Endokrinologische Störungen in der Intensivmedizin Roland Gärtner Medizinische Klinik Innenstadt Universität München Endokrine Probleme bei schweren Allgemeinerkrankungen • Regelhaft Veränderungen der normalen Hormon – Homöostase - hypophysär – hypothalamische Achse - peripherer Metabolismus Klinisch wichtig, da • DD zur möglicherweise begleitenden primären Hormonstörung • Muß man diese Hormonstörungen behandeln ? Unterscheidung: akute – chronische Erkrankung: Akut: - allgemeine Stresshormon – Aktivierung - Interaktion Zytokine –Hormonsystem Chronisch: - Katabolismus und dessen Einfluss auf die Hormon – Homöostase Zirkadiane hypophysäre Sekretion bei Schwerkranken GH (µg/L) TSH (mU/L) 14 - 7- 21h normal 30 - 6h 21h chron. PRL (µg/L) 6h akut 21h (Van den Berghe, 1998) 6h Veränderungen der Schilddrüsenhormone bei Schwerkranken Synonyma: T3 Nieder – T3 – Syndrom (NTS) Euthyroid sick syndrome (ESS) Non-thyroidal- illness – Syndrom (NTIS) rT3 Nieder T3/ NTI - Syndrom Mortalität TSH T4 Normalbereich T3 Schwere der Erkrankung Rekonvaleszenz Das NTI - Syndrom Schon lange bekannt: bTSH, FT3 und FT4 sind prognostische Parameter Abhängigkeit: TSH, Mortalität, APACHE II - Score % Mortality/ APACHE II Score 90 80 70 60 50 APACHE II Mortality 40 30 20 10 0 < 0.4 0.4-1.0 1.0-3.0 3.0-5.0 > 5.0 basales TSH (mU/ml) bei Eintreffen auf Intensivstation Rothwell PM et al, Anaesthesia 1993 Serum T4/TSH und Mortalität (N = 200, Mittelwerte) 120 100 80 verstorben überlebt 60 40 20 0 0 2 bTSH (mU/l) 4 6 Rothwell PM et al, Anaesthesia 1993 Schilddrüsenparameter bei verschiedenen Krankheiten Krankheit T4 FT4 Herzinfarkt + + Niereninsuff. + + T3 FT3 rT3 TSH Operation Diab.mell. Fasten Sepsis + + + + + + + + + Labordiagnostik bei V.a. SchilddrüsenFunktionsstörung Bei Schwerkranken bTSH allein nicht ausreichend!! erhöht supprimiert fT4 Hyperthyreose normal fT3 subklinische Hyperthyreose TSH normal Euthyreose erhöht normal subklinische Hypothyreose niedrig Hypothyreose fT4 Das NTI - Syndrom Pathophysiologie ? NTIS - Pathophysiology Cytokines (5´DI, TSH) Glucorticoids (5´DI, TSH) Decreased uptake of T4 in hepatocytes Inhibition of TBG-binding Impaired 5´deiodinase activity NTI - peripherer T4/T3 Metabolismus Hemmung der Typ I Deiodinase: Glucocorticoide Aber: Typ III DJ hochreguliert intrazellulär Euthyreose Beeinflussung der T4 - Bindung an TBG: Freie Fettsäuren Medikamente (Furosemid) Das NTI - Syndrom To treat or not to treat? Pat. mit NTIS haben keine klinischen Zeichen einer Hypothreose, also keine: alveoläre Hypoventilation (Hyperkapnie) Hypothermie Hyponatriämie verlängerte QT-Zeit d.h. die im Serum gemessenen Werte spiegeln nicht die klinische Situation wider, sie sind euthyreot! Fazit Die Veränderungen der Schilddrüsenparameter sind physiologisch, daher keine Substitution von T3 oder T4 Ausnahme: Nach Herzlungenmaschine Substitution von T3 in den ersten Stunden postoperativ möglicherweise sinnvoll