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Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Sven Norbert Reske Detektion von Phäochromozytomen und rekurrenten medullären Schilddrüsenkarzinomen mit F18 DOPA PET/CT Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Katrin Zeich Schwäbisch Hall 2008 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: Prof. Dr. F. M. Mottaghy 2. Berichterstatter: Prof. Dr. W. Karges Tag der Promotion: 16.01.2009 Widmung Meinen Eltern INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1.1 Neuroendokrine Tumoren 1.2 Klassifikation 1.3 MEN – Syndrom Typ2 (MEN 2) 1.4 MEN 2 (RET) Gendiagnostik 1.5 Das medulläre Schilddrüsencarcinom (MTC) 1.6 Das Phäochromozytom 1.7 Diagnostik 1.8 Konventionelle bildgebende Diagnostik 1.9 Funktionelle bildgebende Diagnostik 1.10 Fragestellung 1 1 2 2 3 3 4 5 5 6 8 2. PATIENTEN, MATERIAL und METHODEN 2.1 Patienten 2.2 Herstellung des Radiopharmakons F18 DOPA 2.3 PET/CT 2.4 Untersuchungsablauf 2.5 Bildanalyse 2.6 Evaluation der Läsionsätiologie 2.7 Statistische Auswertung 9 9 9 10 12 13 14 14 3. ERGEBNISSE 3.1 Physiologische Verteilung von F18 DOPA 3.2 Patienten 3.3 MTC 3.4 Die Bedeutung der PET/CT für das klinische Management 3.5 Korrelation der PET/CT mit dem Tumormarker Calcitonin 3.6 Phäochromozytom 3.7 Die Bedeutung der PET/CT für das klinische Management 3.8 Fallbeispiele 16 16 17 17 19 22 26 27 31 4. DISKUSSION 4.1 MTC 4.2 Phäochromozytom 38 39 43 5. ZUSAMMENFASSUNG 47 6. LITERATURVERZEICHNIS 49 7. DANKSAGUNG 57 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS Abkürzung Bedeutung a Jahre APUD Amin Precursor Uptake and Decarboxylation Avg average bds. beidseits BWK Brustwirbelkörper ca. circa CEA Carcinoembryonic Antigene CgA Chromogranin A cm Zentimeter CT Computertomographie C-Zellen Calcitonin produzierende Zellen DNA Desoxyribonucleinsäure DOPA Dihydroxyphenylalanin DOTA-TOC 1, 4, 7, 10-tetraazacyklododecane-N, N’, N’’, N’’’tetra acetic acid-Tyr3-octreotide DTPA Diethylene-triamine-pentaacetic-acid ED Erstdiagnose eNTEGRA PC-Workstation General Elektric Medical Systems FDG Fluordesoxyglucose FMTC familiäres medulläres Schilddrüsencarcinom fn falsch negativ fp falsch positiv FWHM full-width at half maximum GEP Gastroentero - Pankreatisch h Stunden HE Hydroxyephedrin HPLC präparative HochdruckFlüssigkeitschromatographie HPT Hyperparathyreoidismus HWK Halswirbelkörper HWZ Halbwertszeit i.v. intravenös keV Kiloelektronenvolt KM Kontrastmittel kV Kilovolt li links LK Lymphknoten LWK Lendenwirbelkörper µA Mikroampere m männlich mA Milliampere max. maximal MBq Megabecquerel MEN 2A/B Multiple endokrine Neoplasien Typ 2 mit Subtyp A und B MEN Multiple endokrine Neoplasien mg Milligramm MIBG Metajodbenzylguanidin min. minimum min Minute ml Milliliter mm Millimeter MRT Magnetresonanztomographie MTC medulläres Schilddrüsenkarzinom MW Mittelwert n Fallzahl NET Neuroendokrine Tumoren NN Nebenniere OSEM ordered subsets-expexctation maximisation p.o. per os Pat. Patient-/ en/ innen PC Personalcomputer PET Positronenemissionstherapie PET/CT Positronenemissionstomographie/ Computertomographie pg/ml picogramm pro milliliter re rechts rn richtig negativ ROI Region of Interest rp richtig positiv s Sekunden SD Schilddrüse SMS Somatostatin SSRS Somatostatinrezeptorszinitgraphie STABW Standardabweichung SUV Standard Uptake Value TNM Tumor / Nodus / Metastase (Klassifikation) V.a. Verdacht auf w weiblich z.B. zum Beispiel Z.n. Zustand nach 1. Einleitung 1.1 Neuroendokrine Tumoren (NET) Neuroendokrine Tumoren (NET) gehören zu einer heterogenen Gruppe von seltenen Neoplasien. Die Inzidenz liegt bei etwa 2/ 100000 (Taal and Visser, 2004). NET entstehen aus neuroendokrinen Zellen und können grundsätzlich überall auftreten, wo diese vorkommen. Früher wurden diese Tumoren als APUDOME bezeichnet (Pearse, 1980). Das Akronym APUD steht dabei für „Amin - Precursor Uptake and Decarboxylation“ und beschreibt die Fähigkeit dieser Tumoren, biogene Amine aufzunehmen und chemisch zu verändern bzw. zu synthetisieren (Pearse, 1968). Zu diesen biogenen Aminen gehören z.B. Dihydroxyphenylalanin (DOPA) und Hydroxytryptophan. Die meisten NET treten sporadisch auf. Familiäre Häufungen kommen im Rahmen von MEN Typ 1 bzw. MEN Typ 2 – Syndrome vor (Taal and Visser, 2004). Gewöhnlich verfügen NET über eine relativ niedrige Malignität und eine niedrige Wachstumsrate. Der Primärtumor ist in der Regel ziemlich klein (Becherer et al., 2004). Ein großer Unterschied zu den meisten anderen Tumoren ist, dass NET trotz ihrer vergleichsweise kleinen Größe klinisch große Auswirkungen haben können, aufgrund ihrer Fähigkeit, Hormone sowohl speichern als auch freisetzen zu können. Zu dieser Gruppe von Tumoren gehören z.B. GEP (Gastroentero pankreatische) – NET, Bronchialkarzinoide, medulläre Schilddrüsenkarzinome (MTC), Phäochromozytome und Paragangliome. Häufig lassen sich mit der konventionellen Bildgebung, sowohl der Primärtumor insbesondere mit seinen spezifischen endokrinen Eigenschaften, als auch seine Metastasen unzureichend darstellen. Die funktionelle und molekulare Bildgebung zeigt widersprechende Ergebnisse und wurde in den letzten Jahren kontinuierlich weiterentwickelt (Pacak et al., 2004). Wie viele andere Tumoren exprimieren auch NET unterschiedliche Peptidrezeptoren in großer Anzahl (Reubi, 2003). Die am häufigsten exprimierten Rezeptoren der NET sind die Somatostatinrezeptoren (SSR). Bis jetzt wurden 5 unterschiedliche Rezeptorsubtypen (sst1 – sst5) identifiziert (Ferone et al., 2006), (Ueberberg et al., 2005). SSR sind transmembranöse, segmentale, heptahelicale 1 G – Protein gekoppelte Glykoproteinrezeptoren (Patel and Srikant, 1994, Patel et al., 2002). Alle Subtypen sind funktionell an eine Hemmung der Adenylatcylase gebunden (Patel and Srikant, 1994), (Patel, 1999). Eine weitere Gemeinsamkeit besteht in der G – Protein gekoppelten Aktivierung einer Phosphotyrosinkinase und einer Modulation der mitogen aktivierenden Proteinkinase ( MAPK ) (Patel, 1999). 1.2 Klassifikation Der anatomische Ursprung der NET beeinflußt das Metastasierungsverhalten und die klinische Erscheinungsform. Ursprünglich wurden diese Tumoren in Foregut, Midgut und Hindgut – Tumoren eingeteilt (Williams and Sandler, 1963). Diese Klassifikation wurde durch eine neue Klassifikation ersetzt, die sich hauptsächlich auf die Größe und die Proliferationsrate der Tumoren bezieht. Es werden drei Gruppen unterschieden: Typ 1a sind hoch differenzierte neuroendokrine Tumoren, Typ 1b sind hoch differenzierte neuroendokrine Karzinome, Typ 2 niedrig differenzierte neuroendokrine Karzinome. 1.3 MEN – Syndrom Typ 2 ( MEN 2 ) MEN 2 ist ein seltenes, autosomal dominant vererbtes, endokrines Tumorsyndrom, das mit einer hohen Penetranz auftritt und individuell variabel verläuft (Karges and Adler, 2003). Verantwortlich für die Erkrankung ist eine Mutation im RET Proto – onkogen auf dem Chromosom 10q11.2 (Mathew et al., 1987), die zu einer konstitutiven Aktivierung der Tyrosinkinase mit unkontrollierter Zellproliferation führt. Klinisch werden 3 Formen des MEN 2 unterschieden: MEN 2A, das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (FMTC) und MEN 2B (Peczkowska and Januszewicz, 2005, Gertner and Kebebew, 2004). Das MTC gilt als Leiterkankung dieser 3 Subtypen und ist bestimmend für Verlauf und Prognose der Erkrankung. Das MEN 2A ist mit einem Anteil von 90% der häufigste Subtyp des MEN 2. Klinisch manifestiert es sich in Form eines MTC, das bei nahezu allen Betroffenen auftritt. Des weiteren in Form von sowohl bilateralen als auch unilateralen 2 Phäochromozytomen in über 50% der Patienten und als Hyperparathyreoidismus (HPT) in 15 – 30% der Fälle (Peczkowska and Januszewicz, 2005). Das MEN 2B wird mit einem Anteil von 5% als die prägnanteste und aggressivste Form der MEN 2 Subtypen betrachtet, da die Erkrankung unter anderem bereits im kindlichen bzw. jugendlichen Alter ausbricht und Entwicklungsstörungen wie z.B. das Marfansyndrom oder knöcherne Deformationen auslösen kann. Das MEN 2B ist dem MEN 2A ziemlich ähnlich mit dem Unterschied, dass die Patienten keinen HPT entwickeln. 40 – 50% der Patienten entwickeln ebenfalls Phäochromozytome (Taal and Visser, 2004, Peczkowska and Januszewicz, 2005). Charakteristisch für das FMTC ist, dass ausschließlich das MTC als klinische Manifestation auftritt. Insgesamt ist der Verlauf und die Prognose in den meisten Fällen relativ gut (Gimm, 2001). 1.4 MEN 2 ( RET ) Gendiagnostik Zu den Indikationen einer MEN 2 (RET) Gendiagnostik gehören jedes gesicherte MTC, jedes bilaterale Phäochromozytom und jedes Phäochromozytom mit begleitendem Hyperparathyreoidismus. Anhand einer DNA-Sequenzierung wird bei der/dem betroffenen Pat. eine Mutation des RET Proto – onkogens ausgeschlossen. Bei gesicherten Mutationsträgern muss jeder erstgradig Verwandte ab dem 5. Lebensjahr bzw. bei MEN 2B ab der Geburt auf eine RET Proto – onkogenmutation untersucht werden. 50% des MEN 2B – Syndroms sind de novo Mutationen. 1.5 Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) Epidemiologie, Therapie und Prognose Das MTC ist eine seltene und außergewöhnliche maligne Tumorart der Schilddrüse, die sich durch ihre spezifischen Charakteristika zweifellos von anderen thyreoidalen Malignomen unterscheidet (Paunovic et al., 2003). 75% der MTC treten sporadisch auf, während 25% hereditär bedingt sind (Gimm et al., 2001). Sie entwickeln sich aus den parafollikulären C – Zellen der Schilddrüse und bedingen 3 – 10% aller Schilddrüsenkarzinome (Szakall et al., 2002b). Diese aus der Neuralleiste stammenden C - Zellen sezernieren eine Vielzahl von Proteinen 3 und Peptiden wie das charakteristische Calcitonin, aber auch Serotonin, Somatostatin, Prostaglandine und viele andere endokrine Substanzen. Die Bestimmung des Calcitonins im Plasma bzw. der Pentagastrin – Stimulationstest gelten als ausgesprochen sensitive und spezifische Tumormarker für den Nachweis eines MTC und lassen Rückschlüsse auf die Tumorlast ziehen (AbuAmero et al., 2006). Ein zusätzlicher unspezifischer Tumormarker ist das Carcinoembryonic Antigen (CEA), dessen Nutzen allerdings noch nicht ausreichend bestätigt wurde. Klinisch verläuft das MTC meist symptomlos und wächst sehr langsam. Charakteristisch für das MTC ist eine frühe disseminierte Metastasierung in Lymphknoten, Lunge, Leber und Knochen. Therapie der ersten Wahl ist die totale Thyreoidektomie mit Neckdissection. Die operative Resektion ist die einzige potentiell kurative Therapieform (Massoll and Mazzaferri, 2004). Eine möglichst frühe Diagnose ist daher besonders entscheidend für die Prognose der Pat., da sich noch immer keine systemische, kurative Therapie etabliert hat (Karges et al., 2004). Die Prognose ist abhängig vom Grad der Metastasierung. Pat. mit Fernmetastasen haben eine 5 – Jahresüberlebensrate von 20% nach Entdeckung der Läsionen (Fromigue et al., 2006). 