörpern bei der Diagnose
insbesondere von Morbus Basedow erkannt.
Ziel
Gegenstand der Studie war die Untersuchung der Aussagekraft des vollautomatisierten, quantitativen EliA ® antiTSH-R-Tests (Phadia AB, Uppsala, Schweden), der zur kompetitiven Messung von spezifischen Serumantikörpern
gegen die TSH-bindende Domäne des TSH-R entwickelt wurde. Die Leistungsdaten des EliA anti-TSH-R-Tests
wurden anhand von 100 klinisch definierten Serumproben von unbehandelten und behandelten Patienten mit
Morbus Basedow untersucht. Serumproben von 100 Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis und 200 Patienten mit
anderen Erkrankungen dienten als Kontrolle. Zum Vergleich wurden zwei weitere automatisierte Tests zur Messung von anti-TSH-R-Antikörpern von unterschiedlichen Herstellern in die Untersuchung einbezogen.
Ergebnisse
EliA anti-TSH-R zeigte in der Studie eine hohe Sensitivität von 79 % und eine hervorragende Spezifität von 97,7 %.
Werden die innerhalb des grenzwertigen Bereichs liegenden Proben als positiv bewertet, so lag die Sensitivität
bei 83 % und die Spezifität bei 97,3 %. Im Vergleich mit den Tests der Hersteller 1 und 2 zeigte EliA anti-TSH-R
bei ähnlicher Sensitivität eine höhere Spezifität. Insgesamt lag die Übereinstimmung mit Hersteller 1 bei 93,2 %
und mit Hersteller 2 bei 95,3 %.
Fazit
Der EliA anti-TSH-R-Test zeigte gute klinische Leistungsdaten mit hoher Sensitivität und hervorragender Spezifität. EliA anti-TSH-R unterstützt die Diagnose und Beurteilung von Patienten mit Morbus Basedow. Hintergrund
Morbus Basedow
Die Hyperthyreose Morbus Basedow ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen weltweit mit einer jährlichen Inzidenz von 14 bis 80 pro 100.000 Personen pro
Jahr1,2. Morbus Basedow tritt bei Frauen häufiger auf als
bei Männern (das Verhältnis liegt bei etwa 5 zu 1) und
kann in jedem Alter beginnen, auch in der Kindheit3,4.
Die Erkrankung wird durch eine unkontrollierte Überproduktion der Schilddrüsenhormone T3 und T4 ausgelöst,
was zu den typischen Symptomen wie Thyreotoxikose,
Struma und Ophthalmopathie führt.
Das wichtigste Autoantigen bei Morbus Basedow ist
der Rezeptor des Thyreoidea-stimulierenden Hormons
(TSH-R)5. Im Vergleich zu den meisten anderen Auto­
immunerkrankungen ermöglicht die Identifizierung dieses spezifischen serologischen Markers eine klarere und
genauere Diagnose von Morbus Basedow. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor ist
das Merkmal von Morbus Basedow und dient auch zur
Bestätigung der Ursache der Thyreotoxikose1. Antikörper gegen den TSH-Rezeptor sowie Ophthalmopathie
und/oder Dermopathie sowie eine diffuse erhöhte Radio­
jodaufnahme der Schilddrüse spielen bei der Diagnose
der Erkrankung eine wichtige Rolle1,6.
Der Rezeptor des Thyreoidea-stimulierenden
Hormons
Der TSH-Rezeptor ist das zentrale Antigen für Auto­
antikörper bei Morbus Basedow7 und gehört zur großen
Proteinfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren,
die bei der Pathogenese verschiedener Erkrankungen eine Rolle spielen7,8. Das Protein besteht aus zwei
Hauptuntereinheiten, einer Domäne mit sieben trans­
membranständigen Helixstrukturen und einer extrazellulären Domäne mit neun Leucin-reichen Sequenzen,
die durch eine Hinge-Domäne zusammengehalten werden. Wenn das Thyreoidea-stimu­lierende Hormon (TSH)
an den TSH-Rezeptor bindet, wird Adenylat­
cyclase
aktiviert, um die Umwandlung von Adenosintriphosphat in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) zu
katalysieren, wodurch das Wachstum der Schilddrüse
und die Produktion von Schilddrüsenhormonen stimuliert wird. So wie auch TSH, können bei Patienten mit
Morbus Basedow Autoantikörper die TSH-Rezeptoren
­
aktivieren, indem sie an die Epitope der TSH-bindenden
Domäne der Rezeptoren binden6. Diese sogenannten
Thy­reoidea-stimulierenden Antikörper imitieren die Wirkung des TSH und verursachen so die Überproduktion
von Schild­drüsenhormonen, was vermutlich wesentlich
dazu beiträgt die Erkrankungssymptome auszulösen6.