Bei Langzeit – Schwerstkranken eine kombinierte TRH/GHRH – Stimulation neuer Ansatz – Studien fehlen Das NTI - Syndrom Klinische Bedeutung ? Diagnostische Probleme Patienten mit primären Schilddrüsenerkrankungen haben auch ein NTI - Syndrom! TSH - Erniedrigung bei primärer Hypothyreose T4/T3 - Erniedrigung bei manifester Hyperthyreose DD: subklinische Hyperthyreose Fazit Bei chronisch oder akut Kranken primär immer TSH, FT4 und FT3 – Bestimmung !! TRH – Test zur Differenzierung: DD: subklinische / manifeste Hyperthyreose NTIS Leicht erhöhte TSH Werte oder nur gering erhöhte freie Hormonspiegel verschleiern die Schwere der primären Schilddrüsenerkrankung bei Schwerkranken Nieder T3/ NTI – Syndrom bei Hyperthyreose T3 Mortalität T4 Normalbereich TSH Schwere der Erkrankung Rekonvaleszenz Nieder T3/ NTI – Syndrom bei Hypothyreose TSH Mortalität Normalbereich T3 T4 Schwere der Erkrankung Rekonvaleszenz Laborkonstellation bei Schwerkranken mit Hypothyreose TSH basal inadaequat hoch zur Schwere der Erkrankung erniedrigtes FT4 und FT3 erhöhte CK und LDH, Hyponatriämie Alveoläre Hypoventilation, Hyperkapnie Fallbeispiel: Patientin nach Magenresektion wegen Karzinom, Weaningprobleme (Hyperkapnie!) Vorgeschichte:Thyreoidektomie vor Jahren, T4-Sustitution TSH basal 4,5 µU/ml (0,4 – 4,0 µU/ml) FT4 0,2 ng/ml (0.8-1,8) FT3 1,2 pg/ml (2,2-4,3) Problem: Thyroxin-Substitution bei Schwerkranken • Meist PPI-Therapie bei Schwerkranken • Enterale kontinuierliche Sondenernährung • Magenentleerungsstörung • • • • L-Thyroxin – Resorption erschwert Höhere Dosen notwendig L-Thyroxin Lösung (Lixin liquid Henning) Alternativ: L-Thyroxin inject Henning alle 3-5 Tage Fallbeispiel: Thyreotoxische Krise • • • • • • • • 48-jährige Patientin Fieber 39,5°C Wässrige Durchfälle Tachykardie bis 160´min RR 140/60 mmHg BZ 240 mg% pH 7,47, pO2 122, pCO2 23,5 Unruhe im Wechsel mit Somnolenz DD: GI-Infekt mit Sepsis und VH-Flattern Erstmanifestation DM Therapie: Cetriaxon Supportive Therapie Diagnose: TSH supp FT4 3,2 ng/ml FT3 4,8 pg/ml Untersuchungsbefunde bei thyreotoxischer Krise Allgemeinsymptome: warme, gut durchblutete Haut, Fieber mit inadäquater Tachykardie Schilddrüsenspezifisch: Struma, knotig oder diffus, Zeichen der endokrinen Orbitopathie Kardiovaskulär: Sinustachykardie mit verkürzter QT - Zeit, oder VH- Flimmern Zeichen der Rechtsherz - Dekompensation Hohe RR - Amplitude, meist normaler oder niediger diast. Wert Gastrointestinal: gesteigerte Darmmotilität, Diarrhoe, subakutes Abdomen Neuromuskulär: psychomotorische Unruhe, Agitiertheit, wechselnd mit Adynamie, ausgeprägte myasthenische Muskelschwäche, Pseudobulbärparalyse HYPERTHYREOSE : Cardiovaskuläres System Periphere hämodynamische Veränderungen > peripherer Widerstand vermindert > Konstriktion im venösen System > erhöhter O2 - Verbrauch bei gesteigertem Metabolismu > Blutvolumen vermehrt (Na-Rückresorption an der Niere) Erhöhter