1.6 Das Phäochromozytom Epidemiologie, Therapie und Prognose Phäochromozytome sind seltene Katecholamin – produzierende NET, die aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks entstehen. Gewöhnlich sind 90% der Phäochromozytome benigne und solitäre Neoplasien. Ungefähr 10% sind maligne und bei beinahe 10% der betroffenen Patienten tritt das Phäochromozytom im Rahmen eines Tumorsyndroms wie z.B. das MEN 2 bilateral auf (Bryant et al., 2003). Klinisch pathognomische Symptome sind Kopfschmerzen, Schwitzen und Palpitationen mit und ohne erhöhten Blutdruck (Mena et al., 1997). Maligne Phäochromozytome metastasieren in erster Linie in Knochen (> 50%), Leber (50%) und Lunge (30%) (Kaltsas et al., 2004). Zur Diagnostik eines Phäochromozytoms mißt man die Konzentration der Katecholamine und ihrer Metaboliten (Normetanephrin, Metanephrin, Epinephrin) im Serum und im 24h – 4 Sammelurin (Pacak et al., 2001a). Erhöhte Katecholamine im Plasma besitzen eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 80 – 95%. Der Nachweis von wesentlich erhöhtem Chromogranin A (Cg A) als weiterem Tumormarker weist auf ein malignes Phäochromozytom hin. Die chirurgische, radikale Resektion ist auch hier die Therapie der ersten Wahl und die einzige Therapie mit kurativem Ansatz. Systemische Therapien mit Chemotherapeutika, 131I – MIBG oder SMS – analoga sind lediglich als palliative Therapien anzusehen und in Bezug auf den klinischen Benefit für den Pat. individuell abzuwägen (Kaltsas et al., 2004). Die 5 – Jahresüberlebensrate für Pat. mit malignen Phäochromozytomen liegt zwischen 36 und 74%, da der klinische Verlauf sehr unterschiedlich ist (Kaltsas et al., 2004). 1.7 Diagnostik Neben der Bestimmung des Tumormarkers Calcitonin initial und im Verlauf bzw. der Messung der Katecholamine hat neben der konventionellen besonders die funktionelle Bildgebung eine wesentliche Rolle in der Diagnostik des MTC bzw. des Phäochromozytoms. 1.8 Konventionelle bildgebende Diagnostik Die Computertomographie ( CT ) Die CT ist darauf beschränkt, die Morphologie, die Gewebestruktur und den Lymphknotenstatus darzustellen (Hoegerle et al., 2001a). Da die Mehrheit der Phäochromozytome > 2 cm sind, liegt die Sensitivität der CT zur Detektion von Phäochromozytomen bei 93 – 100% (Kaltsas et al., 2004), die Spezifität ist jedoch sehr gering. Die meisten Phäochromozytome nehmen Kontrastmittel (KM) nach i.v. Gabe auf (Kaltsas et al., 2004). Beim Staging der MTC ist die CT nur bedingt geeignet, da die Größe der meisten MTC im mm – Bereich liegt. Eine CT der Leber und der Lunge präoperativ kann Aufschluß über den Metastasierungsgrad geben (Kebebew et al., 2000). Die Magnetresonanztomographie ( MRT ) In der MRT lässt sich auch in erster Linie die Morphologie und Gewebestruktur der 5 Organe darstellen (Hoegerle et al., 2001a). In der Diagnostik des Phäochromozytoms hat die MRT die gleiche Sensitivität von 93 – 100% wie die CT und ist gleichzeitig ebenso unspezifisch (Kaltsas et al., 2004). Im Rahmen der Diagnostik eines MTC wird präoperativ eine MRT des Halses und des Mediastinums empfohlen (Kaltsas et al., 2004). 1.9 Funktionelle bildgebende Diagnostik Metajodobenzylguanidin (MIBG) – Szintigraphie mit J123 und J131 MIBG war das erste Radiopharmakon, das zur Bildgebung und zur Therapie von NET verwendet wurde. Strukturell ist MIBG dem adrenergen Neurotransmitter Norepinephrin ähnlich und verfügt über dieselbe Interaktion in Bezug auf spezifische, aktive Aufnahme- und Speicherungsmechanismen. MIBG eignet sich daher aufgrund seiner Eigenschaften dafür, aktive Tumoren wie z.B MTC und Phäochromozytome szintigraphisch darzustellen Für den Nachweis von MTC weist diese Untersuchungstechnik eine Spezifität > 95% und eine Sensitivität von nur 30% auf. Die MIBG – Szintigraphie ist aufgrund ihrer Gewebespezifität eine sichere, nicht invasive und effektive Methode Phäochromozytome darzustellen. Die Sensitivität für die Detektion von Phäochromozytomen liegt bei 86% (Rufini et al., 2006). Somatostatinrezeptor (SSR) – Szintigraphie Wie oben bereits erwähnt sind die am häufigsten exprimierten Rezeptoren der NET die Somatostatinrezeptoren (SSR). Je niedriger differenziert und je fortgeschrittener ein NET ist, desto weniger SMS – Rezeptoren werden exprimiert (Behr and Behe, 2002). Das synthetisch hergestellte SMS – Analogon 111In-DTPA (Diethylene-triaminepentaacetic acid) –octreotid zeigt eine besonders hohe Affinität zu zwei Subtypen der SSR (sst2 und sst5) und eignet sich gut, NET mit einer hohen SSR – Dichte zu lokalisieren. Auch in der Therapie spielen SMS - Analoga eine Rolle. Zum Nachweis von MTC scheint diese Untersuchungsmethode nicht ausreichend. Die 111InDTPA–octreotid Szintigraphie ist auch bei der Suche nach Phäochromozytomen suboptimal, da sie letztendlich nur eine Auskunft über den 6 SSR–status liefert und keine Aussage über die gewebespezifischen Eigenschaften zulässt (Rufini et al., 2006). Positronenemissionstomographie PET Das Ziel der PET ist es, pathologische Stoffwechselaktivitäten mit radioaktiv markierten biologischen Substanzen darzustellen bevor morphologische Veränderungen auftreten. Diese Substanzen werden selektiv von Tumoren aufgenommen. Die meist verwendete Substanz in der Onkologie ist 18F – Fluorodeoxyglucose (FDG), ein Glukoseanalogon mit einer sehr hohen Sensitivität für aggressive Tumoren mit einer hohen Wachstumsrate (Rufini et al., 2006). Es wird über einen Glucosetransporter (Glut-1) aufgenommen und phosphoryliert (Brown and Wahl, 1993). Bedingt durch ein Fluoratom in der C2 – Position wird dieses Glucose – 6 – Phosphat in der Zelle eingeschlossen ohne an der weiteren Glykolyse teilzunehmen. Die meisten Phäochromozytome, sowohl benigne als auch maligne speichern FDG mit einer Sensitivität von 70%. Die FDG – PET ist eine absolute Alternative, wenn in der MIBG – Szintigraphie das Phäochromozytom nicht zur Darstellung kommt (Rufini et al., 2006). Ein erhöhter Glukosemetabolismus wurde auch in metastasierenden, niedrig differenzierten MTC mit erhöhten CEA – Werten nachgewiesen (Adams et al., 1998a, Rufini et al., 2006). Verschiedene SMS – Analoga wurden für die PET entwickelt. Überwiegend wurde der Positronenstrahler Ga68 als radioaktives Nuklid verwendet. Das am häufigsten verwandte Somatostatinanalogon ist tetraazacycklododecane-N,N‘,N‘‘,N‘‘‘-tetraacetic DOTA – TOC acid-Tyr3-octreotide), (1,4,7,10welches ähnliche Affinität aufweist und die Subtypen 2 und 5 adressiert (Rufini et al., 2006). 7 1.10 Fragestellung In der vorgestellten Studie wird der Einsatz der PET/CT mit der alleinigen PET – und CT – Bildgebung bei MTC - bzw. Phäochromozytom – Patienten verglichen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Wertigkeit in Bezug auf Sensitivität und Spezifität der PET/CT aufzuzeigen. Hierzu wurden die PET – Daten, die CT – Daten und die PET/CT – Daten getrennt ausgewertet und mit dem klinischen Verlauf korreliert. Im Fall der MTC – Pat. wurde die Untersuchung im Rahmen des Restagings und in Abhängigkeit von Tumorgröße und Höhe des Tumormarkers Calcitonin im Verlauf durchgeführt. Die gewonnenen Informationen sollen das onkologische Management der MTC – Pat. im Hinblick auf einen kurativen Therapieansatz der Erkrankung verbessern. Bezogen auf die an Phäochromozytomen erkrankten Pat. wurde die PET/CT sowohl im Rahmen des Stagings als auch im Rahmen des Restagings durchgeführt. 8 2. Patienten, Material und Methoden 2.1 Patienten Die vorliegende Studie basiert auf den Daten einer retrospektiven Untersuchung von insgesamt 51 Fällen von Patientinnen und Patienten mit MTC und/ oder Phäochromozytomen bzw. MEN 2, die in dem Zeitraum von Juli 2002 bis November 2005 in der Abteilung Nuklearmedizin und in der Abteilung Endokrinologie der Universitätsklinik Ulm aufgenommen, diagnostiziert und behandelt wurden. Die anhand von Papierakten und elektronischen Daten erhobenen Patientendaten wurden tabellarisch zusammengestellt und ausgewertet. Das Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 39 Patientinnen und Patienten. 11 der 39 Pat. litten an MEN 2A, 2 Pat. an MEN 2B. Die Pat. mit MEN 2 – Syndromen wurden je nach Tumorentität getrennt und der einzelnen Gruppe zugeordnet. Der Altersdurchschnitt der 26 Pat. (14 Frauen, 12 Männer) mit MTC betrug 46,7 (von 25 – 73) und der 25 Pat. (16 Frauen, 9 Männer) mit Phäochromozytomen 46,8 (von 25 – 67). Alle Pat. mit MTC kamen zum Restaging. 15 Pat. mit Phäochromozytomen kamen zum Restaging, 10 zum Staging. Alle 51 Untersuchungen wurden als Fälle dargestellt. Einschlußkriterien: Diagnose eines histologisch verifizierten MTC oder Phäochromozytoms Verlauf der Tumormarker im Zeitraum der Untersuchung PET/CT-Untersuchung mit F18 DOPA im Zeitraum von Juli 2002 – November 2005 Ausschlußkriterien: • keine histologische Sicherung • fehlende Einverständniserklärung der Patienten 2.2 Herstellung des Radiopharmakons F18 DOPA Das Radionuklid 18 F wird mittels der Kernreaktion 9 20 Ne(d)18F am Zyklotron PETtrace der Firma GE generiert. Da das Targetgas Neon (enthält das Isotop 20 Ne zu 90,5%) 2% elementares Fluorgas enthält, entsteht das Radionuklid in Form von F18 Fluorgas, das aufgrund seiner hohen chemischen Reaktivität gut zur Markierung von aromatischen Molekülstrukturen geeignet ist. Nach der Bestrahlungszeit von ca. 120 Minuten (30 µA Deuteronen) wird das radioaktive F18 Fluorgas über Kapillarleitungen in den chemischen Reaktor des Synthesemodules geleitet, der sich aus Strahlenschutzgründen in einer luftdicht abgeschlossenen bleiabgeschirmten heißen Zelle befindet. Der Reaktor enthält eine Lösung von Precursormolekül in Freon-11 (Trichlorfluormethan). Während des Einleitens von F18 Fluorgas destannylierungs-Fluorierung. erfolgt Nach die Entfernen Markierung des in Form einer Lösungsmittels durch Eindampfen wird der markierte Precursor mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure umgesetzt (10 Minuten bei 120°C) und mit Base (NaOH, NaOAc) neutralisiert. Diese rohe Produktlösung wird nun mittels präparativer Hochdruck- Flüssigchromatographie (HPLC) aufgereinigt. Die Produktfraktion wird gesammelt, in die zentrale Abfüllzelle geleitet und dort in ein steriles Produktgefäß sterilfiltriert. Nach Entnahme der applizierbaren Produktlösung aus der Abfüllzelle wird ein Probenaliquot für analytische Untersuchungen entnommen. Ein Teil davon wird mittels HPLC auf seine radiochemische und chemische Reinheit noch vor Freigabe untersucht. Weitere Teile werden zur Bestimmung des pH-Wertes, des Endotoxingehaltes und der Sterilität verwendet. Ein letzter Teil wird als Rückstellmuster aufbewahrt. Wenn die Kriterien radiochemische Reinheit > 95%, chemische Reinheit > 90% und pH-Bereich zwischen 5 - 8 erfüllt sind, kann das diagnostische Applikation PET-Radiopharmakon am Patienten F18 freigegeben Dopa werden. (F18-6-Fluor-L-dopa) zur Der die Zeitbedarf für Radiosynthese plus Qualitätskontrolle beträgt ca. 70 Minuten. 