Assaydesigns für die Messung von
Autoantikörpern gegen den TSH-Rezeptor
Auf dem Markt sind zahlreiche Tests für die Messung von
TSH-R-Autoantikörpern zur serologischen Diagnose von
Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse erhältlich, die
grundsätzlich in zwei Assay-Arten unterteilt werden können:
• Bioassays, die auf der Interaktion zwischen Auto­anti­
körpern im Patientenserum und TSH-Rezeptoren auf
lebenden Zellen basieren, und
• Immunoassays, die auf der Kompetition zwischen
dem TSH und den Autoantikörpern bei der Bindung
an den TSH-Rezeptor basieren.
Bioassays verwenden menschliche Schilddrüsenzellen,
die mit human-rekombinanten TSH-Rezeptoren transfi-
YY
Situation 1
Keine spezifischen
anti-TSH-R-Antikörper gegen
Epitope der TSH-bindenden
Domäne in der Patientenprobe. Bindung des Konjugats an immobilisierten
human rekombinanten
TSH-Rezeptor (Signal).
YY
Domänenstruktur TSH-Rezeptor
Domänenstruktur
DomänenstrukturTSH-Rezeptor
TSH-Rezeptor
TSH-bindende Domäne
TSH-bindende
TSH-bindendeDomäne
Domäne
Hinge-Domäne
Hinge-Domäne
Hinge-Domäne
Transmembrandomäne
Transmembrandomäne
Transmembrandomäne
2
YYY
Capture-Antikörper
Capture-Antikörper
für die Immobilisierung des
Capture-Antikörper
für
des
fürdie
dieImmobilisierung
Immobilisierung
des TSH-R
human
rekombinanten
human
humanrekombinanten
rekombinantenTSH-R
TSH-R
YY
YY
Abbildung 1: Schematische Darstellung des EliA anti-TSH-R-Testdesigns.
Y
YY
Situation 2
Vorliegen von spezifischen
anti-TSH-R-Antikörpern gegen
Epitope der TSH-bindenden
Domäne in der Patientenprobe.
Die Bindung des Konjugats
an den immobilisierten human
rekombinanten TSH-Rezeptor
wird gehemmt (kein Signal).
YY
Konjugat
Konjugat
β-Galactosidase-markierter, monoklonaler
Konjugat
β-Galactosidase-markierter,
monoklonaler
β-Galactosidase-markierter,
monoklonaler
stimulierender anti-TSH-R-Antikörper
stimulierender
stimulierenderanti-TSH-R-Antikörper
anti-TSH-R-Antikörper
YYY
Anti-TSH-RAnti-TSH-RAnti-TSH-RAutoantikörper
Autoantikörper
Autoantikörper
White paper: EliA anti-TSH-R Assay
ziert und zur Messung der cAMP-Produktion mit Patientenserum inkubiert werden. Solche Assays weisen eine
hohe Spezifität auf, sind allerdings auch sehr aufwändig. Daher wird diese Art von Bioassays heute fast ausschließlich zu Forschungszwecken eingesetzt.