Füllungsdruck, Vorlast erhöht, Nachlast vermindert, Muskel/Haut vermehrt durchblutet „high output failure“ (hyperdynamisches Herzversagen) Klinische Charakteristik: warme Peripherie trotz biventrikulärer Herzinsuff. Schilddrüsenhormone und Leber Direkter Effekt auf Lebermetabolismus Gesteigerter O2 - Verbrauch Erhöhte APH, Na+K+ATPase, Cytochrom p450 Verminderte Zirkulation Nekrosen, Vakuolen in den Hepatozyten, Portale Infiltration mononukleärer Zellen, Mitochondrienveränderungen, Hyperplasie Diagnose • TSH supprimiert • FT4 inadäquat hoch zur Schwere der Erkrankung (< 2-fach über Norm) • Hohe der FT4 Werte sprechen eher gegen eine thyreotoxische Krise!! • FT3 kann normal sein !! • Ausschluß einer Sepsis (CRP, PCT, Kulturen) • UKG: global hyperdynamische Herzfunktion Behandlung der thyreotoxischen Krise 1) supportiv: > hochkalorische parenterale Ernährung > frühzeitige Intubation > Sedierung 2) Schilddrüsenhormon - Wirkung blockieren: > Propranolol 1 mg i.v. - 10 mg i.v. > oral: 3-4 x 40-80 mg 3) Blockierung der Schilddrüsenhormonbildung: > Thiamazol 3 x 40 mg i.v. > oder: Propylthiouracil 3-6 x 100 mg p.o. > Prednisolon 100 - 250 mg/die >>> Frühzeitige = sofortige Thyreoidektomie Nebenniereninsuffizienz M. Addison Fallbeispiel: • • • • • • • • • 65-jähriger Arzt Op wegen Leistenhernie Postop: niedriger RR, resp. Insuffizienz Komatös Akutes Abdomen Katecholaminpflichtiger Kreislauf Laparatomie: kein Befund Multiorganversagen-Tod Obduktion: atrophische Nebennieren Ursache: chronische Steroidmedikation wegen Rheuma, anamnestisch nicht angegeben! Ursachen: NNR-Insuffizienz / Addison - Krise • CAVE: chronische Steroidmedikation!! • Trauma/Blutung/Amyloid/Sepsis(Waterhouse-Friedrichsen) • Metastasen • Autoimmun (Polyautoimmunerkrankung Typ II) • Infektiös/ AIDS: CMV, Mycobakterien (5% der HIV - Patienten) Interferon-α >Autoimmunadrenalitis (45% AK positiv!) Tuberkulose • HVL – Insuffizienz (Infarkt, CMV) KLINIK Akute NNR - Insuffizienz Hypotension bis Schock Dehydradation Fieber Stupor bis Koma akutes Abdomen Hyperpigmentation (nur bei chron. und prim. NNR - Insuff!!) bei akuter NNR - Insuff.: eventuell Flankenschmerz bei sekundärer NNR - Insuff.: oft sehr ausgeprägte Hypoglykämie (Fehlen von HGH) eventl. Zeichen des Hypogonadismus oder Hypothyreose Relative NNR-Insuffizienz bei Schwerkranken • Akut: Cortisol und ACTH erhöht, Cortisol nicht supprimierbar durch Dexamethason • Normal – Cortisol > 35 µg % − ∆-Cortisol im ACTH – Test > 9 µg % • Relative NNR – Insuffizienz – Cortisol < 35 µg % – D-Cortisol im ACTH – Test < 9 µg % Hydrocortison Substitution bei Sepsis Annane D et al JAMA 288, 2002 300 Patienten mit Sepsis, multizentrische Studie, Placebo-kontrolliert 229 mit vermindertem Cortisol- Anstieg auf ACTH- Stimulation Therapie: 200 mg Hydrocortison + 50 mg Fludrocortison Ergebnis: 28 Tage Mortalitäts- Reduktion von 63% auf 53% (p<0.02) Hydrocortisone (HC) / Fludrocortisone (F) bei