2.3 PET/CT Alle Untersuchungen wurden an einer integrierten PET/CT (Discovery LS; General Electric Medical Systems) durchgeführt. Die PET/CT ist ein diagnostisches Kombinationsgerät für die funktionelle PET – Bildgebung und die anatomische CT – Bildgebung. Die PET – Komponente ist ein aAdvance NXI fullring PET – 10 Scanner. Nach Injektion einer geringen Menge einer radioaktiv markierten Substanz wird die aus dem Körper emittierte γ - Strahlung mit Mehrfachringdetektoren gemessen. Physikalische Grundlagen Die PET – Kamera nutzt den Effekt aus, dass Positronen nach ihrer Abbremsung zusammen mit einem Elektron unter Emission von zwei 511 – keV – Gammaquanten unter einem Winkel von 180° zerstrahlen. Der Nachweis eines Zerfallsereignisses erfolgt durch die koinzidente Registrierung der beiden Gammaquanten. Da somit also der Ort der Entstehung und nicht der Vernichtung registriert wird, entsteht eine Ungenauigkeit, die maximal einige Millimeter beträgt. Der in dieser Studie eingesetzte Positronenstrahler ist F18 markiertes DOPA. Detektoren Die Vernichtungsquanten werden mit zwei gegenüberliegenden Szintillationskristallen (= Koinzidenzdetektoren) registriert. Die Berechnung der Aktivitätsverteilung aus den gemessenen Projektionen erfolgt nach verschiedenen Korrekturen (Schwächung, Streuung, Totzeit, zufällige Koinzidenzen). Die CT – Komponente des PET/CTs der Abteilung Nuklearmedizin der Universität Ulm ist ein 4 Zeilen – Spiral – CT zu 4 x 2,5 mm bei einer Scangeschwindigkeit von 0,5 s/ Umdrehung und einem Tischvorschub von 15 mm/s. Die Leistung der Röntgenröhre beträgt 140 kV, der Röhrenstrom 290 mA. Die PET – und CT – Komponente sind in einem Stativ mit einer universellen Untersuchungsliege kombiniert. Die Steuerung und Verarbeitung der Bilder wird von einer einzigen integrierten Workstation vorgenommen. Eine genaue Beschreibung des Geräts und der Rekonstruktionsalgorithmen siehe bei Beyer et al. (Beyer et al., 2000). Bei allen Patienten war der Untersuchungsausschnitt von der Schädelbasis bis zur Leiste. Durchschnittlich wurde den Patienten eine Dosis von 299 MBq (186 – 431 MBq) F18 DOPA intravenös injiziert. Die CT – Aufnahmen erfolgten vor den PET – Aufnahmen, nachdem dem Patienten ein Kontrastmittel i.v. (140 ml eines jodhaltigen wasserlöslichen nicht – ionisierten Kontrastmittel: Schering Ultravist 300®) durch einen automatischen Injektor (MEDRAD®, EnVision CT™) injiziert wurde. Es wurde ein Zweiphasenprotokoll verwendet. Die Patienten bekamen keine Diuretika, keine Flüssigkeit und wurden 11 nicht katheterisiert. Während der PET/CT wurden Bilder unterschiedlicher Bettpositionen mit einem Ausschnitt von 15,2 cm in einer Zeit von ca. 4 min aufgezeichnet. Mit Hilfe der Schwächungskorrektur des CTs wurden die Bilder rekonstruiert (OSEM = ordered subsets- expectation maximisation, 28 subsets, 2 Iterationen, Schleifenfilter mit einem FWHM (= full-width at half-maximum) von 3,91 mm, Pfostenfilter mit einem FWHM von 6,5 mm, Größe des Bildes 128x128, Pixel-Größe 4,29 mm). Die CT - Bilder wurden hierfür in einen linearen Schwächungskoeffizienten der 511 keV - Strahlung konvertiert, wie in der Systemsoftware implementiert. Die CTund PET – Bilder wurden zu gemeinsamen, transaxialen Bildern von 4,25 mm Stärke fusioniert. 2.4 Untersuchungsablauf 186-431 MBq [ 18F]-L-DOPA i.v. 100mg Carbi- DOPA p.o. 0 1 2 GE Discovery LS Zeit [h] Abbildung 1: Ablauf des Untersuchungsprotokolls; p.o. = per os, i.v. = intravenös, MBq = Megabecquerel, h = Stunden, mg = milligramm Am Tag der Untersuchung ist es nicht notwendig, dass die Patienten nüchtern erscheinen. Jeder Patient wurde vor der PET/CT – Untersuchung eingehend mit den Untersuchungsmodalitäten vertraut gemacht, so dass nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch in der Abteilung für Nuklearmedizin über 12 Indikation, Nebenwirkungen, Einwilligungserklärung vom Risiken Patienten und und dem Komplikationen eine untersuchenden Arzt unterschrieben wurde. Über einen i.v. – Zugang meist am Handrücken oder der Ellenbeuge wurde die radioaktive Substanz mit einer Radioaktivität von 186 – 431 MBq injiziert. 60 min vor der i.v. Applikation wurde den Pat. 100 mg Carbidopa per os verabreicht. 60 min nach der Applikation konnte die Untersuchung beginnen. Der Patient wurde in Rückenlage mit den Armen über dem Kopf gelagert, zum Detektorring in Position gebracht und fixiert. Nach der Injektion des KM wurde zuerst das CT gefahren. Dann wurden die Bildserien des PET - Scan angefertigt. Die Datenakquisition von PET und CT dauerte insgesamt ca. 20 – 25 min (Abb. 1). 2.5 Bildanalyse Nach der Untersuchung können auf dem Bildschirm nebeneinander das alleinige CT – Bild, das alleinige PET – Bild und die Fusionierung der PET/CT - Bilder axial, coronar und sagittal betrachtet werden. In der Bildanalyse des CT – Bildes wurden im oben genannten Untersuchungsbereich die aufgenommenen Daten im Algorithmus des Weichteil -, des Knochen – und des Lungenfensters rekonstruiert. Im Falle einer F18 DOPA Mehranreicherung, die sich z.B. auf die Region der Schilddrüse oder der Nebenniere projizierte, wurden Messungen des SUV (standardized uptake value) durchgeführt. Während im reinen PET – Bild nur der krankheitsbedingt abnorme Stoffwechsel dargestellt wird, kann durch die Fusionierung mit dem morphologischen Bild der CT an identischer Schichtposition der pathologische Prozess anatomisch genau zugeordnet werden. Die Datenauswertung erfolgte an einer PC – Workstation (eNTEGRA; General Electric Medical Systems). Die Bilder wurden jeweils von einem Radiologen und einem Nuklearmediziner ausgewertet. In Bezug auf die Identität der Patienten, deren Krankengeschichte und sonstiges diagnostisches Bildmaterial, waren die Fachärzte, die über eine langjährige Berufserfahrung verfügen, verblindet. Alle PET – Bilder wurden der Reihe nach in einer randomisierten Anordnung interpretiert. Danach wurden in weiteren getrennten Sitzungen die CT- und PET/CT– Bilder in ebenfalls randomisierter Reihenfolge ausgewertet. Die vorherige Auswertung der PET- bzw. CT- Bilder stand nicht zur Verfügung. Jedes Bild wurde auf Läsionen untersucht und anschließend wurden die Läsionen 13 insbesondere in Bezug auf alle möglichen Differenzen, die bei den Läsionszuteilungen der beiden Untersuchungsmethoden auftraten, analysiert. Die Läsionen wurden einzeln nach der Sicherheit der Klassifikation und Lokalisation ausgewertet. Für die Lokalisation der Läsion wurde eine 3 Punkteskala definiert (0 = unsichere Lokalisation, 1 = wahrscheinliche Lokalisation, 2 = sichere Lokalisation). Für die Charakterisierung der Läsionen wurde eine 5 Punkteskala herangezogen (0 = definitiv benigne, 1 = wahrscheinlich benigne, 2 = mehrdeutig, 3 = wahrscheinlich maligne, 4 = definitiv maligne). 2.6 Evaluation der Läsionsätiologie Die beschriebenen Läsionen wurden bezüglich der Lokalisation und der Charakterisierung ausgewertet, um den Nutzen der PET/CT gegenüber der PET bzw. der CT allein, wiederzugeben. Die Punkte wurden nach Übereinstimmung eines Nuklearmediziners und eines Radiologen vergeben und nach einer 5 Punkteskala verteilt: 0 = definitiv benigne mit übereinstimmender Interpretation beider Betrachter, entweder für die alleinige PET – Auswertung, CT - Auswertung oder für die PET/CT – Auswertung; 1 = wahrscheinlich benigne für die alleinige PET – , CT - und PET/CT – Auswertung; 2 = mehrdeutig; 3 = wahrscheinlich maligne für die alleinige PET – ,CT - oder für die PET/CT – Auswertung ; 4 = definitiv maligne für die alleinige PET –, CT - oder für die PET/CT – Auswertung. Ein pathologischer F18 DOPA Uptake bezüglich der Phäochromozytome wurde in dieser Studie als maligne bewertet. Hier wäre noch anzumerken, dass Phäochromozytome definitionsgemäß erst bei nachgewiesenen Metastasen als maligne bezeichnet werden dürfen. Die MTC wurden nach der TNM Klassifikation von 2002 eingeteilt (Tabelle 1). 2.7 Statistische Auswertung Die statistische Auswertung mit einer einfachen Vierfeldertafel und dem Mc Nemar Test soll in dieser Studie aufzeigen, ob die verschiedenen Untersuchungsverfahren CT, PET und PET/CT gleichwertig sind. Es wurden die Sicherheit und die praktische Relevanz der Läsionslokalisation sowie der 14 Läsionsklassifikation der einzelnen Untersuchungstechniken dargestellt. Tabelle 1: TNM-Klassifikation 2002 T-Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 T1 kein Anhalt für Primärtumor Tumorgröße 2cm oder weniger in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Schilddrüse T2 Tumorgröße mehr als 2cm, aber nicht mehr als 4 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Schilddrüse T3 Tumorgröße mehr als 4cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Schilddrüse oder Tumor jeder Größe mit minimaler Ausbreitung jenseits der Schilddrüse T4a Tumor jeder Größe mit Ausbreitung jenseits der Schilddrüse und Infiltration einer der folgenden Strukturen: subkutanes Weichteilgewebe, Larynx, Trachea, Oesophagus, N. laryngeus recurrens T4b Tumor jeder Größe mit Infiltration in die prävertebrale Faszie, mediastinale Gefäße oder die A. carotis Multifokale Tumore werden zusätzlich mit m bezeichnet. Der größte Tumorherd ist für die Klassifikation bestimmend R0 R1 R2 Tumor erreicht an keiner Stelle den Resektionsrand mikroskopisch nachgewiesenes Überschreiten des Resektionsrandes durch den Tumor makroskopisch sichtbares Überschreiten des Resektionsrandes durch den Tumor N-regionäre Lymphknoten (zervikale und obere mediastinale Lymphknoten) NX regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen N1a Metastasen in praetrachealen und paratrachealen inklusive den praelaryngealen und Delphi-Lymphknoten N1b Metastasen in anderen unilateralen, bilateralen oder kontralateralen zervicalen oder oberen mediastinalen Lymphknoten M-Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 keine nachweisbaren Fernmetastasen M1 röntgenologisch, szintigraphisch oder histologisch nachgewiesene Fernmetastasen 15 3. Ergebnisse 3.1 Physiologische Verteilung von F18 DOPA Anhand von 42 Patienten wurde die physiologische Verteilung von F18 DOPA untersucht. Die Ausscheidung erfolgt hepatobiliär und renal. Durch Festlegen von ROI’s (Region of Interest) und Messung der SUV (Standard Uptake Value) – Werte im PET wurde durch Berechnen der Mittelwerte und deren Standardabweichung die Verteilung im jeweiligen Organ dargestellt. Der SUV einer ROI wird in einen maximalen (SUV max), minimalen (SUV min) und medianen (SUV avg) Wert unterteilt. Die physiologische Organverteilung wird anhand des folgenden Säulendiagramms (Abbildung 2) aufgezeigt. 