Bei der ersten Generation von Immunoassays handelte
es sich um einen Aufbau mit flüssiger Reaktionsphase
unter Verwendung von Extrakten aus porcinen Schilddrüsenmembranen, bei dem die Inhibition der Bindung
von radioaktiv markiertem TSH an TSH-Rezeptoren
durch Autoantikörper untersucht wurde12. Immunoassays
der zweiten Generation verwendeten monoklonale TSH-Rspezifische Capture-Antikörper, die zur Bindung von
rekombinant produzierten humanen TSH-Rezeptoren an
eine Festphase adsorbiert wurden und die Hemmung
der Bindung von markiertem TSH untersuchten13. In
einer Weiterentwicklung wurde das markierte TSH durch
einen markierten monoklonalen TSH-R-stimulierenden
Antikörper ersetzt14. Diese Art von Immunoassay, wie in
Abbildung 1 schematisch dargestellt und beim Design
des EliA anti-TSH-R eingesetzt, findet in Laboratorien
routinemäßig Anwendung, insbesondere weil sie auf
automatisierten Systemen erhältlich ist. Die Verwendung
monoklonaler TSH-R-stimulierender Antikörper in Ver­bin­
dung mit automatisierten Testsystemen wird gewöhnlich
als dritte Generation der anti-TSH-R-Antikörper-Assays
bezeichnet.
Klinischer Nutzen der
TSH-R-Antikörperbestimmung
Unter Verwendung von Immunoassays der zweiten und
dritten Generation sind Antikörper gegen den TSHRezeptor im Serum fast aller unbehandelten Patienten mit Morbus Basedow zu finden6,10. Zusammen mit
anderen klinischen Parametern (z. B. niedriger TSHSpiegel, erhöhte T3- und T4-Spiegel, erhöhte Radiojodaufnahme der Schilddrüse) liefert die Bestimmung der
­anti-TSH-R-­Antikörper eine w
­ eitere Hilfe bei der Abgrenzung von Morbus Basedow von anderen Ursachen einer
Thyreotoxikose9,15. Die Konzentration von Antikörpern
gegen den TSH-Rezeptor korreliert auch mit der Schwere
von Morbus Basedow und dem Grad der Beteiligung der
Augen16. Wenn Morbus Basedow-Patienten behandelt
werden, fällt die Konzentration der TSH-R-Antikörper
gewöhnlich ab; deshalb wird ihre Präsenz bzw. ihr Fehlen als Indikator für die Wirksamkeit der Therapie und zur
Remissionsprognose eingesetzt17. Außerdem können
anti-TSH-R-Antikörper die Plazenta passieren und bei
schwangeren Frauen mit Morbus ­Basedow den Embryo
schädigen, weshalb ihr Vorhandensein der Beurteilung des
Risikos einer fetalen/neonatalen T
­ hyreotoxikose dient 18.
Methoden
Testprinzip des EliA anti-TSH-R
Kompetitiver Assay zur Messung der Konzentration von
Antikörpern gegen den Rezeptor des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH-R).
Technische Validierung
Limit of blank (LoB, Leerwertgrenze), Limit of detection
(LoD, Nachweisgrenze) und Limit of quantification (LoQ,
Bestimmungsgrenze):
• LoB, LoD und LoQ wurden basierend auf der CLSIRichtlinie EP17-A219 mit zwei verschiedenen Chargen
des EliA anti-TSH-R-Wells in zwei unterschiedlichen
Testansätzen auf dem gleichen Phadia® 250 Labor­
system bestimmt.
• Zur Bestimmung der LoB wurde eine negative Probe
in 33 Wiederholungen in jedem der zwei Testansätze
gemessen (Gesamtanzahl der Wiederholungen: 66).
• Zur Bestimmung der LoD und LoQ wurden drei
negative Proben mit Konzentrationen im 5. Perzentil
der Normalverteilung in jedem der zwei Durchläufe
in 11 Wiederholungen gemessen (Gesamtanzahl der
Wiederholungen: 66).
Präzision:
Die Präzision wurde an sieben Tagen auf drei Phadia 250
Laborsystemen durch die Messung von drei Patienten­
White paper: EliA anti-TSH-R Assay
proben in 21 Testansätzen mit vier Wiederholungen für
jede der drei getesteten Chargen des EliA anti-TSH-RWells analysiert. 20
Erwartete Werte:
Seren von 400 augenscheinlich gesunden Blutspendern
wurden mit einer Charge des EliA anti-TSH-R-Wells auf
einem Phadia 250 Laborsystem untersucht.