septischem Schock: outcome 1.0 Non-Responder (n=229) Überlebenswahrscheinlichlichkeit 0.8 Alle Patienten (n=299) 0.8 HC/F 0.6 0.4 1.0 HC/F 0.6 0.4 Placebo 0.2 0.2 p=0.02* 0 4 1.0 8 12 16 20 24 28 Responder (n=70) 0.8 Placebo p=0.03* 0 4 8 12 16 20 24 28 Zeit (Tage) HC/F 0.6 * Kaplan-Meier-Analyse (Tage bis Tod), 0.4 Placebo 0.2 adjustierte Daten p=0.81* 0 4 8 12 16 20 24 28 Cooper et al N Engl J Med 348; 2003 Corticoid therapy in Acutely ill patients N Engl J Med. 2008 Jan 10;358(2):111-24 Hydrocortison-Substitution bei Schwerstkranken • Keine Hydrocortison-Substitution mehr generell empfohlen • ACTH – Test nicht aussagekräftig • Entscheidung zur Substitution individuell, je nach klinischem Eindruck • Verbesserung der Testverfahren für Cortisol dringend notwendig • Berücksichtigung von CBG in der Interpretation der Cortisol-Werte Fallbeispiel: • 48-jähriger Patient, komatös, aber keine Seitenneurologie, Peritonitiszeichen, Fieber, respiratorische Insuffizienz mit Hyperkapnie, hoher Katecholaminbedarf, Hyponatriämie DD: Sepsis Keine Infektquelle PCT und CRP niedrig Auffällig: blasse Haut, keine Sekundärbehaarung Endo-Labor: Cortisol, TSH, FT4, LH, FSH, PRL niedrig Dx: hypophysäres Koma Behandlung des hypophysären Komas • Hydrocortison-Substitution (200 mg/24 h) • NaCl 0,9% 500 ml/h bis ZVD und Serum Na normal • Parenterale Ernährung, Cave Hypoglykämie • Erst 24h nach Hydrocortison: – L-Thyroxin-Substitution 500 µg iv, danach 1,5 µg/kg KG Patientin B.D. 40 J. - Anamnese etwa vier Stunden vor Aufnahme: • Flankenschmerzen bds. • Übelkeit, Brechreiz • starkes Herzklopfen • subjektiv in Zusammenhang mit Lachsmahlzeit gebracht • ärztl. Bereitschaftsdienst gerufen → Metoclopramid zwei Stunden vor Aufnahme: • Atemnot • erneuter Ruf d. ärztl. Bereitschaftsdienstes • Furosemid, Rettungsdienst verständigt Patientin B.D. 40 J. - Anamnese bei Eintreffen Rettungsdienst: • generalisierter Krampfanfall • Kreislaufstillstand bei pulsloser elektrischer Aktivität • breite Kammerkomplexe • lichtstarre Pupillen • kurze Reanimation, nach Gabe von Adrenalin (3 mg) Puls tstb. Patientin B.D. 40 J. - Befunde bei Aufnahme: • intubiert beatmet, FiO2 0,6 • hoch katecholaminpflichtig • peripher kalt, livides Hautkolorit • GCS 3/15, lichstarre Pupillen, kein Babinski • afebril • feuchte Rasselgeräusche, keine Ödeme • anurisch Patientin B.D. 40 J. - Labor Patientin B.D. 40 J. - Röntgen Patientin B.D. 40 J. - Sonographie 9 x 6 cm großer, teils zystischer Nebennierentumor Erstmanifestation eines Phäochromozytomes ? Patientin B.D. 40 J. - Verlauf • fortbestehende extreme hämodynamische Instabilität • ausgeprägte Blutungsdiathese • Tod im intraktablen Kreislaufversagen etwa 6 Stunden nach Aufnahme • Obduktion bestätigt rupturiertes Phäochromozytom Patientin B.D. 40 J. - Literatur • Multiple organ failure as initial presentation of pheochromytoma Herbland A, Am J Emerg Med. 2005 Hypertension due to phaeochromocytoma--an unusual cause of multiorgan failure Kolhe N, Nephrol Dial Transplant. 