8 7 6 SUV max 5 4 3 2 1 ie re N at a /P ro st Le be r te ru s U op f ilz ea sk M Pa nk r wa nz ch ör pe r ea ss Pa nk r Pa nk r ea sk G eh i rn N N el n us k M SD Lu ng e Kn oc he n 0 Organ Abbildung 2: Physiologische DOPA - Verteilung (n = 42), dargestellt sind der SUV max. (Balken) mit Standardabweichung (Fehlerbalken). SUV = Standard Uptake Value; max = maximal; SD = Schilddrüse; NN = Nebenniere. 16 3.2 Patienten Das Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 39 Patienten. 11 Patienten waren an MEN 2A erkrankt und 2 Patienten an MEN 2B. Diese wurden ihrer Tumorentität entsprechend der MTC – Gruppe bzw. der Phäochromozytom – Gruppe zugeteilt. Die Patienten wurden in dem Zeitraum von Juli 2002 bis November 2005 konsekutiv rekrutiert. 3.3 MTC In der MTC – Gruppe waren 26 Patienten. Der Durchschnitt des Alters der 14 weiblichen Patienten betrug 46,8 Jahre und der 12 männlichen Patienten 46,9 Jahre. Die jüngste MTC – Patientin war 25 Jahre alt, die älteste 75. Bei den männlichen Patienten war der jüngste 12 Jahre alt und der älteste 64. In der folgenden Abbildung 3 ist die Altersverteilung, getrennt nach Männern und Frauen, graphisch dargestellt. 5 Anzahl der Patienten 4 3 m w 2 1 0 11 - 20 Jahre 21 - 30 Jahre 31 - 40 Jahre 41 - 50 Jahre 51 - 60 Jahre 61 - 75 Jahre Alter Abbildung 3: schematische Darstellung der Alters – und Geschlechtsverteilung der MTC Patienten nach Altersklassen ( n = 26 ). m = männlich, w = weiblich, MTC = medulläres Schilddrüsenkarzinom 17 Tabelle 2: Auflistung der Patienten nach Geschlecht, Alter und wenn bekannt mit jeweiligem Tumorstadium und Latenz zur Erstdiagnose. n = Patienten, w = weiblich; m = männlich; a = Jahre, ED = Erstdiagnose, n/a = Information nicht verfügbar n Geschlecht Alter L.E. S.J. w m 75 56 K.E. m 39 V.U. S.H. I.S. P.M. H.G. w m w m m 39 46 33 12 61 D.N. w 25 S.G. M.H. S.P. R.K. B.E. w w w w w 55 65 53 49 64 S.F. m 58 F.T. w 27 O.K. C.H. M.N. R.T. w w m m 61 42 64 29 S.W. m 53 S.W. m 53 P.C. w 41 R.K. S.W. w m 36 63 B.M. m 30 TNM Stadium n/a n/a pT1m N1b Mx pT1 pN0 M0 pT1m N1 M0 n/a pT1 N1b Mx pT1 pN1 M0 pT2m pN1 M0 pTx Nx M0 pT3 N0 Mx pT2 N1a Mx pT1m N1 M0 pT2 N0 M0 pT1 pN1a Mx pT1m N1a M0 n/a n/a n/a pT3 N1 M1 pT2 N1b Mx GII pT2 N1b Mx GII pT4m N1b M1 n/a pT4 N1 M1 pT4 pN1 M1 GII Latenz zur ED in a 7 9 1 21 10 2 1 1 8 8 n/a 3 17 1 1 7 1 4 11 0,2 0,3 0,4 3 10 3 13 28 PET/CT – Untersuchungen wurden an 26 Patienten mit der histologisch gesicherten Diagnose eines MTC durchgeführt. Alle Untersuchungen erfolgten im Rahmen des Restagings. 2 Patienten stellten sich im Abstand von 2 und 4 Monaten zu 2 PET/CT – Untersuchungen vor. Alle 28 Untersuchungen wurden als Fälle dargestellt und in die Analyse eingeschlossen. Die durchschnittliche Zeit von der Erstdiagnose des MTC bis zum Restaging betrug 5,8 Jahre (Minimum 2 Monate, Maximum 21 Jahre). 14 Patienten waren an einem sporadischen MTC und 1 Patient war an einem FMTC erkrankt. 10 Patienten litten unter dem 18 Tumorsyndrom MEN 2A und 1 Patient unter MEN 2B. Alle PET/CT – Untersuchungen wurden nach totaler Thyreoidektomie durchgeführt. Je nach Fortschreiten der Erkrankung waren operative Interventionen wie Neckdissection (9 Patienten), gezielte Lymphadenektomie (12 Patienten) oder gezielte Resektion von organischen Metastasen (3 Patienten) bis zum Zeitpunkt der PET/CT durchgeführt worden. In 4 Fällen war die Krankheit bereits disseminiert. 3.4 Die Bedeutung der PET/CT für das klinische Management In diesen Teil der Auswertung wurden alle 28 Fälle mit eingeschlossen. In 6 PET/CT – Untersuchungen wurden weder pathologische Anreicherungen von F18 DOPA gefunden, noch konnten morphologisch Läsionen festgestellt werden. Bei den restlichen positiven Fällen (n = 22) wurden insgesamt 30 Läsionen in der PET, 33 Läsionen in der CT und 51 Läsionen in der PET/CT nachgewiesen (Tabelle 4). Bei 10 Patienten waren Metastasen bekannt. Bei 9 der positiven Fälle mit vermehrter DOPA - Anreicherung und im PET/CT definitiv malignen Läsionen konnte konsekutiv eine gezielte chirurgische Therapie mit kurativem Hintergrund eingeleitet werden. Die Malignität und Abstammung des resezierten Gewebes Grunderkrankung wurde zugeordnet. histologisch 5 bestätigt Patienten hatten und eine der bekannten disseminierte Metastasierung der Erkrankung, sodass nach ausführlicher Absprache mit den Betroffenen eine konservative (symptomorientiert medikamentös) bzw. palliative Therapie (Radiatio, Chemotherapie) eingeleitet wurde. In 4 Fällen konnte bei 1 Läsion eine Malignität definitiv, bei 5 Läsionen wahrscheinlich ausgeschlossen werden, da zum morphologischen Korrelat keine pathologische DOPA – Mehrspeicherung vorhanden war. 4 dieser Läsionen zeigten sich im klinischen Verlauf als richtig negativ, 2 Läsionen als falsch negativ. Wie in Tabelle 3 dargestellt konnten in der PET 29 Läsionen, in der CT 16 und in der PET/CT 35 Läsionen als definitiv maligne bezeichnet werden. Im klinischen Verlauf wurden diese als richtig positiv bewertet. Bezogen auf die Lokalisation konnten in der PET 7 Läsionen, in der CT 33 und in der PET/CT 51 Läsionen sicher lokalisiert werden. Für das klinische Management, 19 insbesondere die kurative, operative Therapie, ist die genaue Lokalisierung der Läsionen elementar. Bei der statistischen Auswertung zeigte der Vergleich der alleinigen CT mit der PET/CT mit einem Signifikanzniveau von p = 0,001 und einem Mc Nemar chi² von 15,696 die größte praktische Relevanz. Die statistischen Ergebnisse des Vergleichs von PET und CT (p = 0,05, chi² = 4,454) und von PET und PET/CT (p = 0,05, chi² = 3,6) zeigten eine eher kleine praktische Relevanz. Tabelle 3: Anzahl, Zuordnungs - und Lokalisationsscore der entdeckten Läsionen in der PET, der CT und der PET/CT; PET = Positronenemissionstomographie, CT = Computertomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie. PET CT PET/CT 4 = definitiv maligne 29 16 35 3 = wahrscheinlich maligne 1 12 7 2 = mehrdeutig 0 3 3 1 = wahrscheinlich benigne 0 2 5 0 = definitiv benigne 0 0 1 Läsionen gesamt 30 33 51 2 = sichere Lokalisation 7 33 51 1 = wahrscheinliche Lokalisation 23 0 0 Läsionen gesamt 30 33 51 Zuordnungsscore Lokalisationsscore In Tabelle 4 sind die 18 Läsionen dargestellt, die in allen 3 Modalitäten nachgewiesen wurden. Bezogen auf die Lokalisation in der PET wurden 14 als unsicher und 4 als sicher eingeteilt. In der CT und der PET/CT wurden alle Läsionen (n = 18) sicher lokalisiert. In der PET wurden 17 Läsionen als definitiv maligne und 1 Läsion als wahrscheinlich maligne charakterisiert. In der CT wurden 12 Läsionen als definitiv maligne und 6 als wahrscheinlich maligne charakterisiert. Die Charakterisierung der Läsionen betreffend waren In der PET/CT wurden alle 18 Läsionen richtig als maligne eingeschätzt. 20 Tabelle 4: entdeckte Läsionen in allen 3 Modalitäten, geordnet nach Zuordnungs – und Lokalisationsscore; PET = Positronenemissionstomographie, CT = Computertomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie Modalität Zuordnungscore: Lokalisationsscore: PET CT PET/CT 4 = definitiv maligne 17 12 18 3 = wahrscheinlich maligne 1 6 0 2 = mehrdeutig 0 0 0 1 = wahrscheinlich benigne 0 0 0 0 = sicher benigne 0 0 0 1 = unsicher 14 0 0 2 = sicher 4 18 18 Läsionen gesamt 18 18 18 In der folgenden Abbildung 4 wird zum Vergleich die physiologische und die pathologische F18 DOPA – Mehranreicherung anhand des SUV max in Organmetastasen, Lymphknotenmetastasen, MTC – Lokalrezidiven und ossären Metastasen dargestellt. 7,0 6,0 SUV max 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 di LK ve -m et as os ta sä se re n M et as ta se n n lre zi as e Lo ka O rg an m et as t Le be r ea s Pa nk r ilz M N N SD en Kn oc h Lu ng e 0,0 Organ Abbildung 4: Physiologische Verteilung und pathologische Mehranreicherung von F18 DOPA bei Patienten mit MTC (medulläres Schilddrüsenkarzinom): dargestellt sind der SUV max. (Balken) mit Standardabweichung (Fehlerbalken). SUV = Standard Uptake Volume, max = maximal, NN = Nebenniere, SD = Schilddrüse, LK = Lymphknoten. 21 3.5 Korrelation der PET/CT – Befunde mit dem Tumormarker Calcitonin Die basalen Calcitoninwerte von 26 Fällen waren zum Untersuchungszeitpunkt bekannt und wurden in dieser Studie mit den PET/CT – Befunden verglichen. Als klinisch suspekt ist ein messbarer Calcitoninwert zu bewerten. Die gemessenen Calcitoninwerte des Patientenkollektivs lagen in einem Bereich von 1 – 75500 pg/ml (Median 79,3 pg/ml, Mittelwert 7377,1 pg/ml). In 14 Fällen konnte die PET/CT als richtig positiv bestätigt werden. Die basalen Calcitoninwerte lagen hier in einem Bereich von 60 – 75500 pg/ml (Median 1798 pg/ml, Mittelwert 14196,5 pg/ml). Bei 7 PET/CT’s fiel die Untersuchung bezüglich des klinischen Verlaufs richtig negativ aus. Der minimale Wert des basalen Calcitonins betrug dabei 1 pg/ml, der maximale Wert 28pg/ml (Median 5pg/ml, Mittelwert 7,8 pg/ml). 100000 Calcitoninwerte in pg/ml 10000 1000 100 10 1 positiv negativ Abbildung 5: Darstellung der falsch negativen und richtig positiven Positronenemissionscomputertomographien in Korrelation mit den Calcitoninwerten in picogramm pro millilter. 5 Untersuchungen wurden als falsch negativ gewertet. Der Calcitoninwert lag bei 40 pg/ml bis 120 pg/ml, der Median bei 55 pg/ml, der Mittelwert bei 72,9 pg/ml. Die Abbildung 5 zeigt die richtig positiven und falsch negativen PET/CT - Ergebnisse in Korrelation zu den gemessenen Calcitoninwerten zum Untersuchungszeitpunkt. 