Cut-off des Assays:
Der Cut-off des EliA anti-TSH-R wurde auf Grundlage der
Analyse zweier unabhängiger Abnahmen von Routine­
seren mit 662 bzw. 875 Proben bestimmt.
Kalibrierungsstandard:
Der derzeit gültige internationale WHO-Standard „2.
in­ter­­nationaler Standard für Thyreoidea-stimulierende
Anti­körper“ (2nd International Standard for Thyroid Stimulating Antibody, NIBSC-Code: 08/204) stammt vom
National Institute for Biological Standards and Controls
(NIBSC)21.
Diagnostische Genauigkeit
400 klinisch definierte Serumproben von 100 Patienten
mit Morbus Basedow mit und ohne therapeutische Be­­
handlung und 300 Kontrollproben (100 Patienten mit
Hashimoto-Thyreoiditis, 50 Patienten mit nicht-auto­
immunen Schilddrüsenerkrankungen, 25 Patienten mit
3
Kolla­­genose, 10 Patienten mit chronisch-entzündlicher
Darm­
erkrankung, 10 Patienten mit primär biliärer Zirrhose, 80 Patienten mit Infektionserkrankungen (z. B.
HIV, HBV, HCV, 25 Krebspatienten) wurden mit dem
EliA anti-TSH-R analysiert. Diese 400 Serumproben sollten einen Querschnitt der Patientenproben darstellen,
die im klinischen Labor normalerweise auf anti-TSH-RAntikörper untersucht werden. Die Proben wurden auch
mit zwei weiteren automatischen anti-TSH-R-Tests von
verschiedenen Herstellern unter Beachtung der entsprechenden Gebrauchsanweisung und Cut-off-Empfehlung
analysiert. Die diagnostische Genauigkeit wurde mittels
kommerzieller Software (Analyze-it, ­GraphPad Prism 4)
bestimmt. EliA anti-TSH-R unterscheidet sich von diesen
Tests da­durch, dass er einen grenzwertigen Messbe-
reich aufweist. Daher wurde die diagnostische Genauigkeit unter Berücksichtigung der Ergebnisse sowohl im
negativen als auch im positiven Grenzbereich errechnet.
Zur besseren Vergleichbarkeit der drei Tests wurden die
Daten der Receiver-­
Operating-Characteristic-Kurven
(ROC-Kurven) verwendet, um die Sensitivität bei einer
bestimmten (festgelegten) Spezifität zu vergleichen.
Radioimmunoassay
In einer weiteren Studie wurden 900 Routineproben mit
dem EliA anti-TSH-R und den zwei weiteren automatischen Tests untersucht. Um die Unterschiede zwischen
diesen Assays genauer zu analysieren, wurden 93 Proben, die bei einem der drei automatischen Tests einen
erhöhten anti-TSH-R-Antikörper-Titer aufwiesen, zusätzlich mit dem BRAHMS TRAK human RIA untersucht.
Ergebnisse
Kalibrierung des Assays
Der EliA anti-TSH-R ist anhand des 2. internationalen
WHO-Standards für Thyreoidea-stimulierende Anti­
körper (NIBSC-Code: 08/204) eingestellt, der vom
National Insti­tute for Biological Standards and Controls
(NIBSC) stammt 21.
EliA anti-TSH-R Well
Technische Leistungsdaten des EliA anti-TSH-R
Siehe Tabelle 1 (LoB, LoD und LoQ), Tabelle 2 (Präzision),
Tabelle 3 (erwartete Werte) und Tabelle 4 (Cut-off des
Assays).