2001 • Phaeochromocytoma presenting as acute hyperamylasaemia and multiple organ failure Gan TJ Can J Anaesth. 1994 • • Pheochromocytoma with multiple system failure Banguer KJ, J La State Med Soc. 1993 Multiple organ failure and coma as initial presentation of pheochromocytoma in a patient with multiple endocrine neoplasia (MEN) type II A Lorz W, Intensive Care Med. 1993 • Hypokalzämie • Hypokalzämie häufig bei Schwerkranken auf ICU, korreliert mit Mortalität! • Ursache: Hypomagnesiämie – PTH erhöht, da Magnesium für PTHWirkung essentiell • Therapie: Magnesium-Substitution Unklares Koma • An endokrine Ursache denken, wenn: – Fieber ohne sichere Sepsiszeichen – Akutes Abdomen, ohne morphologisch fassbare Ursache – Neurologie ohne Seitendifferemz – Hyponatriämie ohne Diuretikatherapie – Hoher, unerklärter Katecholaminbedarf – Mechanische respiratorische Insuffizienz – Metabolische Acidose – BZ!! Insulinresistenz bei Schwerkranken • Bedingt durch – Erhöhung der gegenregulatorischen Hormone • Adrenalin • Glucocorticoide • Wachstumshormon – Direkte Zytokinwirkung am Rezeptor Insulinresistenz bei Schwerkranken • Konventionelle Therapie – BZ im Mittel um 180 – 200 mg % – Insulin über 200 IE/24 Stunden nicht sinnvoll Effekt von Insulin und Glucose auf Entzündungsreaktion • Insulin wirkt anti-inflammatorisch – – – – NF-kB I-kB PAI Chemoattractant factor in monocytes • Glucose verstärkt Entzündungsreaktion – – – – Adhäsion von Leukozyten am Endothel Leukozyten-Migration NO-Freisetzung P-Selectin am Endothel Intensive Insulin Therapy in Critical Ill Patients Van den Berghe et al New Engl J Med 345; 2001 Intensive treatment: Conventional BZ 80-110 mg% BZ 180-200 mg% Intensivierte Insulintherapie Krankenhaus-, ITS-Letalität und Vermeidung von Komplikationen Cumulative Hazard (%) in hospital death % Risiko 0 p= 0.0009 > 150mg/dl ITS-Letalität 40 20 40 60 < 110 mg/dl 110 –150 mg/dl > 150 mg/dl p< 0.01 p< 0.0001 CIP 30 80 110 - 150 mg/dl p< 0.05 Bakteriämie p= 0.026 20 n.s. Inflammation < 110 mg/dl 10 p< 0.05 >2 EryKonzentrate 0 p< 0.05 Akutes Nierenversag. 0 50 100 150 200 250 Tage nach Randomisierung < 110 mg/dl 110 - 150 mg/dl > 150 mg/dl A = all patients B = > 3 days ICU stay Van den Berghe et al NEJM 2006 A = all patients B = > 3 days ICU stay Van den Berghe et al NEJM 2006 Fazit • Gefahr der Hypoglykämie bei intensivierter Insulintherapie groß • Hoher Personal-Aufwand • Höhere BZ-Spiegel möglicherweise physiologisch Intensive Insulintherapie nur bei herzchirurgischen Patienten sinnvoll? Generell: BZ – Spiegel anstreben > 140 < 200 mg% Fazit • Veränderungen der Hormone regelhaft bei Schwerkranken • Bedeutung noch weitgehend unklar • Gesichert: – Hydrocortison – Substitution bei rel. NNRInsuff ?? – Intensivierte Insulintherapie bei chirurgischen Patienten Vielen Dank für´s Zuhören ! Fragen? Kommentare?