22 Tabelle 5: Auflistung der zum Untersuchungszeitpunkt gemessenen Calcitoninwerte und der Ergebnisse in der PET/CT (Positronenemissionstomographie/ Computertomographie); n = Anzahl der Fälle, pg/ml = picogramm pro milliliter, rp = richtig positiv, rn = richtig negativ, fp = falsch positiv, fn = falsch negativ. basales n Calcitonin in pg/ml Ergebnis im PET/CT 1 69000 rp 2 3,6 rn 3 1 rn 4 374 rp 5 1 rn 6 2000 rp 7 2200 rp 8 1660 rp 9 1936 rp 10 98,9 fn 11 75500 rp 12 60 rp 13 55,4 fn 14 320 rp 15 50 fn 16 37500 rp 17 79,3 rp 18 7348 rp 19 65 rp 20 708 rp 21 5 rn 22 5 rn 23 11,3 rn 24 40 fn 25 120 fn 26 28 rn 23 In der Tabelle 5 werden die Ergebnisse der PET/CT (richtig positiv und richtig negativ) und die zum Untersuchungszeitpunkt gemessenen basalen Calcitoninwerte aufgelistet. Die Sensitivität der PET/CT lag hier bei 72%, die Spezifität bei 100%. Tabelle 6: Zusammenfassung der PET/CT (Positronenemissionstomographie/ Computertomographie) – Ergebnisse und Darstellung der Calcitoninwerte; MIN = Minimum, MAX = Maximum, MW = Mittelwert, STABW = Standardabweichung, rp = richtig positiv, rn = richitg negativ, fn = falsch negativ, fp = falsch positiv, pg/ml = picogramm pro milliliter PET/CT - n basales Calcitonin in Ergebnis rp rn fn fp pg/ml 14 MIN 60 MAX 75500 MW 14197 MEDIAN 1798 STABW 26481 MIN 1 MAX 28 MW 8 MEDIAN 5 STABW 10 MIN 40 MAX 120 MW 73 MEDIAN 55 STABW 35 7 5 0 Tabelle 7 bietet eine Übersicht über die Latenz zur Erstdiagnose, den basalen Calcitoninwert zum Untersuchungszeitpunkt und die Ergebnisse in der PET/CT. 24 Tabelle 7: Zusammenfassende Übersicht bezogen auf Patienteninitialien, Geschlecht, Alter, vergangene Zeit seit Erstdiagnose, basales Calcitonin und die dazugehörigen PET/CT – Ergebnisse; n = Fallzahl, w = weiblich, m = männlich, a = Jahre, pg/ml = picogramm pro milliliter, PET/CT = Positronenemissinstomographie/ Computertomographie, CEA = Carcinoembryonic Antigen, ng/ml = nanogramm pro milliliter, n/a = Information nicht verfügbar. Patienten w/m Alter Latenz zur ED in Calcitonin bas. in CEA in Erg. im a pg/ml ng/ml PET/CT L.E. w 75 7 1 n/a rn S.J. m 56 9 1 n/a rn K.E. m 39 1 3,6 0,9 rn V.U. w 39 21 5 n/a rn S.H. m 46 10 5 n/a rn I.S. w 33 2 11,3 n/a rn P.M. m 12 1 28 n/a rn H.G. m 61 1 40 n/a fn D.N. w 25 8 50 n/a fn S.G. w 55 8 55,4 n/a fn M.H. w 65 n/a 60 n/a rp S.P. w 53 3 65 n/a rp R.K. w 39 17 79 n/a rp B.E. w 64 1 98 2,7 fn S.F. m 58 1 120 n/a fn F.T. w 27 7 320 n/a rp O.K. w 61 1 374 26,5 rp C.H. w 42 4 708 15,6 rp M.N. m 64 11 1660 n/a rp R.T. m 29 0,2 1936 17,3 rp S.W. m 53 0,3 2000 n/a rp S.W. m 53 0,4 2200 n/a rp P.C. w 41 3 7348 128 rp R.K. w 36 10 37500 842,7 rp S.W. m 63 3 69000 n/a rp B.M. m 30 13 75500 200 rp 25 3.6 Phäochromozytom 25 Patienten wurden der Phäochromozytom – Gruppe zugeteilt. Der Alters durchschnitt der 16 weiblichen Patienten betrug 45,1 Jahre und der 9 männlichen Patienten 43,9 Jahre. Die jüngste Phäochromozytom – Patientin war 25 Jahre alt, die älteste 68. Bei den männlichen Patienten war der jüngste 12 Jahre alt und der älteste 60. In der folgenden Abbildung 6 ist die Altersverteilung, getrennt nach Männern und Frauen, graphisch dargestellt. 7 6 Anzahl der Patienten 5 4 m w 3 2 1 0 11 - 20 Jahre 21 - 30 Jahre 31 - 40 Jahre 41 - 50 Jahre 51 - 60 Jahre 61 - 70 Jahre Alter Abbildung 6: schematische Darstellung der Alters – und Geschlechtsverteilung Phäochromozytom – Patienten nach Altersklassen ( n = 25 ). w = weiblich, m = männlich der 25 PET/CT – Untersuchungen wurden bei 25 Patienten durchgeführt. Alle Untersuchungen wurden als Fälle dargestellt. 15 Untersuchungen erfolgten im Rahmen des Restagings bei bekanntem Phäochromozytom bzw. MTC bei an MEN 2 Erkrankten. 10 Untersuchungen fanden im Rahmen des Stagings bei klinischem Verdacht auf ein Phäochromozytom statt. Die durchschnittliche Zeit von der Erstdiagnose bis zum Restaging betrug 5,5 Jahre (Minimum 1 Monat, Maximum 17 Jahre). 12 Patienten waren operiert und ein Phäochromozytom histologisch bestätigt. Bei 2 Patienten konnte eine positive Klinik bei positivem PET/CT – Befund verfolgt werden. Eine weitere Patientin hatte bei einer positiv gewerteten PET/CT Untersuchung mit flauer DOPA-Anreicherung eine negative 26 Klinik und keine Operation. 11 Patienten waren an dem Tumorsyndrom MEN 2A, 1 Patient an MEN 2B erkrankt. Bei 1 bereits operierten Patientin war ein malignes Phäochromozytom mit ossärer Dissemination bekannt und histologisch bestätigt. Bei einer Patientin wurde vor der Untersuchung bioptisch ein Paragangliom rechts in der Carotisgabel ohne Hinweis auf Malignität verifiziert. 3.7 Die Bedeutung der PET/CT für den klinischen Verlauf Alle 25 Fälle wurden in diesem Teil ausgewertet. In 5 PET/CT – Untersuchungen wurde kein pathologisches Uptake von F18 DOPA gefunden. Bei den restlichen Fällen (n = 20) wurden in der PET 27 Läsionen und in der CT 28 Läsionen entdeckt. Die PET/CT beschrieb insgesamt 40 Läsionen (Tabelle 8). Im PET waren 26 Läsionen definitiv maligne und 1 Läsion wahrscheinlich maligne. In der CT wurden 20 als wahrscheinlich maligne, 3 als mehrdeutig, 3 als wahrscheinlich benigne und 2 als definitiv benigne beschrieben. In der PET/CT konnten 29 als definitiv maligne, 4 als wahrscheinlich maligne, 2 als mehrdeutig, 4 als wahrscheinlich benigne und 1 Läsion als definitiv benigne eingeordnet werden (Tabelle 8). Bezogen auf die Lokalisation der Läsionen konnten in der PET 5 (n = 25), in der CT 28 (n = 28) und in der PET/CT 40 (n = 40) sicher lokalisiert werden. Tabelle 8: Anzahl, Zuordnungs - und Lokalisationsscore der entdeckten Läsionen in der PET, der CT und der PET/CT; PET = Positronenemissionstomographie, CT = Computertomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie. PET CT PET/CT 4 = definitiv maligne 26 0 29 3 = wahrscheinlich maligne 1 20 4 2 = mehrdeutig 0 3 2 1 = wahrscheinlich benigne 0 3 4 0 = definitiv benigne 0 2 1 Läsionen gesamt 27 28 40 2 = sichere Lokalisation 5 28 40 1 = wahrscheinliche Lokalisation 22 0 Läsionen gesamt 27 28 Zuordnungsscore Lokalisationsscore 27 40 Bei der statistischen Auswertung mit einer einfachen Vierfeldertafel und dem Mc Nemar Test konnte für die PET verglichen mit der CT eine mittlere praktische Relevanz (p = 0,05, chi² = 5,3) gezeigt werden. Die gleiche praktische Relevanz wurde im Vergleich von CT und PET/CT (p = 0,05, chi² = 4,765) beschrieben. Keine Signifikanz wurde beim Vergleich von PET und PET/CT festgestellt. 19 Läsionen von den 25 Fällen wurden in allen 3 Modalitäten entdeckt (Tabelle 9). In der PET/CT und der CT konnten alle 19 Läsionen sicher lokalisiert werden. In der PET waren 4 Läsionen sicher lokalisierbar und 15 unsicher. In der PET wurden alle erfassten Läsionen als definitiv maligne zugeordnet. In der CT wurden 16 als wahrscheinlich maligne, 2 als mehrdeutig und 1 als definitiv benigne beschreiben. In der PET/CT wurden alle Läsionen als definitiv maligne charakterisiert. Tabelle 9: entdeckte Läsionen in allen 3 Modalitäten, geordnet nach Zuordnungs – und Lokalisationsscore; PET = Positronenemissionstomographie, CT = Computertomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie Modalität Zuordnungscore: Lokalisationsscore: PET CT PET/CT 4 = definitiv maligne 19 0 19 3 = wahrscheinlich maligne 0 16 0 2 = mehrdeutig 0 2 0 1 = wahrscheinlich benigne 0 0 0 0 = sicher benigne 0 1 0 Läsionen gesamt 19 19 19 1 = unsicher 15 0 0 2 = sicher 4 19 19 Läsionen gesamt 19 19 19 In der Abbildung 7 wird zum Vergleich die physiologische und die pathologische F18 DOPA - Mehranreicherung anhand der SUV max in Organmetastasen (bei Pat., die an MEN erkrankt sind), Lymphknotenmetastasen, Lokalrezidiven, ossären Metastasen und Phäochromozytomen dargestellt. . 28 30 25 SUV max 20 15 10 5 m e oz yt o et . e os sä r Ph äo ch ro m M et . LK -m Lo ka lre zi di ve et . O rg an m Le be r as Pa nk re ilz M N N Kn oc he n 0 Organ Abbildung 7: Darstellung der physiologischen Verteilung und der pathologischen Mehranreicherung von F18 DOPA bei Patienten mit Phäochromozytom: dargestellt sind der SUV max. (Balken) mit Standardabweichung (Fehlerbalken). SUV Standard Uptake Volume, max = maximal, NN = Nebenniere, LK = Lymphknoten, Met. = Metastasierung. Von den 10 Fällen, bei welchen eine PET/CT zum Staging durchgeführt wurde, waren 9 richtig positiv. Konsekutiv konnten die beschriebenen Phäochromozytome und ein vorbekanntes Paragangliom operativ entfernt und histologisch gesichert werden. In einem Fall wurde in der PET/CT eine Raumforderung ohne F18 DOPA – Mehrspeicherung detektiert, die als wahrscheinlich maligne charakterisiert wurde. Nach operativer Therapie und darauf folgender histologischer Untersuchung wurde das Resektat als Nebennierenrindenadenom verifiziert. Die Untersuchung konnte somit als richtig negativ bewertet werden. In den restlichen Fällen (n=15), die zum Restaging untersucht wurden, waren 5 ohne pathologische F18 DOPA – Mehranreicherung. In einem dieser Fälle konnte eine bioptisch gesicherte ossäre Metastase eines Nebennierenrindenkarzinoms nur als Osteolyse im CT ohne F18 DOPA – Mehrspeicherung in der PET beschrieben werden. Diese Untersuchung wurde folglich als richtig negativ bewertet. Die 4 restlichen Fälle ohne pathologischen Befund konnten im klinischen Verlauf als richtig negativ bestätigt werden. 29 Tabelle 10: Zusammenfassende Übersicht; Pat. = Patienten, w = weiblich, m = männlich, a = Jahre, MEN = Multiple endokrine Neoplasie, Lat. = Latenz, ED = Erstdiagnose, s = staging, r = restaging, r (MTC) = restaging bei medullärem Schilddrüsenkarzinom, M = maligne, B = benigne, Phäo = Phäochromozytom, re = rechts, li = links, NN = Nebenniere, Anreich. = Anreicherung, NNR = Nebennierenrinde, Met. = metastasiertes, Erg. = Ergebnis, PET/CT = Positronenemissinstomographie/ Computertomographie, rp = richtig positiv, rn = richtig negativ, fp = falsch positiv. Pat. w/ m Alter MEN Lat. zur ED in a s/r M/B Phäo Größe Andere Erg. im in cm Befunde PET/CT M.M. m 55 - ED s B re NN 1,1x1,1 rp T.S. w 54 - ED s B li NN 2,5x3,3 rp Z.M. w 42 - ED s B re NN 5x3 rp B.E. w 39 - ED s B li NN 2x2,2 rp S.R. w 68 - ED s B li NN 3,2x3,8 rp S.J. m 54 2A ED r (MTC) B li NN 2,1x2 rp A.M. w 41 - ED s B K.C. w 56 - 1 r M o.p.B. J.P m 37 2A 6 r B li NN 0,8x0,6 D.N. w 25 2A 7 r (MTC) B S.S. w 48 - 13 r M Metastasen rp F.G. m 60 - 10 r M NNRkarzinom rn H.L. w 54 - ED s B re NN 4x3 rp C.J. m 49 - ED s B re NN 5,6x4,3 rp M.L. m 56 - ED s M S.D. m 26 2B ED s B M.J. w 39 - 0,1 r M o.p.B. rn S.H. m 46 2A 10 r (MTC) B o.p.B. rn F.T. w 27 2A 4 r (MTC) B li NN 0,4x0,4 rp I.S. w 33 2A - r (MTC) o.p.B. rn P.C. w 42 2A - r (MTC) C.H. w 43 2A ED r (MTC) B R.K. w 49 2A 17 r (MTC) B re NN 0,7x1,8 rp P.M. m 12 2A - r (MTC) o.p.B. rn O.K. w 61 2A ED r (MTC) Flaue Anreich. Paragangliom rn rp (klinisch) rp re NN 13x9 (klinisch) NNRadenom re NN 1,4x1,5, Met. MTC 30 li NN 1,0x1,0 rn rp li NN 2,2x1,9 re NN 1,5x1,0, rp rn rp fp (klinisch) In 10 der Restaging – Untersuchungen fanden sich pathologische F18 DOPA – Mehranreicherungen. Dabei wurde in einem Fall eine Dissemination des bekannten, bereits resezierten malignen Phäochromozytoms festgestellt. In dieser palliativen Situation wurde eine Polychemotherapie eingeleitet. In 7 Restaging – Untersuchungen wurden 2 bilaterale Phäochromozytome bei bekanntem MEN 2A bzw. 2B und 2 unilaterale Phäochromozytome neu entdeckt, konsekutiv operativ entfernt und histologisch bestätigt. Weiterhin wurden bei 2 Patienten Lokalrezidive festgestellt und im klinischen Verlauf ebenfalls als richtig positiv bestätigt. In einem Fall wurde eine flaue DOPA – Anreicherung der linken Nebenniere als abklärungsbedürftig beschrieben und bei nicht korrelierender Klinik als falsch positiv gewertet. Bei einem Patient, der am Tumorsyndrom MEN 2A erkrankt war, wurde kein Phäochromozytom, aber ein Lokalrezidiv eines MTC beschrieben. 