LoB [IU/l]
LoD [IU/l]
LoQ [IU/l]
Charge 1
0,6
1,4
1,5
Charge 2
0,6
1,2
1,2
Ausgewiesener Wert
0,6
1,4
1,5
Tabelle 1: LoB-, LoD- und LoQ-Werte (IU/l) wurden für zwei Chargen von EliA anti-TSH-R-Wells bestimmt, um den Messbereich von 1,5-80 IU/l
festzulegen
Probe
Mittelwert [IU/l]
Intra-Assay VK [%]
Inter-Assay VK [%]
1
3,2
10,6
11,4
2
25,5
3,4
3,2
3
53,0
3,8
3,8
Tabelle 2: Analyse der Präzision von EliA anti-TSH-R anhand von drei Proben, 252 Messungen pro Probe während sieben Tagen und einer monatlichen Kalibrierung.
EliA anti-TSH-R
Probenanzahl
Median [IU/l]
95 %-Perzentil
98 %-Perzentil
400
1,5
2,6
2,7
Tabelle 3: Erwartete Werte von anti-TSH-R-Antikörpern im Serum von 400 augenscheinlich gesunden Blutspendern bei Analyse mit dem
EliA anti-TSH-R.
Negativ [IU/l]
Grenzwertiger Bereich [IU/l]
Positiv [IU/l]
< 2,9
2,9 – 3,3
> 3,3
Tabelle 4: Cut-off des Assays: Der Cut-off des EliA anti-TSH-R basiert auf zwei Abnahmen von Routineserum mit 662 bzw. 875 Proben.
4
White paper: EliA anti-TSH-R Assay
Klinische Leistungsdaten des EliA anti-TSH-R
50
5
4
Cut-off
3
Grenzwertiger Bereich
IU/l
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Abbildung 2: Klinische Leistungsdaten des EliA anti-TSH-R anhand von 400 klinisch definierten Seren: 1 behandelte und unbehandelte Patienten
mit Morbus Basedow (n=100); 2 Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis (n=100); 3 Patienten mit nicht-autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen
(n=50); 4 Pa­tienten mit Kollagenose (n=25); 5 Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (n=10); 6 Patienten mit primär biliärer
Zirrhose (n=10); 7 Patienten mit Infektionskrankheit (z. B. HIV, HBV, HCV, n=80); 8 Patienten mit Krebs (n=25).
Spezifität [%]
Sensitivität [%] LR +
LR -
PPV
NPV
EliA anti-TSH-R (Cut-off > 2,9 IU/l)
97,3
83,0
31,31
0,18
0,91
0,95
EliA anti-TSH-R (Cut-off > 3,3 IU/l)
97,7
79,0
33,86
0,22
0,92
0,93
Hersteller 1 (empfohlener Cut-off)
92,0
85,0
10,63
0,16
0,78
0,95
Hersteller 2 (empfohlener Cut-off)
94,0
84,0
14,00
0,17
0,82
0,95
Leistungsdaten bei festgelegter Spezifität:
Hersteller 1
97,7*
79,0
33,90
0,22
0,92
0,93
Hersteller 2
97,7*
71,0
30,40
0,30
0,91
0,91
Tabelle 5: Leistungsdaten des EliA anti-TSH-R bei 400 klinisch definierten Seren unter Berücksichtigung der Proben innerhalb des grenzwertigen
positiven (Cut-off > 2,9 IU/l) und negativen Bereichs (Cut-off > 3,3 IU/l) – siehe die in Abbildung 2 beschriebene Kohorte (interne Studie).
*festgelegte Spezifität bei 97,7; LR +: positive likelihood Ratio; LR -: negative likelihood Ratio; PPV: positiver Vorhersagewert; NPV: negativer
Vorhersagewert
Übereinstimmung mit dem Radioimmunoassay
(RIA)
In einer weiteren Studie wurden 900 Routineproben analysiert. Es wurde eine hohe allgemeine Übereinstimmung
der drei in Tabelle 5 erwähnten Tests bestätigt. 93 Proben, die in einem der Tests einen erhöhten Titer aufwiesen, wurden zusätzlich mit dem BRAHMS TRAK human
RIA untersucht, um die Unterschiede der Titerwerte
genauer zu analysieren. Der BRAHMS TRAK human RIA
gilt als Goldstandard für die Bestimmung von anti-TSHR-Antikörpern.