3.8 Fallbeispiele Zur Verdeutlichung der Vorteile und Zugewinne einer PET/CT – Untersuchung im Gegensatz zur alleinigen PET oder CT, und korrelierend mit den zum Untersuchungszeitpunkt gemessenen Calcitoninwerten, werden 6 Fallbeispiele aus der MTC – Studie kurz dargestellt (Abbildungen 8 und 9). Fallbeispiel 1: Patientin kam mit Z.n. totaler Thyreoidektomie bei MTC vor 17 Jahren und bekannter MEN 2A. Klinisch fallen seit 1,5 Jahren gering erhöhte Calcitoninwerte (79 pg/ml) auf. Im CT links cervical und retromandibulär Kontrastmittel aufnehmende Lymphknoten mit einer nicht suspekten Größe bis 7mm (suspekt ab einer Größe von 1cm). Im PET solitäre F18 DOPA – Mehrspeicherung links cervical. Im PET/CT eindeutiger Nachweis einer cervikalen Lymphknotenmetastase links. Fallbeispiel 2: Patient mit MEN 2A, Z.n. totaler Thyreoidektomie und Neckdissection sowie 31 Ausräumung der mediastinalen Lymphknoten bei MTC vor 7 Jahren. Im klinischen Verlauf ansteigendes Calcitonin (320 pg/ml). Im CT li paratracheal Kontrastmittel aufnehmendes Weichteilplus (maximal 6 mm). Im PET fokale F18 DOPA – mehrspeicherung links zwischen Trachea und A. carotis communis. Im PET/CT dringender Verdacht auf ein Lokalrezidiv des MTC links paratracheal. Fallbeispiel 3: Patientin mit MEN 2A und Z.n. totaler Thyreoidektomie und cervikaler Lymphadenektomie bei MTC vor 4 Jahren. Trotz der operativen Therapie seither persistierende Hypercalcitoninämie (zum Untersuchungszeitpunkt 708 pg/ml). Im CT Kontrastmittel aufnehmender, links cervikaler, 14 x 6 mm großer Lymphknoten. Im PET F18 DOPA – mehrspeicherung cervikolateral links. Im PET/CT eindeutiger Nachweis eines KM und F18 DOPA aufnehmenden Lymphknotens links unter dem Musculus sternocleidomastoideus. Fallbeispiel 1 Fallbeispiel 2 Fallbeispiel 3 CT PET PET/ CT Calcitonin 79 pg/ml Calcitonin 320 pg/ml Calcitonin 708 pg/ml Abbildung 8: Fallbeispiele mit Lymphknotenmetastasen und einem Lokalrezidiv eines medullären Schilddrüsenkarzinoms mit korrelierendem Calcitoninwert. Fallbsp. = Fallbeispiel, CT = Computertomographie, PET = Positronenemissionstomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie, pg/ml = picogramm pro milliliter. 32 Fallbeispiel 4: Patient mit Z.n. totaler Thyreoidektomie vor 3 Jahren und bekanntem MEN 2A. Vor einem Jahr lag der Calcitoninwert bei 4 pg/ml, zum Untersuchungszeitpunkt bei 7348 pg/ml. In der CT kein pathologisches Korrelat, in der PET multiple, mäßig intensive F18 DOPA - Mehrspeicherungen in der Leber. In der PET/CT Verdacht auf eine multiple hepatische Filialisierung, welche sich im klinischen Verlauf bestätigte. Fallbeispiel 5: Patient mit Z.n. Thyreoidektomie, Cervikosternotomie, Lymphadenektomie und Wedge-Resektion von Lebermetastasen vor 3 Jahren. Der Patient stellt sich zum Untersuchungszeitpunkt mit progredienten Rückenschmerzen und massiv erhöhten Calcitoninwerten (69000 pg/ml) vor. In der CT zeigt sich eine ausgeprägte degenerative Veränderung der gesamten Wirbelsäule mit Mehrsklerosierungen. In der PET Nachweis einer unspezifischen F18 DOPA-mehranreicherung in der Wirbelsäule. In der PET/CT eindeutige multiple osteoblastische Metastasierung in HWK 2, BWK 1-6 und 8-12. Fallbeispiel 6: Patient mit MEN 2B und Z.n. Thyreoidektomie und Lymphadenektomie vor 13 Jahren, Wedge-Resektion hepatischer Filiae und Rezervikotomie mit selektiver Lymphadenektomie vor 8 Jahren bei lymphonodalem Rezidiv. Der Calcitoninwert am Untersuchungszeitpunkt lag bei 75500 pg/ml. In der CT zeigte sich eine hypointense Struktur in Segment 2 mit teilweiser Kontrastmittelaufnahme und inhomogener Abgrenzung zum umliegenden Leberparenchym. In der PET fokale Mehrspeicherung in der Leber. In der PET/CT sicherer Nachweis einer Lebermetastase in Segment 2 mit 33 einer Größe von 32x30 mm. Fallbeispiel 4 Fallbeispiel 5 Fallbeispiel 6 Calcitonin 7348 pg/ml Calcitonin 69000 pg/ml Calcitonin 75500 pg/ml CT PET PET/ CT Abbildung 9: Darstellung von hepatischen und ossären Metastasen anhand von Fallbeispielen und den gemessenen Calcitoninwerten zum Untersuchungszeitpunkt. CT = Computertomographie, PET = Positronenemissionstomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie, pg/ml = picogramm pro milliliter. Zur Verdeutlichung der Vorteile und Zugewinne einer PET/CT – Untersuchung im Gegensatz zur alleinigen PET oder CT werden 4 Fallbeispiele aus der Phäochromozytom – Studie kurz dargestellt ( Abbildungen 10 und 11 ). Fallbeispiel 7: Patientin mit MEN 2A und Z.n. Thyreoidektomie bei MTC. Im CT Darstellung einer unspezifischen Verplumpung beider Nebennieren. Im PET F18 DOPA Mehrspeicherung in beiden Nebennieren rechts > links. In der PET/CT eindeutiger Nachweis von Phäochromozytomen bds. 34 Fallbeispiel 8: Patientin mit Z.n. mehrfach rezidivierendem und reseziertem malignen Phäochromozytom re. Jetzt bei klinischer Beschwerdepersistenz Nachweis einer disseminierten ossären Metastasierung. Im CT Darstellung angedeuteter, unspezifischer Osteolysen in der Wirbelsäule. Im PET multiple pathologische F18 DOPA Mehranreicherungen in der gesamten Wirbelsäule. Die PET/CT verifiziert den Nachweis einer disseminierten ossären Metastasierung des bekannten malignen Phäochromozytoms. Fallbeispiel 8 Fallbeispiel 7 CT PET PET/ CT Abbildung 10: Darstellung eines bilateralen Phäochromozytoms in Fallbeispiel 7. In Fallbeispiel 8 Nachweis einer disseminierten ossären Metastasierung eines malignen Phäochromozytoms. CT = Computertomographie, PET = Positronenemissionstomographie, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie. Fallbeispiel 9: Klinisch bei Routineuntersuchung Feststellung eines erhöhten Blutdrucks. Sonographisch abklärungsbedürftige Vergrößerung der rechten Nebenniere. Im 35 PET keine Darstellung einer pathologischen F18 DOPA Mehranreicherung. Nachweis eines deutlichen Weichteilplus der rechten Nebenniere. Im PET/CT aufgrund fehlender F18 DOPA Mehranreicherung Ausschluß eines Phäochromozytoms und V.a. Nebennierenadenom. Dieser Befund konnte postoperativ histologisch bestätigt werden. Fallbeispiel 10: Patient stellt sich mit Zustand nach Resektion eines Phäochromozytoms links (ED 1992) vor. Jetzt Verdacht auf eine ossäre Metastase im LWK 1 eines malignen Phäochromozytoms. Nach Durchführung einer Biopsie wurde die Metastase histopathologisch als Phäochromozytom klassifiziert. Mit diesem Befund stellte sich der Patient zur weiteren Abklärung zur F18 DOPA PET/CT vor. Im PET kein Nachweis pathologischer F18 DOPA Mehrspeicherungen. In der CT osteolytische Veränderung in LWK 1. Im PET/CT mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit Ausschluß einer Metastase eines Phäochromozytoms, da in der Osteolyse kein F18 DOPA Uptake zur Darstellung kommt. Nach der PET/CT wurde eine Zweitmeinung durch die Pathologie eines Referenzzentrums für neuroendokrine Tumoren eingeholt, in der histopathologisch eine Metastase eines Nebennierenrindenkarzinoms diagnostiziert wurde. 36 Fallbeispiel 9 Fallbeispiel 10 PET CT PET/ CT Abbildung 11: Darstellung eines Nebennierenadenoms ohne F18 DOPA Uptake im Fallbeispiel 9. Im Fallbeispiel 10 Nachweis einer osteolytischen Läsion im Lendenwirbelkörper 1 ohne F18 DOPA Uptake, die als Metastase eines Nebennierenkarzinoms verifiziert wurde. 37 4. Diskussion In der hier vorgestellten Arbeit wird der Einsatz der integrierten F18 DOPA PET/CT mit der alleinigen PET – und CT – Bildgebung bei Patienten mit einem MTC und bei Patienten mit einem Phäochromozytom verglichen. Die Wertigkeit in Bezug auf Sensitivität und Spezifität der F18 DOPA PET/CT soll hier aufgezeigt werden. Das Patientenkollektiv (n = 39) mit 51 Fallbeispielen ist auf Grund der Seltenheit der hier behandelten Tumorerkrankungen relativ klein. Neuroendokrine Tumoren wie in dieser Studie das MTC und das Phäochromozytom sind eine Gruppe heterogener Tumoren, die von dem System der disseminierten neuroendokrinen Zellen ausgehen. Diese Zellen besitzen, wie in der Einleitung dargestellt, alle die Eigenschaft, Aminpräkursoren wie DOPA oder HTP aufzunehmen, zu decarboxylieren und in Vesikeln zu speichern. Weitere Gemeinsamkeiten dieser Zellen sind, dass sie sekretorische Granula und die Kapazität, biogene Amine und Polypeptide zu produzieren, besitzen. Aufgrund dieser Voraussetzungen lag es nahe, Aminpräkursoren radioaktiv zu markieren und für die PET – Bildgebung zu nutzen. Die Markierung von DOPA mit F18 wurde zunächst für die neurologische PET-Bildgebung entwickelt (Garnett et al., 1983, Reibring et al., 1992). In einer Studie konnte in NET die spezifische Aufnahme, Decarboxylierung und Speicherung in den intrazellulären Vesikeln nachgewiesen werden (Sundin et al., 2000). In einer weiteren Studie wurde durch die perorale Prämedikation mit Carbidopa die periphere Decarboxylase inhibiert (Orlefors et al., 2006) und so die Aufnahme von Aminpräkursoren in Tumorläsionen um das 3fache erhöht. Außerdem wurde die renale Elimination um den Faktor 6 reduziert. Eine pathologische Mehranreicherung konnte gut von einer physiologischen Anreicherung unterschieden werden und der Nachweis kleiner Läsionen bzw. die Sensitivität von F18 DOPA wurde folglich verbessert (Eriksson et al., 2000, Timmers et al., 2007a). Die Patienten in dieser Studie mit F18 DOPA wurden ebenfalls mit Carbidopa prämediziert, um die periphere physiologische Anreicherung und die extratumorale Decarboxylierung so gering wie möglich zu halten. Das am weitesten verbreitete Radiopharmakon in der PET Diagnostik zur Darstellung von malignen Tumoren ist FDG (Fluordeoxyglucose). Es gibt einige 38 Studien, in denen der Einsatz von FDG-PET bei NET untersucht worden ist (Adams et al., 1998b, Adams et al., 1998a, Belhocine et al., 2002 ,Diehl et al., 2001, Pasquali et al., 1998, Shulkin et al., 1999, Szakall et al., 2002a). Die Ergebnisse einer Studie zeigten, dass FDG PET insbesondere aggressive, schnell wachsende NET identifizieren kann (Pasquali et al., 1998). In einer weiteren Studie wurden die Ergebnisse an 17 Dünndarmkarzinoiden (i.e. gut differenzierte neuroendokrine Karzinome) mit der SSRS und FDG PET und mit der Ki67 Expression korreliert (Belhocine et al., 2002). Es wurde geschlussfolgert, dass FDG PET insbesondere bei Pat. mit negativer SSRS durchgeführt werden sollte. In einer Vergleichsstudie zwischen SSRS (Somatostatinrezeptorszinitigraphie), FDG PET und F18 DOPA PET bei MTC Patienten wurde gezeigt, dass F18 DOPA in Tumorläsionen deutlich häufiger akkumuliert wird als SMS Analoga und FDG (Hoegerle et al., 2001a). Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass kein bildgebendes Verfahren allein eine adäquate diagnostische Sicherheit gibt. Eine Kombination, wie in dieser Studie das PET/CT erscheint daher äußerst sinnvoll, da hier sowohl die bildmorphologische Struktur als auch gleichzeitig die pathologische Stoffwechselaktivität dargestellt werden kann. 4.1 MTC Das MTC als Untergruppe der NET weist dasselbe Verhalten bezüglich des Aufnahmemechanismus von F18 DOPA auf wie oben beschrieben. Aufgrund der frühen Metastasierung in Lymphknoten, Lunge, Leber und Knochen, und aufgrund der Tatsache, dass die operative Resektion die einzige Chance auf Heilung bietet, ist eine frühe Diagnose besonders entscheidend für die Prognose der Patienten (Massoll and Mazzaferri, 2004). Prinzipiell sind in der CT bzw. MRT Organmetastasen morphologisch gut zu finden (Kebebew und Clark, 2000). Die Problematik liegt hier in der Detektion von Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven. Einerseits können gutartige von bösartigen Veränderungen im SDgewebe aufgrund der Morphologie und der Kontrastmittelaufnahme nicht zuverlässig differenziert werden. Andererseits ist es schwierig bei thyreoidektomierten Patienten zwischen Narbengewebe und Lokalrezidiven zu unterscheiden. Dies erklärte die niedrige Spezifität von CT und MRT in der Studie von Hoegerle et al. (Hoegerle et al., 2001a), die für Lokalrezidive bei 55% und für 39 Lymphknotenmetastasen bei 57% lag. Eine weitere Schwäche des rein morphologischen Lymphkoten-Stagings liegt in der Tatsache, dass erst eine Größe >1cm als suspekt Untersuchungsmethode gewertet ein wird. Die Größe unzuverlässiges, ist nicht bei dieser ausreichendes Malignitätskriterium (Bollen et al., 1994, Gdeedo et al., 1997). In der hier vorgestellten Studie wurde bei der F18 DOPA PET/CT eine Lymphknotenmetastase mit einer Größe von 7 mm entdeckt (Fallbeispiel 1). Bei einer weiteren Patientin konnte im Restaging ein Lokalrezidiv mit einem Durchmesser von 6 mm eindeutig nachgewiesen werden (Fallbeispiel 2). Als nuklearmedizinische Untersuchung der Wahl bei NET galt bis dato die SSRS (Hoefnagel, 1994). Bezogen auf die MTC zeigte eine in vitro Studie, dass nur 40% der MTC SMS-Rezeptoren exprimieren (Reubi et al., 1991). Dies erklärt warum bestimmte Tumorläsionen bei Patienten mit MTC in der SSRS nicht zur Darstellung kommen. Bei Hoegerle et al. wird über eine Sensitivität von 52% berichtet (Hoegerle et al., 2001a). In einer multizentrischen Studie zum MTC wurden konventionell radiologische und nuklearmedizinische Verfahren mit der FDG PET verglichen (Diehl et al., 2001). In den untersuchten Patienten zeigte die FDG PET die höchste Läsionsdetektionswahrscheinlichkeit für MTC mit einer hohen Sensitivität und Spezifität. In einer neueren Studie von Iagaru et al. wurde für die FDG PET eine Spezifität von 85,7% und eine Sensitivität von 83,3% beschrieben (Iagaru et al., 2007). In verschiedenen Studien (Hoegerle et al., 2001a, Adams et al., 1998a) scheint die F18 FDG PET nicht die geeignete Methode der Wahl zu sein. Gründe dafür sind wahrscheinlich, dass MTC differenzierte NET sind, eine langsame Wachstumsrate besitzen und gewöhnlich über einen normalen Glukosemetabolismus verfügen. Dieses Phänomen wurde in einer Studie bei differenzierten SD-Karzinomen gezeigt (Feine et al., 1996). Dabei verloren die differenzierten SD-Karzinome ihre Fähigkeit Radiojod zu speichern mit steigender maligner Entartung, während der Glukosestoffwechsel und somit die FDGakkumulation gleichzeitig anstiegen ( Feine et al., 1996). Ähnliches Verhalten kann bei den MTC’s vermutet werden (Hoegerle et al., 2001a). Wie bei Hoegerle et al. beschrieben, ist die F18 DOPA PET bei MTC Patienten mit erhöhten Calcitoninwerten (>500 pg/ml) der FDG PET, der SSRS und konventionellen 40 diagnostischen Bildgebungsmodalitäten überlegen (Hoegerle et al., 2001a). Insbesondere bei Lebermetastasen wurde ein mäßiger F18 DOPA Uptake festgestellt, der evtl. durch eine steigende Entdifferenzierung der Tumoren begründet werden kann. 70% der falsch negativen Ergebnisse im F18 DOPA PET gingen mit hohen CEA-Leveln und niedrigen Calcitoninwerten einher. Aus der Literatur ist bekannt, dass Calcitonin und CEA einen gegenläufigen Verlauf im Follow Up der MTC Patienten einnehmen. Des Weiteren besteht ein Zusammenhang zwischen dem Anstieg von CEA und dem Fortschritt bzw. der schlechten Prognose der Erkrankung (Busnardo et al., 1984). Bei Becherer et al. wurde gezeigt, dass die CT das höchste diagnostische Potential zur Aufdeckung von Organmetastasen bei NET im Vergleich zu den funktionellen diagnostischen Verfahren hat (Becherer et al., 2004). Bezogen auf die Detektion von ossären Metastasen war die F18 DOPA PET der CT jedoch überlegen. Bis jetzt gibt es noch keine größeren Studien zu dem Einsatz des Hybridgerätes PET/CT. Dieser diagnostische Ansatz ist die derzeit sich am schnellsten verbreitende Methode in der Tumordiagnostik (Beyer et al., 2000). Fehlende bildmorphologische Informationen in der PET mit hochspezifischen Radiopharmaka bzw. biogenen Aminen wie F18 DOPA in dieser Studie machen eine konsistente Fusion zu anatomischen Bildgebungsdaten besonders wertvoll. In F18 FDG PET Studien wurde gezeigt, dass die zusätzliche CT Information insbesondere die Spezifität der Befunde verbesserte. Umgekehrt wurde sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität der Tumorbildgebung durch die zusätzliche funktionelle Information der PET zur CT verbessert (von Schulthess et al., 2006). In dieser Studie konnten bezogen auf die Sicherheit der Lokalisation der gefundenen Läsionen in den 3 Modalitäten PET, CT und PET/CT in der PET 78% als unsicher und 22% der Läsionen als sicher eingestuft werden. In der CT und in der PET/CT wurden alle gemeinsamen Läsionen 100% sicher lokalisiert. Die Charakterisierung der Läsionen bezüglich der Malignität war folgendermaßen. In der PET wurden 94% als sicher maligne und 6% als wahrscheinlich maligne eingeteilt. In der CT konnten 67% als sicher maligne und 33% als wahrscheinlich maligne eingestuft werden. In der PET/CT konnten alle gemeinsamen Läsionen als sicher maligne klassifiziert werden. Hier wird aufgezeigt, dass die kombinierte F18 DOPA PET/CT maßgebliche diagnostische Vorteile bezüglich der Lokalisation und Charakterisierung der detektierten Läsionen im Restaging des MTC bietet. 41 Die Bestimmung des Calcitonins im Plasma bzw. der Pentagastrin – Stimulationstest gelten als ausgesprochen sensitive und spezifische Tumormarker für den Nachweis eines MTC und lassen Rückschlüsse auf die Tumorlast ziehen (Abu-Amero et al., 2006). Die basalen Calcitoninwerte zum Untersuchungszeitpunkt wurden in dieser Studie mit den F18 DOPA PET/CT Ergebnissen verglichen. In den richtig positiv gewerteten PET/CT Untersuchungen wurden Läsionen bereits bei einem basalen Calcitoninwert von 60 pg/ml nachgewiesen. Im Vergleich zu der Studie von Hoegerle et al. (>550 pg/ml) und der Studie von Iagaru et al. (>132 pg/ml) handelt es sich hier um eine deutliche Verbesserung der Ergebnisse (Hoegerle et al., 2001a). Bei den falsch negativen Untersuchungsergebnissen erstreckte sich der Bereich der gemessenen Calcitoninwerte von 40 pg/ml bis 120 pg/ml. In dieser Grauzone ist zu bedenken, dass es sich ausschließlich um die gemessenen Werte zum Untersuchungszeitpunkt handelt. Im klinischen Follow Up war z.B. bei einem Patienten der halbjährlich kontrollierte Calcitoninwert über zwei Jahre hinweg nach der F18 DOPA PET/CT konstant um die 40 pg/ml und es konnten weiterhin keine Läsionen festgestellt werden. Insgesamt lag die Sensitivität der F18 DOPA PET/CT Untersuchung korrelierend zu den basalen Calcitoninwerten bei 73%, die Spezifität bei 100%. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Arbeit wurden in Zusammenarbeit mit den beteiligten Endokrinologen und Chirurgen folgende klinische Richtlinien zur Durchführung einer F18 DOPA PET/CT bei okkulten MTC vorgeschlagen. Bei Calcitoninwerten <50 pg/ml empfiehlt sich in erster Linie die Beobachtung des klinischen Verlaufs. Erhöhte Calcitoninwerte im Bereich von 50 – 2000 pg/ml weisen auf vermutlich resezierbare okkulte MTC hin. Je nach Ergebnis der F18 DOPA PET/CT sollten die gefundenen Läsionen falls möglich operativ entfernt werden oder wird bei negativer F18 DOPA PET/CT eine individuelle klinische Verlaufskontrolle angeraten. Bei massiv erhöhten Calcitoninwerten >2000 pg/ml ist am ehesten von einer Dissemination der Erkrankung auszugehen und eine mit der Klinik korrelierende palliative Therapie anzustreben. Dieser aufgezeigte Untersuchungsalgorithmus findet mittlerweile auch im klinischen Alltag in der Universitätsklinik Ulm Anwendung und ist in der Abbildung 12 als Übersicht zusammengefasst. Wie in der aktuellen Studie nachgewiesen wurde ist die Kombination von PET und 42 CT in der F18 DOPA PET/CT, verglichen mit den beiden Untersuchungsmethoden alleine bzw. die parallele Beurteilung der Bilder, die beste Modifikation zur Diagnostik von okkulten MTC. Die in der F18 DOPA PET/CT als pathologisch bewerteten Läsionen konnten bei den operierten Patienten histopathologisch als richtig positiv verifiziert werden. okkulte MTC (Calcitonin) <50 pg/ml Micro-MTC >2000 pg/ml 50-2000 pg/ml vermutlich resezierbare MTC individueller klin. Verlauf individueller klin. Verlauf DOPA-PET/CT - disseminerte MTC + individueller klin. Verlauf Operation falls möglich Abbildung 12: Empfohlener Untersuchungsalgorithmus bei okkulten MTC in Korrelation mit dem Calcitoninwert zum Zeitpunkt der Untersuchung. MTC = medulläre Schilddrüsenkarzinome, klin.=klinischer, pg/ml = picogramm pro milliliter, PET/CT = Positronenemissionstomographie/ Computertomographie. 