White paper: EliA anti-TSH-R Assay
Im Vergleich zu den Tests von den Herstellern 1 und 2
zeigte der EliA anti-TSH-R die beste Übereinstimmung
mit dem BRAHMS TRAK human RIA bei den 93 getesteten Seren (Tabelle 6).
Übereinstimmung mit dem RIA
EliA anti-TSH-R
0,81
Hersteller 1
0,60
Hersteller 2
0,63
Tabelle 6: Pearson Korrelation verschiedener automatisierter antiTSH-R Assays mit BRAHMS TRAK human RIA bei 93 Seren, die einen
erhöhten Titer in einer der automatisierten Assays zeigten.
5
Übereinstimmung mit dem
BRAHMS TRAK human KRYPTOR
mung von 93,3 % zwischen dem EliA anti-TSH-R und
dem BRAHMS TRAK human KRYPTOR.
Der EliA anti-TSH-R verwendet das gleiche rekombinante humane TSH-R-Antigen und den gleichen TSHR-­
stimulierenden Antikörper wie der BRAHMS TRAK
human K
­RYPTOR-Assay, der ebenfalls von Thermo
­Fisher Scientific angeboten wird.
Die Analyse des in Abbildung 2 beschriebenen SerumPanels zeigte eine sehr hohe allgemeine Übereinstim-
UK NEQAS-Analysen zur Untersuchung
von Serumproben bei allgemeinen Auto­immun­
erkrankungen
UK NEQAS-Probe
EliA anti-TSH-R [IU/l]
Zielergebnis
Übereinstimmung
Der EliA anti-TSH-R zeigt eine 100-prozentige Überein­
stimmung mit der erwarteten Reaktion in den Serum­
proben des internationalen Ringversuchs UK NEQAS
(Tabelle 7).
144-3
145-3
146-3
151-3
152-3
153-3
155-3
156-3
161-3
5,9
4,4
3,5
<0,01
10,9
16,2
3,5
0,5
1,2
Positiv
Positiv
Positiv
Negativ
Positiv
Positiv
Positiv
Negativ
Negativ
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Tabelle 7: Der EliA anti-TSH-R zeigt eine 100-prozentige Übereinstimmung mit der erwarteten Reaktion in den Serumproben des UK NEQAS.
Fazit
Der EliA anti-TSH-R zeigte
• bei der Untersuchung von Seren von Patienten mit Morbus Basedow (behandelt und unbehandelt) und von
Kontrollproben (unter anderem von Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis) eine hohe Sensitivität und eine
hervorragende Spezifität.
• beim Vergleich mit automatisierten Tests von zwei anderen Herstellern neben einer vergleichbaren
Sensitivität eine höhere Spezifität.
• eine hohe allgemeine Übereinstimmung mit dem BRAHMS TRAK human KRYPTOR.
• dass er die klinische Diagnose von Morbus Basedow (autoimmun bedingte Hyperthyreose) unterstützen
kann.
6
White paper: EliA anti-TSH-R Assay
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receptor antibody assays: recommendation for correct interpretation of results in Graves’ disease. Clin Chem. 2013;5:855.
7
Fokus auf die
Diagnostik von
autoimmunen
Schilddrüsenerkrankungen
Vollautomatisierte Tests für Schilddrüsenautoantikörper
EliA anti-TSH-R, EliA anti-TPO und EliA anti-TG
Wir haben unser Testportfolio von EliA® Schilddrüsenparametern erweitert: Bestimmen Sie
Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor mit dem neuen EliA Test anti-TSH-R.
Der Test kann problemlos in Ihre Laborroutine integriert werden und läuft vollautomatisch auf
den Phadia® Laborsystemen (derzeit nur auf Phadia 250).
Einfach EliA anti-TSH-R, EliA anti-TPO und EliA anti-TG hinzufügen und mit der
Testung starten!
Erfahren Sie mehr auf: thermofisher.com/EliA
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Thermo Fisher Scientific und seiner Tochtergesellschaften. Rechtmäßiger Hersteller: Phadia AB, Uppsala, Sweden
84215129 12/2016
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