4.2 Phäochromozytom Phäochromozytome sind seltene Katecholamin – produzierende NET, die aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks entstehen. Gewöhnlich sind 90% der Phäochromozytome benigne und solitäre Neoplasien. Ungefähr 10% sind maligne und bei etwa 10% der betroffenen Patienten tritt das Phäochromozytom im Rahmen eines Tumorsyndroms wie z.B. dem MEN 2 bilateral auf (Bryant et al., 2003). Es gibt verschiedene diagnostische Verfahren zur Darstellung von Phäochromozytomen. Insgesamt ist die diagnostische Erfahrung mit der PET jedoch verhältnismäßig gering. 43 Weltweit klinisch etabliert hat sich die I131 MIBG Szintigraphie in der Lokalisation von benignen und metastasierten Phäochromozytomen und Paragangliomen, inklusive adrenaler und extraadrenaler Tumoren sowie MEN 2 assoziierter Phäochromozytome (Rufini et al., 2006, Shapiro et al., 1985, Shapiro et al., 2001, Troncone et al., 1990, Sisson and Shulkin, 1999). Die Daten in größeren Studien ergaben eine Sensitivität bei Phäochromozytomen von über 80% (Guller et al., 2006) und eine hohe Spezifität (95-99%) (Hoegerle et al., 2002). In der rein bildmorphologischen Diagnostik wie CT und MRT wird ebenfalls eine hohe Sensitivität bei adrenalen Tumoren beschrieben. Hier kann die MIBG als zusätzliche Untersuchung spezifisch festlegen, ob es sich in der Tat um ein Phäochromozytom handelt oder um adrenokortikale Tumore (Rufini et al., 2006). FDG Studien beschreiben allgemein eine mäßig intensive Speicherung im Vergleich zur MIBG Szintigraphie (Shulkin et al., 1992, Shulkin et al., 1999). Maligne Phäochromozytome, d.h. metastasierte, nehmen deutlich mehr FDG auf als benigne. In einer Vergleichsstudie von 21 konsekutiven Patienten wurde gezeigt (Shulkin et al., 1999), dass eine FDG PET insbesondere in den Fällen sinnvoll ist, bei denen die MIBG Szintigraphie negativ war. Die PET mit C11 Hydroxyephedrin (HE), ein Katecholaminanalogon, das in den adrenergen Nervenendigungen angereichert wird, erzielte bei der Detektion von Phäochromozytomen gute Ergebnisse (Shulkin et al., 1992, Shulkin et al., 1999). In einer Reihe von Patienten konnte gezeigt werden, dass C11 HE eine hohe Spezifität und Sensitivität bei Phäochromozytomen besitzt (Trampal et al., 2004). Diese Ergebnisse konnten in einer weiteren Studie bestätigt werden, in der zusätzlich noch gezeigt wurde, dass C11 HE sensitiver und spezifischer ist als die MIBG Szintigraphie (Mann et al., 2006). Trotz der guten Bildqualität wurde diese Methode nicht akzeptiert und benutzt wegen der kurzen HWZ von C11 und der aufwändigen Herstellung des Radiopharmakons. Phäochromozytome weisen eine erhöhte Expression der DOPA-Decarboxylase und somit eine hochregulierte Dopaminsynthese auf. Die theoretischen Gegebenheiten zur Detektion von Phäochromozytomen mit dem Radiopharmakon F18 DOPA sind somit gegeben (Hoegerle et al., 2002). Die erste und einzige F18 DOPA PET Studie von Hoegerle et al. (Hoegerle et al., 2002) erzielte gute Ergebnisse. Im Vergleich zu der MIBG verfügte die F18 DOPA PET über eine 44 höhere Auflösung und eine selektivere und deutlichere Tumorakkumulation. Die Untersuchung mit F18 DOPA ist innerhalb von 4 h durchführbar und nicht wie bei der MIBG eine Wartezeit von 24 h nach Applikation notwendig. Die außerordentlich gute Bildqualität zeigt auch kleinere Läsionen. Ein besonderer Vorteil ist der geringe physiologische Uptake in den Nebennieren (NN), der in Studien mit großer Patientenanzahl gezeigt wurde (Hoegerle et al., 2001b, Hoegerle et al., 2001a). Somit muss angenommen werden, dass schon eine flaue DOPA Mehranreicherung als pathologisch klassifiziert werden sollte. In dieser Studie wurde bei 2 Patienten eine flaue, pathologische bzw. abklärungswürdige DOPA Mehranreicherung beschrieben, die sich im klinischen Verlauf als falsch positiv erwies. Um die Grauzone zwischen physiologischem und pathologischem Uptake von F18 DOPA anhand der SUV Werte in den Nebennieren zu verifizieren, sollten weitere Studien mit größerer Patientenanzahl durchgeführt werden. In einer aktuellen Studie von Timmers et al. wurde die Akkumulation von F18 Dopamin in der PET anhand des SUV in Patienten mit Phäochromozytomen und einer gesunden Kontrollgruppe verglichen (Timmers et al., 2007b). Die Ergebnisse zeigten, dass F18 Dopamin die Differenzierung zwischen dem physiologischen Uptake der NN und Patienten mit Phäochromozytom deutlich erleichtern. Bei der MIBG Szintigraphie gilt als wichtigstes diagnostisches Kriterium die seitendifferente Anreicherung in den NN (Hoegerle et al., 2002). Insbesondere bei bilateralen Phäochromozytomen oder wie in einem Fall in der gegenwärtigen Studie bei einem voroperierten Patienten kann dies zu Mißinterpretationen führen. In der Studie von Hoegerle et al. erzielte die F18 DOPA PET eine höhere Sensitivität und eine äquivalente, sehr hohe Spezifität von 95-99%. Weitere Studien zur bildgebenden Diagnostik zeigen eine hohe Sensitivität (98100%) der CT und MRT bei sporadisch auftretenden Phäochromozytomen (Pacak et al., 2001b, Pomares et al., 1998). Desweiteren wurde dort eine geringere Sensitivität der CT bei Patienten mit MEN 2, extraadrenalen Läsionen, Rezidiven und Metastasen beschrieben. Die Spezifität der CT und MRT liegt nur bei 70%, was mit der hohen Prävalenz von Inzidentalomen zu erklären ist (Hoegerle et al., 2002). Eine Kombination aus der F18 DOPA PET und der CT zur gleichzeitigen Darstellung von Form, Struktur und Metabolismus erfasster Läsionen bietet sich hier an, um exzellente diagnostische Ergebnisse zu erreichen (Hoegerle et al., 45 2001b). In der gegenwärtigen Studie mit der F18 DOPA PET/CT wurden in zwei Fällen in der CT Raumforderungen in den NN beschrieben, vereinbar mit Phäochromozytomen. In der F18 DOPA PET/CT konnte in beiden Fällen ein Phäochromozytom definitiv ausgeschlossen werden, da keine DOPA Mehranreicherung festzustellen war. Diese Ergebnisse wurden histologisch bestätigt (Fallbeispiele 9 und 10). In allen Fällen mit einer Ausnahme, die klinisch nicht verfolgt werden konnte, wurden alle entdeckten Läsionen, insbesondere kleine Phäochromozyome, mit einer F18 DOPA Mehranreicherung histopathologisch als Phäochromozytome verifiziert. Dies unterstreicht die hohe Spezifität und Sensitivität von F18 DOPA PET/CT. 46 5. ZUSAMMENFASSUNG Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob durch die integrierte F18 DOPA (Dihydroxyphenylalanin) PET/CT (Positronen-Emissionstomographie/ Computertomographie) im Vergleich zur alleinigen F18 DOPA PET bzw. zur alleinigen Computertomographie (diagnostischer Standard) bei Patienten mit Phäochromozytomen und bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom zusätzliche Befunde für das onkologische Management zu erzielen sind. Die Ergebnisse der an MTC (medulläres Schilddrüsenkarzinom) erkrankten Patienten wurden zusätzlich mit dem Tumormarker Calcitonin korreliert. Im Rahmen der vorgestellten, retrospektiven Studie wurden insgesamt 51 Fälle von Patientinnen und Patienten mit MTC und/ oder Phäochromozytomen bzw. MEN 2 (Multiple endokrine Neoplasien Typ 2), die in dem Zeitraum von Juli 2002 bis November 2005 in der Abteilung Nuklearmedizin und in der Abteilung Endokrinologie der Universitätsklinik Ulm aufgenommen, diagnostiziert und behandelt wurden, eingeschlossen. Für die Lokalisation der Läsionen wurde eine 3 Punkteskala definiert (0 = unsichere Lokalisation, 1 = wahrscheinliche Lokalisation, 2 = sichere Lokalisation). Für die Charakterisierung der Läsionen wurde eine 5 Punkteskala herangezogen (0 = definitiv benigne, 1 = wahrscheinlich benigne, 2 = mehrdeutig, 3 = wahrscheinlich maligne, 4 = definitiv maligne). Die Ergebnisse in der Patientengruppe mit MTC zeigten, dass insbesondere die Sicherheit der Läsionslokalisation und der Charakterisierung im Vergleich zur PET und zur CT allein signifikant verbessert ist. In der PET wurden 22% der Läsionen als sicher lokalisierbar eingestuft. In der CT und in der PET/CT wurden alle gemeinsamen Läsionen zu 100% sicher lokalisiert. Die Sicherheit der Charakterisierung der Läsionen bezüglich der Malignität lag in der PET bei 94%, in der CT bei 67% und in der PET/CT konnten alle gemeinsamen Läsionen als sicher maligne klassifiziert werden. Die größte praktische Relevanz zeigte der Vergleich der alleinigen CT mit der PET/CT (p = 0,001). Auch der Vergleich von PET und CT (p = 0,05, chi² = 4,454) und von PET und PET/CT (p = 0,05, chi² = 3,6) war signifikant. Bezogen auf den Tumormarker Calcitonin lag die Sensitivität der F18 DOPA PET/CT Untersuchung korrelierend zu den basalen Calcitoninwerten insgesamt bei 73%, die Spezifität bei 100%. 47 Bei den Phäochromozytomen konnte insbesondere die Verbesserung der Spezifität in der PET/CT verglichen mit der alleinigen CT aufgezeigt werden. In allen Fällen mit einer Ausnahme, die klinisch nicht verfolgt werden konnte, wurden alle beschriebenen F18 DOPA Mehranreicherungen histologisch als Phäochromozytome verifiziert, was insbesondere die hohe Spezifität von F18 DOPA PET unterstreicht. Auch bei dieser Tumorentität zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen der PET und der CT (p = 0,05, chi² = 5,3), sowie der CT und der PET/CT (p = 0,05, chi² = 4,765). Keine Signifikanz wurde beim Vergleich von PET und PET/CT festgestellt. Zusammenfassend zeigen diese Studienergebnisse, dass die F18 DOPA PET/CT sowohl bei Patienten Phäochromozytomen mit eine okkulten sehr MTC als sensitive und auch bei Patienten biochemisch mit spezifische Untersuchungsmethode darstellt, die signifikant bessere diagnostische Resultate als die Standarduntersuchung CT erbringt. Eine Aufnahme dieser sensitiven molekularen Bildgebungsmethode in den klinischen Alltag scheint daher für diese Patientengruppen gerechtfertigt. 48 6. LITERATURVERZEICHNIS 1. Abu-Amero, K. K., Alzahrani, A. S., Zou, M. and Shi, Y., 2006. Association of mitochondrial DNA transversion mutations with familial medullary thyroid carcinoma/multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome. Oncogene. 25, 677-684. 2. Adams, S., Baum, R., Rink, T., Schumm-Drager, P. M., Usadel, K. H. and Hor, G., 1998a. 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Wolfram Karges, Leiter der Sektion Endokrinologie der RWTH Aachen für die Betreuung meiner Doktorarbeit in der Abteilung Endokrinologie der Universität Ulm. Desweiteren möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. rer. nat. G. Glatting für seine Hilfe bei der statistischen Auswertung dieser Arbeit bedanken. 57
